Прививка от стрептококка: новая прививка в календаре • ГБУЗ СК «Городская клиническая поликлиника № 5» города Ставрополя

Содержание

новая прививка в календаре • ГБУЗ СК «Городская клиническая поликлиника № 5» города Ставрополя

Почему так важно защитить детей от этой инфекции? Потому что пневмококк является виновником повально распространенных проблем у детей: когда дети, начавшие посещать детский сад, начинают постоянно болеть, то на первом месте как причина бактериальных ОРЗ – это пневмококк. Помимо этого, пневмококк  — виновник очень опасных состояний (пневмококковые менингиты самые тяжелые).

Пневмококк – это другое название бактерии Streptococcus pneumoniae (стрептококк пневмонии). Эти бактерии часто находили в легких и поэтому так назвали. Пневмококк выявляется почти у 90% детей, госпитализированных с пневмонией. Однако эти микробы поражают не только легкие, но и другие органы, вызывая инфекционно-воспалительный процесс в глотке, отиты, синуситы, бронхиты, менингиты, сепсис (генерализованная  инфекция), воспаление суставов.

У детей в возрасте 24-59 месяцев, посещающих детские учреждения, уже в первые 2-3 месяца риск отита и пневмонии возрастает в 2-3 раза. Этот риск пропорционален количеству детей в группе и длительности пребывания ребенка в учреждении.

Пневмококки передаются воздушно-капельным путем при чихании и кашле или контактно через игрушки, чашки и.т.д. Регулярное мытье рук может уменьшить распространение инфекции. Пневмококк  — очень распространенный микроб. Так что вероятность того, что ваш ребенок столкнется с этой инфекцией, крайне высока. Из-за того, что существуют различные разновидности (серотипы) этого микроба, эта инфекция у ребенка может повторяться.

Какие существуют виды вакцин, и когда они используются?

Пневмококк покрыт слоем сложных сахаров, называемых полисахаридами. Защиту от пневмококка обеспечивают антитела, вырабатываемые на эти сахара. Полисахаридные вакцины содержит эти полисахариды, имитируя пневмококк. Таким образом, в вакцине нет самого микроба, а только крошечная высокоочищенная часть его оболочки, поэтому эти вакцины не могут вызвать у ребенка болезнь. Эффективную пневмококковую вакцину было непросто создать из-за обилия серотипов этого микроба. В России  с 1999г используется полисахаридная вакцина Пневмо-23 (фирма «Aventis Pasteur»). Антигенный состав Пневмо-23 на 90% соответствует спектру пневмококков, циркулирующих на территории нашей страны.

Эффективность вакцины у детей и взрослых в возрасте до 55 лет составляет 93%. Максимальная концентрация вырабатываемых защитных антител достигается только к 3 мес. после вакцинации. Она сохраняется около 5 лет и медленно снижается. Вакцина прекрасно защищает от отитов, что связано с проникновением защитных антител из сыворотки крови в полость среднего уха и формированием также  иммунитета на уровне слизистой. Эффективность иммунизации по предупреждению ОРЗ, бронхитов и пневмоний составила 93%, что сократило заболеваемость в 14 раз.

После вакцинации в организованных коллективах  заболеваемость любыми пневмониями снизилась в 3 раза, острыми бронхитами и ОРЗ — в 2 раза, острыми средними отитами и синуситами — в 4 раза. У детей с аденоидами 2-3 степени, сопровождающимися кондуктивной тугоухостью, в 85% случаев аденоидная ткань сокращалась до 1-2 степени. У всех детей с кондуктивной тугоухостью 1-2 степени нормализовался  слух. Иммунизация детей с бронхиальной астмой урежает инфекционно зависимые обострения бронхиальной астмы.

В России мы используем конъюгированную пневмококковую вакцину Превенар 7 с очищенными полисахаридами 7 серотипов пневмококка и сменяющую ее вакцину Превенар 13 (фирма «Pfizer»), защищающую уже от 13 серотипов пневмококка.  Превенар применяется с 2000 г и  зарегистрирована более чем в 80 странах.

В большинстве стран вводят три дозы в течение 1-го года жизни с возраста 6 недель внутримышечно с интервалом 4-8 недель.  Превенар может вводиться одновременно с другими вакцинами (разные шприцы и места инъекций). Ревакцинация после 12 месяцев закрепляет иммунный ответ.  В некоторых странах (Бельгия, Великобритания, Швейцария, Дания, Италия, Норвегия) вакцина вводится дважды в течение 6 месяцев от рождения с промежутком в 2 месяца, а 3-я доза — в возрасте 1 года. Россия пошла по этому пути. По нашему новому национальному календарю вакцинация от пневмококка проводится в возрасте 2 и 4,5 месяцев с последующей ревакцинацией в 15 месяцев. Превенар используется у детей до 5 лет.

В таблице приведены некоторые данные из нашего национального руководства, касающиеся эффективности применения пневмококковой конъюгированной вакцины в США и странах Западной Европы за 8 лет.

Cypionate de testostérone signifie l’aspartate de monométhionine de zinc et est un supplément utilisé par les culturistes et les athlètes sérieux pour stimuler la testostérone et l’IGF-1 dans le corps. Cypionate de testostérone associe le zinc, le magnésium et la vitamine B6, qui jouent tous les trois un rôle important dans le processus métabolique. De plus, la plupart des gens ne consomment pas suffisamment de magnésium dans un régime alimentaire typique. Des études ont montré que les Cypionate de testosterone pour la croissance musculaire suppléments de Cypionate de testostérone peuvent entraîner une augmentation de la masse musculaire, une augmentation de la force musculaire et une augmentation des niveaux d’hormones anaboliques. Les suppléments de Cypionate de testostérone sont également utiles pour les athlètes, car les vitamines et les minéraux tels que le zinc et la vitamine B6 sont épuisés pendant l’exercice. En plus des niveaux de testostérone libre plus élevés, Cypionate de testostérone peut également améliorer la qualité du sommeil. Le produit est également idéal pour ceux qui recherchent un coup de pouce naturel à leur entraînement et il a été démontré qu’il n’avait aucun effet secondaire négatif connu.

Показатели Эффект вакцины
Инвазивные пневмококковые инфекции: менингит, сепсис, пневмония. Общее снижение заболеваемости детей на 78%. Снижение заболеваемости, вызываемой серотипами, входящими в состав вакцины, на 97%
Пневмония Сокращение госпитализации детей до 2 лет в связи с пневмониями любой этиологии на 39 — 54%.
Острый средний отит Сокращение частоты осложненных случаев отита на 17 — 28%. Уменьшение числа амбулаторных визитов к врачу и выписываемых рецептов на 42%.
Пневмококковые инфекции, резистентные к антибиотикам Снижение заболеваемости у детей младше 2 лет на 81%.

Отиты – это очень частая и серьезная проблема часто болеющих детей.
Первый эпизод отита вызывается, как правило, пневмококком, при последующих присоединяется и другая микрофлора (прежде всего — гемофильная инфекция). Частота отитов в детских коллективах после вакцинации уменьшается в 3 раза, частота пневмоний — в 9 раз. Введение вакцины Превенар-7 позволило на 7,3% реже применять антибиотики у привитых детей. Это очень важно, так как в России, как и во всем мире постоянно растет доля пневмококков, обладающих устойчивостью к антибиотикам. Вакцинация пневмококковыми конъюгированными вакцинами способствует сокращению  носительства пневмококка на слизистой носа и глотки.

Показания к применению  вакцины Превенар:

  • дети до 5 лет;
  • все пациенты с хроническими заболеваниями (поражение кровеносной и дыхательной системы, почек, хроническая почечная недостаточность, нефротический синдром, сахарный диабет), отсутствующей или нефункционирующей селезенкой), врожденным и приобретенным иммунодефицитом.
  • в России вакцина дополнительно рекомендована часто болеющим, детям с хроническими очагами инфекции, отитами, снижением слуха, тубинфицированным и людям с латентным туберкулезом.

Противопоказания к применению вакцины Превенар:

  • острые инфекционные и неинфекционные заболевания, обострения хронических заболеваний;
  • повышенная чувствительность на предыдущее введение препарата;
  • гиперчувствительность к компонентам, входящим в состав вакцины.

Острые инфекционные и неинфекционные заболевания, а также обострения хронического заболевания — временные противопоказания; в этом случае вакцинацию проводят через 2-4 недели после выздоровления в период реконвалесценции или ремиссии. При легком клиническом течении ОРЗ, а также кишечных инфекционных заболеваний допускается проводить иммунизацию сразу после нормализации температуры тела и состояния.

Таким образом, в настоящее время в России появилась возможность с первого года защитить ребенка от очень распространенной и серьезной инфекции, чтобы наши дети, общаясь со своими сверстниками, поменьше болели.

Удар по сепсису и роже – ФГБНУ «ИЭМ»

С полисахаридом несладко

Ежегодно около миллиарда человек страдают от заболеваний, вызванных стрептококками: это фарингиты, стрептодермии, пневмонии, скарлатина, рожистое воспаление, а в более тяжелых случаях — сепсис, некротический фасциит, ревмокардит, гломерулонефрит, внутриутробное поражение плода. Эти заболевания вызываются Streptococcus pyogenes (стрептококк группы А), Streptococcus agalactiae (стрептококк группы В, опасный прежде всего для беременных и новорожденных) и Streptococcus pneumoniae.

Патогенные штаммы стрептококков по способности вызывать заболевания уступают лишь вирусу гриппа, и понятно, что эта инфекция наносит экономический ущерб, а основной метод профилактики — прививка.

Вакцины для предотвращения пневмококковой инфекции используются в мире уже более 30 лет, а несколько лет назад вакцинация новорожденных против пневмококка вошла и в российский Национальный календарь прививок (после долгих дискуссий, вызванных, в основном, экономическими причинами, поскольку закупается вакцина за рубежом).

В мире вакцины для предотвращения пневмококковой инфекции используются уже более 30 лет, а несколько лет назад вакцинация новорожденных против пневмококка вошла и в российский Национальный календарь прививок.

По словам некоторых экспертов, в будущем году в календарь прививок должна войти вакцинация от пневмококка для людей старше 55 лет — для профилактики тяжелых пневмоний, что потребует дополнительных средств.

Между тем, по мнению петербургских ученых из Института экспериментальной медицины, существующая вакцина имеет невысокую эффективность. «На рынке два типа пневмококковых вакцин: полисахаридные и конъюгированные, опять же основанные на полисахаридах, конъюгированных с белками-адъювантами, — поясняет руководитель отдела молекулярной микробиологии ИЭМ, чл.-корр. РАН Александр Суворов. — Наиболее широко распространена 23-валентная вакцина (PPV23), которая доступна с 1980 г., и две конъюгированные вакцины (PCV), представленные на рынке с 2009 г. , — 10-валентная и 13-валентная. Но использование полисахаридов имеет ряд серьезных недостатков».

Валентность на замке

По мнению ученого, полисахариды сами по себе являются слабыми антигенами, и при их введении практически не формируется иммунологическая память, но зато в организме могут появиться возбудители, не чувствительные к вводимым компонентам, отчего и приходится постоянно повышать валентность вакцины.

«В результате проведенных исследований мы пришли к выводу, что в качестве вакцинных препаратов целесообразно использовать множественные поверхностные белковые антигены патогенных стрептококков. Они способны вызывать хороший иммунный ответ и обеспечить формирование иммунологической памяти. При этом белки эти находятся на поверхности практически всех микробных штаммов и имеют общие так называемые консервативные участки, а это значит, что нет никакой необходимости повышать валентность препарата», — сообщает Александр Суворов.

Созданные в ИЭМ вакцинные кандидаты уже проходят экспериментальные исследования, а для двух препаратов проведены доклинические испытания. Первый вакцинный препарат, направленный против пневмококков, уже запатентован и даже имеет торговое наименование. Второй — рекомбинантная вакцина для профилактики инфекций, вызываемых стрептококками группы В.

На этом мажорные нотки истории пока исчерпываются. «Ученые проводят фундаментальные исследования, делают открытия, создают кандидатный препарат и даже сами проводят доклинические испытания, показывая безопасность лекарства. Но выходить на уровень клинических исследований, а затем на промышленное производство вакцины — это уже задача не фундаментальной науки», — отмечает директор ИЭМ Александр Дмитриев. И с этим сложно не согласиться.

Ольга Островская

Прививка от пневмококковой инфекции в Днепре

Пневмококковая инфекция – вызывается бактерией Streptococcus pneumonia, передается эта инфекция воздушно-капельным способом. Она признана одной из самых распространенных и опасных.
Как проявляется пневмококковая инфекция:

  • бронхит;
  • отит, синусит, фарингит;
  • сложное заболевание — пневмония;
  • гнойный менингит;
  • артроз.

Крайне опасной пневмококковая инфекция может быть для ребенка, поскольку вызывает осложнения и необратимые последствия. Для предотвращения развития заболеваний этой группы были разработаны специальные вакцины против инфекции пневмококк, позволяющие предотвратить заражение.

Что такое прививка от пневмококка?

Прививка против пневмококка начала разрабатываться только в прошлом столетии. Основная их сложность заключается в объемности группы бактерий возбудителей (они насчитывают более 90 типов). В конце 70-х начала использоваться 14-ти валентная вакцина, которая в дальнейшем улучшалась и совершенствовалась. Фармацевтические компании разработали в лабораториях конъюгированную вакцину, используемую и сегодня. Она является самым эффективным и действенным инструментом предотвращения заболеваний этой группы.
Вакцинация от пневмококка стимулирует организм сформировать свой устойчивый иммунитет к пневмококку, а в случае заболевания после полученной прививки, симптомы не так болезненны, не возникают осложнения.
Особенность бактерии пневмококка заключается в том, что она может не проявлять себя, при этом находясь в верхних дыхательных путях длительный период. Однако при возникновении «благоприятных» условий, она быстро активизируется и вызывает заболевание. К таким благоприятным условиям можно отнести:

  • переутомление;
  • переохлаждение;
  • стресс;
  • по какой-либо причине сниженный иммунитет;
  • регулярное курение.

Таким образом, достаточно привычные, для современного мира, процессы могут спровоцировать жизнедеятельность бактерии, которые в свою очередь вызывают сложные заболевания.

Схема вакцинации, которая запланирована от пневмококковой инфекции

6 недель — 6 месяцев 7-11 месяцев 1 — 5 лет
3 дозы + ревакцинация 2 дозы + ревакцинация 2 дозы, ревакцинация по показанию врача
3 дозы, интервал между ними будет не менее 30 дней, далее ревакцинация через 1-1,5 года 2 дозы, с интервалом не менее 30 дней, после чего будет проводиться ревакцинация в 2 года Вводится 2 дозы вакцины с небольшим интервалом не менее 2 месяцев

Врач, в зависимости от индивидуальных особенностей и состояния здоровья ребенка, может вносить коррективы в схему вакцинации, но при этом не стоит увеличивать интервалы между каждой последующей прививкой, поскольку это снижает эффективность действия курса.

Врачи заявили, что прививка от пневмококка не поможет избежать COVID-19

Ряд российских медиков порекомендовали во время пандемии сделать прививку от пневмококковой инфекции. По словам главного эпидемиолога РФ, это поможет избежать заражения COVID-19, а также снизит риски развития осложнений в случае заболевания. Тем не менее другие врачи считают, что повлиять на инфицирование ковидом такая вакцинация все же не сможет. «Газета.Ru» рассказывает о плюсах и минусах прививки от пневмококка в пандемию, а также о ее разновидностях.

Прививка от пневмококка помогает избежать заражения COVID-19, считает профессор-исследователь БФУ имени Канта Андрей Продеус.

«Это абсолютно подтвержденный факт: вакцинированные от пневмококка имеют меньше шансов заразиться, — рассказывал специалист газете «Известия». — Их иммунитет умеет противостоять любым респираторным вирусам, включая SARS-CoV-2. В некоторых регионах России вакцина от пневмококка входит в состав бесплатных региональных программ».

В то же время иммунолог Мария Польнер и терапевт Марина Казакова уверены, что повлиять на заражение COVID-19 прививка от пневмококка не может. Об этом они рассказали «Газете.Ru». С ними согласен и заслуженный врач РФ, ведущий научный редактор vrachu.ru Михаил Каган.

«Конечно, антитела к пневмококку, выработку которых вызывают такие вакцины, никак не действуют на ковид»,

— заметил эксперт в беседе с «Газетой.Ru». Тем не менее, по его словам, прививка от пневмококка активирует врожденный иммунитет, который может эффективнее бороться с любыми микробами.

«Эти активированные механизмы одинаковы как для пневмококка, так и для ковида, да и вообще для всех микробов. Недостатком же является то, что в то время как защита от пневмококка с помощью антител длится годами, активация врожденных факторов иммунитета действует короткое время – максимум 2-3 месяца», — объяснил Каган.

Он добавил, что в настоящий момент нет прямых доказательств эффективности прививок от пневмококковой инфекции в отношении COVID-19, несмотря на целый ряд косвенных факторов, которые позволяют так предполагать.

Тем не менее ранее, в августе 2020 года, научная группа из Италии, в которую вошли специалисты гериатрических отделений медицинского факультета Университета Падуи и биомедицинского кампуса в Риме, исследовали, как вакцинация от гриппа и пневмококка соотносится с результатами тестов ПЦР на COVID-19. Результаты научной работы были опубликованы в научной базе данных PubMed.

Анализ показал, что взрослые и пожилые респонденты, получившие противопневмококковую вакцину в прошлом году, имели куда более низкую вероятность положительного результата теста на коронавирус, чем их непривитые сверстники.

При этом прививка от пневмококковой инфекции действительно помогает избежать возникновения осложнений при COVID-19, уверены некоторые российские медики. Как объяснила «Газете.Ru» Мария Польнер, не только при коронавирусе, но и при любых других ОРВИ есть большой риск осложнений в виде бактериальных инфекций дыхательных путей, причиной которых чаще всего становится именно пневмококк.

«Особенно это касается людей со сниженной иммунной защитой», — подчеркнула врач. Продеус в свою очередь уточнил, что пневмококк вызывает такие осложнения, как гнойные отиты, внебольничные пневмонии и гаймориты.

Вакцинация от данной бактерии может существенно улучшить работу барьерного иммунитета слизистых оболочек, сообщил врач «Известиям».

Терапевт-пульмонолог Марина Казакова рассказала, что существует два типа вакцин от пневмококковой инфекции. «Есть 13-валентная вакцина, ее применение позволяет сформировать долгосрочный иммунитет и клетки памяти. И есть 23-валентная полисахаридная вакцина, которая формирует выраженный иммунный ответ примерно на 5 лет. Группам риска рекомендовано вводить обе с интервалом от 2 месяцев до года», — пояснила «Газете.Ru» эксперт.

По словам инфекциониста Евгения Тимакова, взрослым подойдет 23-валентная вакцина, а вот детям стоит делать 13-валентную. «Первая действует на большее число подвидов пневмококка, но при этом хуже очищена и может тяжелее переноситься», — уточнил медик в разговоре с «Известиями».

Главный эпидемиолог Минздрава России Николай Брико между тем сообщил изданию, что пока рано говорить, какая именно вакцина эффективнее снижает летальность и количество тяжелых случаев при коронавирусной инфекции, так как никто еще не проводил их сравнительный анализ в рамках пандемии. Однако действительно существуют рекомендации, в которых конкретно прописано, кому какой препарат показан.

«Для детей в возрасте до двух лет рекомендовано использовать именно тринадцативалентную вакцину. Для лиц старше 65 лет, а также пациентов с хроническими заболеваниями мы рекомендуем начинать с нее же, а через год уже прививаться двадцатитрехвалентной. Здоровым же взрослым людям рекомендована именно двадцатитрехвалентная вакцина», — отметил специалист.

Согласно словам Николая Брико, лучший результат при коронавирусной инфекции принесет сочетанная вакцинация – та, что эффективна одновременно и от пневмококка, и от гриппа. Такие прививки снижают число летальных исходов и тяжесть течения болезни, благодаря возможной стимуляции врожденного иммунитета или же каких-либо перекрестных иммунных реакций, убежден эпидемиолог.

Вакцинация против пневмококковой инфекции во время беременности для профилактики инфекции у младенцев

Недостаточно доказательств, чтобы оценить, может ли вакцинация против пневмококковой инфекции во время беременности предотвратить инфекции у младенцев.

Хотя заболеваемость инвазивными пневмококковыми инфекциями в разных странах мира разная, частота серьезных форм болезни или смерти высока у детей с этой инфекцией. Микроорганизм (бактерия) Streptococcus pneumoniae (пневмококк) колонизирует верхние дыхательные пути и может вызвать бактериемию (бактерии в крови), менингит, пневмонию и другие инфекции нижних дыхательных путей, а также инфекции верхних дыхательных путей, в том числе средний отит и синусит. Схемы вакцинации новорожденных, включающие три первичные дозы с бустерной дозой, могут уменьшить последствия пневмококковой инфекции у иммунизированных [привитых] детей, но эти вакцинации [прививки] не имеют защитного эффекта у младенцев младше трехмесячного возраста. Иммунизация матерей против пневмококка во время беременности может быть одним из способов предотвращения пневмококковой инфекции у младенцев в течение первых месяцев жизни. Мы включили семь рандомизированных контролируемых испытаний. Всего 919 беременных женщин участвовали в шести рандомизированных контролируемых испытаниях, данные из которых были включены в этот обзор. Эти испытания сравнивали 23-валентную пневмококковую полисахаридную вакцину с контрольной вакциной. Все женщины получили однократную инъекцию пневмококковой или контрольной вакцины. В среднем, срок беременности у женщин на момент иммунизации/вакцинации был между 27 и 38 неделями, там, где это было указано. Только два испытания с включением 241 беременности сообщали об инфекциях у новорожденных. Не было достаточно информации, чтобы сказать, приводит ли вакцинация против пневмококковой инфекции во время беременности к уменьшению инфекций у младенцев. В двух испытаниях с включением 146 беременностей сообщали о назальном [в полости носа] носительстве пневмококков (колонизация пневмококками), которое было недостаточным доказательством, чтобы показать эффект снижения колонизации в двух-трехмесячном возрасте или в возрасти шести-семи месяцев. Включенные испытания были приемлемого качества. Не было различий между группами с применением пневмококковой вакцины и контрольной вакцины в отношении болезненности в месте инъекции. Ни о каких серьезных неблагоприятных событиях в этих испытаниях не сообщали.

Предотвращает ли инъекционная пневмококковая вакцина пневмонию у людей с ХОБЛ?

Мы хотели выяснить, снижает ли вакцинация против пневмококковой инфекции риск развития пневмонии и связанной с ней смертности у людей с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Мы нашли всего 12 исследований, включавших 2171 участника. Доказательства в этом обзоре актуальны на декабрь 2015 года.

Актуальность

Люди с ХОБЛ подвергаются повышенному риску респираторных заболеваний, таких как пневмония, вызванная бактерией под названием Streptococcus pneumonia, других внебольничных пневмоний и обострений ХОБЛ. Эти болезни увеличивают смертность и связаны с увеличением расходов на здравоохранение.

Характеристика исследований

Для этого обновленного обзора мы нашли пять новых исследований (606 участников), в результате чего общее число исследований возросло до 12, а число участников с ХОБЛ до 2171. Средний возраст участников составил 66 лет, 67% были мужчины. У всех участников был диагноз ХОБЛ от среднетяжелой до тяжелой степени тяжести. В одиннадцати исследованиях сравнивали инъекционные вакцины с контролем, и в одном исследовании сравнивали два различных типа инъекционных вакцин.

Основные результаты

У вакцинированных людей с меньшей вероятностью развивались эпизоды внебольничной пневмонии; 21 человека с ХОБЛ (95% доверительный интервал (ДИ) от 15 до 74) необходимо было вакцинировать, чтобы предотвратить пневмонию у одного человека. Вакцинация не имела никакого влияния на риск пневмококковой пневмонии, вызванной S. pneumoniae, а также на вероятность смертельного исхода или госпитализации. У вакцинированных людей с меньшей вероятностью развивались обострения ХОБЛ; восемь человек с ХОБЛ (95% ДИ от 5 до 58) необходимо было вакцинировать, чтобы предотвратить обострение ХОБЛ у одного человека. Мы не обнаружили различий в эффективности между двумя типами инъекционной вакцины.

Качество доказательств

Доказательства в этом обзоре, в целом, независимы и надежны, и мы в умеренной степени уверены в результатах.

Выводы

В соответствии с действующими руководствами, этот обзор позволяет предположить, что всем людям с ХОБЛ следует проходить вакцинацию против пневмококковой инфекции, чтобы обеспечить некоторую защиту от внебольничной пневмонии, а также уменьшить вероятность развития обострения ХОБЛ.

Вакцинация против пневмококковой инфекции в Москве

Семейная

10259 отзывов

многопрофильный медицинский центр

Иван
03 августа 2021

5

Все прошло супер, доктор отлично проконсультировал меня. Написал хорошие назначения. Для меня главное результат, он дал все, что необходимо. Следующим этапом у меня операция. Пришел по рекомендации и теперь сам буду советовать Сергея Вячеславовича знакомым. Клиника тоже понравилась.

г. Москва, ул. Каширское ш., д. 56

пн-пт
09:00 — 18:00
сб
09:00 — 15:00
вс
09:00 — 15:00

8 (499) 519-39-16

Первая клиника Измайлово доктора Бандуриной

1225 отзывов

многопрофильный медицинский центр

Екатерина
11 августа 2021

5

Мне сделали УЗИ, исключили патологию. Доктор провёл необходимые обследования, собрал анамнез и направил дальше искать решение проблемы у других специалистов. Андрей Юрьевич кажется достаточно опытным врачом, с большим стажем работы. Объяснялся со мной достаточно понятно.

г. Москва, ул. Измайловский б-р, д. 60/10

пн-пт
08:00 — 21:00
сб
09:00 — 20:00
вс
10:00 — 19:00

8 (499) 969-29-36

Он Клиник

16157 отзывов

многопрофильный медицинский центр

Татьяна
11 августа 2021

5

Приятный очень доктор. Мария Александровна осмотрела внимательно, все объяснила, сделала назначение. После прохождения лечения, я обращусь к ней снова. Доктор вежливый, внимательный, нормальный. Претензий нет. Рекомендовала бы при необходимости, своим знакомым.

г. Москва, ул. Цветной б-р, д. 30, корп. 2

пн-пт
08:00 — 21:00
сб
08:00 — 21:00
вс
08:00 — 21:00

8 (499) 519-37-05

Евромедклиник

6667 отзывов

многопрофильный медицинский центр

Наталья
11 августа 2021

5

На приеме прошло все хорошо, времени было уделено достаточно много на приеме, доктор был внимателен, взял необходимые анализы, биопсию. По результатам анализов, немного напутали в лаборатории и взяли на меньшее количество стекол, но доктор все объяснил, почему такое количество.

г. Москва, ул. Сиреневый бульвар, д. 32а

пн-пт
00:00 — 24:00
сб
00:00 — 24:00
вс
00:00 — 24:00

8 (495) 185-01-01

Чудо Доктор

18817 отзывов

многопрофильная клиника

Алена
11 августа 2021

4

Я довольна приёмом. Доктор всё сделал хорошо, спокойный, уверенный, хочется верить данному врачу. Сергей Михайлович дал направление на дальнейшие анализы и проконсультировал по лечению.

г. Москва, ул. Школьная, д. 11/3

пн-пт
08:30 — 21:00
сб
08:30 — 20:00
вс
09:00 — 19:00

8 (499) 519-36-12

Многопрофильный центр эндохирургии и литотрипсии (ЦЭЛТ)

1563 отзыва

многопрофильный медицинский центр

Дмитрий
11 августа 2021

5

Отличный врач. Всё понятно рассказал и смог помочь в решении моих вопросов. В общении доктор на все пять звёзд из пяти! Грамотно назначил лечение, провёл консультацию. Всё чего я хотел от этого визита, то и получил. Сколько времени понадобилось, столько времени доктор на меня и уделил.

г. Москва, ул. ш. Энтузиастов, д. 62

пн-пт
08:00 — 20:00
сб
09:00 — 18:00

8 (499) 519-36-02

Медквадрат

3581 отзыв

многопрофильный медицинский центр

Юлия
11 августа 2021

5

Мне все очень понравилось. Все доступно и понятно. В ходе приема был назначен курс лечения, все как положено. Альфия Рамильевна очень профессиональный, спокойный, уравновешенный человек. Повторно буду обращаться.

г. Москва, ул. Каширское ш., д. 74, стр. 1

пн-пт
08:00 — 21:00
сб
09:00 — 20:00
вс
10:00 — 18:00

8 (499) 519-35-25

ГУТА КЛИНИК

707 отзывов

многопрофильный медицинский центр

Андрей
11 августа 2021

5

Всем доволен, хороший врач, она меня перенаправила к хирургу. Могу поставить врачу высшую оценку. У неё рабочий день закончатся, а она осталась со мной на 30 минут, чтобы закончить приём, таких врачей мало.

г. Москва, ул. Фадеева, д. 4А, стр.1

пн-пт
08:00 — 21:00
сб
09:00 — 20:00
вс
09:00 — 18:00

8 (499) 519-36-29

Медико-стоматологическая клиника SHIFA (ШИФА) м. Университет

734 отзыва

многопрофильный медицинский центр

Виктория
11 августа 2021

5

Специалист очень хороший, внимательный. Врач досконально все проверил, рассказал и показал, определил проблему, а также выписал рекомендации и ответил на мои вопросы. Во время манипуляций доктор уточнял, не больно ли мне, в случае возникновения неприятных ощущений наносил обезболивающее. Надеюсь, что больше не потребуется обращаться к врачу, но в случае необходимости приду на повторный прием.

г. Москва, ул. Ломоносовский пр-т, д. 25, корп. 1

пн-пт
09:00 — 21:00
сб
09:00 — 21:00
вс
10:00 — 21:00

8 (499) 116-78-78

Клиника персональной медицины La Salute (Ла Салюте)

81 отзыв

многопрофильный медицинский центр

Юлия
08 августа 2021

5

Внимательный, умный и чуткий врач. Подкорректировала моё лечение и всё понятно разъяснила. Выслушала, наводящие вопросы задавала. Так же подробно проконсультировала по назначенным препаратам, по их действию и побочным эффектам.

г. Москва, ул. Большой Дровяной переулок, д. 4, с. 1

пн-пт
08:30 — 20:30
сб
08:30 — 20:30

8 (495) 185-01-01

Streptococcus Vaccine — обзор

Streptococcus agalactiae (Стрептококки группы B)

Стрептококки группы B (GBS), с единственным видом Streptococcus agalactiae , были впервые описаны в 1887 году, когда они были выделены из случай мастита крупного рогатого скота. До 1937 года они не считались патогенами человека, но затем были идентифицированы как причина сепсиса у новорожденных. За последние пару десятилетий они стали серьезной проблемой для здоровья и основной причиной бактериального менингита у новорожденных, приводя к инвазивным заболеваниям примерно у 1 из 1000 живорождений.Заражение новорожденных GBS не только характеризуется высокой смертностью, но и большой процент выживших также страдает от последующего повреждения нейронов. СГБ проявляется в виде бессимптомной флоры половых путей у 25% взрослых женщин, и инфицирование новорожденного обычно происходит во время родов, когда новорожденный подвергается воздействию бактерий в родовых путях. СГБ у матери также вызывает преждевременный разрыв амниотической оболочки, ведущий к преждевременным родам. Распространение организма из влагалища в околоплодные воды во время беременности, когда плод может аспирировать зараженную жидкость, является еще одним механизмом, который может привести к инвазивному заболеванию или даже внутриутробной смерти.Иммунитет у новорожденного неполный, и из-за уменьшенного количества альвеолярных макрофагов стрептококки группы B могут легко колонизировать легкие. Оттуда они могут проникать в кровь и образовывать системную инфекцию. Точные механизмы того, как GBS попадает в кровоток из легких, еще не известны, хотя считается, что порообразующий токсин GBS β-гемолизин / цитолизин способствует инвазии эпителиальных клеток легких и проникновению через легочный барьер.

Инфекция новорожденного подразделяется на два разных типа в зависимости от промежутка времени между рождением и развитием болезни.При раннем начале заболевания симптомы проявляются в течение первых 6 дней после рождения. Смертность от раннего начала заболевания составляет примерно 12%, и оно характеризуется высоким уровнем неврологических последствий, таких как потеря слуха, судороги и отклонения в развитии нервной системы или задержка выживания. При позднем начале болезни симптомы могут появиться через много недель после рождения, и основным проявлением является менингит. 6% смертность намного ниже, чем при раннем начале болезни; однако заболеваемость высока, выжившие страдают от неврологических осложнений, таких как слепота и глухота.СГБ также стал важным патогеном среди небеременных взрослых, в частности, пожилых людей и пациентов с хроническим основным заболеванием с клиническими проявлениями, включая бактериемию, пневмонию и инфекцию кожи или мягких тканей. Однако частота этих случаев не так высока, как у новорожденных.

Профилактика заболевания, вызываемого стрептококками группы B (СГБ)

Основная проблема с СГБ-инфекциями заключается в быстром и резком прогрессировании заболевания, которое нельзя вылечить с помощью антибиотиков.Поскольку колонизация матери является основным фактором риска инфекции новорожденных, и многие женщины детородного возраста были колонизированы GBS в области влагалища, каждая беременная женщина должна быть проверена на этот микроорганизм перед родами. С 1990-х годов лечение беременных женщин с положительным результатом теста на колонизацию СГБ с помощью профилактических антибиотиков было эффективным в снижении заболеваемости ранним началом СГБ. Однако это лечение не предотвращает позднего начала заболевания СГБ, и опасения по поводу увеличения устойчивости к антибиотикам среди изолятов СГБ и риска для матери и новорожденного неблагоприятного воздействия на здоровье, вызванного антибиотиками, сделали желательной разработку альтернативы антибиотикам. терапия.Клинические исследования показали, что младенцы, матери которых имеют высокий титр антител против СГБ, редко инфицируются. Таким образом, вакцинация женщин детородного возраста для пассивной защиты новорожденных представляется многообещающей стратегией.

Вакцина против GBS, способная индуцировать специфические антитела как в сыворотке, так и на поверхности слизистой оболочки, обеспечит два уровня защиты новорожденного. Во-первых, перенос материнских антител к GBS через плаценту обеспечит пассивный иммунитет к GBS, а во-вторых, предотвращение колонизации репродуктивного тракта защитит новорожденного от инфекции внутриутробно или во время родов.Поскольку капсула GBS является важным фактором вирулентности, были предприняты попытки использовать ее в качестве кандидата на вакцину. Основываясь на структуре полисахаридной капсулы, GBS подразделяется на 10 различных серотипов, из которых серотипы Ia, Ib, II, III и V чаще всего участвуют в инвазивном заболевании. В глобальном масштабе серотип III является наиболее часто определяемым серотипом, составляя почти половину всех изолятов, за которым следуют серотипы Ia, V, Ib и II. Также были выделены нетипируемые штаммы, на которые приходится до 14% изолятов в США и Европе.

Антигенная вариация, существующая в капсульном полисахариде, усложнила попытки разработать вакцину на основе капсулы, поскольку вакцина, обеспечивающая защиту от одного серотипа, может не обеспечивать защиту от других серотипов. Кроме того, полисахарид слабо иммуногенен и не вызывает стойкого иммунитета. В попытке преодолеть эти проблемы была разработана трехвалентная полисахаридно-белковая конъюгированная вакцина, которая в настоящее время проходит испытания на людях.Эта вакцина включает полисахариды серотипов Ia, Ib и III, которые вместе вызывают большинство инвазивных заболеваний в раннем младенчестве. Конъюгирование полисахарида с белковым конъюгатом также помогает повысить иммуногенность и спровоцировать ответ В-клеток памяти. Тем не менее, идеальная вакцина против СГБ сможет обеспечить защиту, не зависящую от серотипа. По этой причине интерес сместился в сторону использования поверхностного белка в качестве кандидата на вакцину. Основными поверхностными белками GBS являются α- и β-антиген комплекса белков C.Из двух белков α потенциально более полезен в качестве компонента вакцины, поскольку присутствует примерно в 50% всех изолятов GBS по сравнению с только 10% для β. Совсем недавно был идентифицирован другой поверхностный белок, Rib. Rib экспрессируется почти на всех штаммах GBS серотипа III; следовательно, большинство штаммов GBS, не экспрессирующих α, экспрессируют Rib. Фактически, около 90% всех штаммов GBS, ответственных за инвазивное заболевание, экспрессируют либо Rib, либо α, что делает комбинацию этих белков потенциально полезной для вакцины GBS с широкой специфичностью.Компоненты пилюса также представляют интерес как потенциальные кандидаты в вакцины. Все протестированные изоляты GBS содержат по крайней мере один из трех геномных островков, кодирующих пилусы, которые являются высококонсервативными. Это означает, что вакцина, включающая компоненты пилуса, потенциально может обеспечить охват 99% изолятов. Sip, поверхностный белок с неизвестной функцией, также представляет интерес, потому что он экспрессируется GBS всех серотипов и, следовательно, может также обеспечивать широкую защиту. На животных моделях было показано, что эти белки вызывают защитный иммунный ответ, что делает их многообещающими кандидатами в вакцины.Однако, несмотря на острую потребность в вакцине против СГБ, разработка все еще находится на начальной стадии.

Пневмококковая (стрептококковая) вакцина: стоит ли ее получать?

Доктор Кеннет Лин является сертифицированным терапевтом в отделении Inova General Internal Medicine Group — Ballston . Он имеет 21-летний клинический опыт и особые интересы в области профилактической медицины, питания и дерматологических процедур.

Streptococcus pneumoniae, обычно называемый «стрептококком» или «пневмококком», представляет собой знакомый тип бактерий, вызывающих различные инфекции, от фарингита и инфекций среднего уха до опасных для жизни заболеваний, таких как пневмония и менингит.Пожилые и маленькие дети подвергаются более высокому риску заражения этими опасными для жизни заболеваниями и осложнениями.

Пневмококковые инфекции заразны и передаются от человека к человеку через дыхательные пути. Поскольку респираторные заболевания чаще встречаются зимой и ранней весной, пневмококковые инфекции являются наиболее распространенными. К счастью, есть две вакцины, которые очень эффективны в защите от стрептококковых инфекций.

Prevnar13 ® (PCV13) был представлен в 2010 году и обеспечивает защиту от 13 типов (серотипов) пневмококка.Эта вакцина вводится в виде серии иммунизации маленьких детей. Графики дозирования различаются в зависимости от возраста, в котором ребенок начинает получать прививки.

Дети в возрасте 6 лет и старше и взрослые в возрасте до 65 лет, относящиеся к группе «высокого риска» (с серповидно-клеточной анемией, кохлеарным имплантатом, утечкой спинномозговой жидкости, статусом после спленэктомии, ВИЧ-положительными или другими состояниями с ослабленным иммунитетом) должны получить однократную дозу. . Все взрослые 65 лет и старше также должны получить разовую дозу.

Pneumovax23 ® (PPSV23) защищает от 23 видов пневмококка. Он дополняет Prevnar13 и должен применяться в дополнение к Prevnar13. Рекомендуется для всех взрослых старше 65 лет и лиц с высоким риском в возрасте 2 лет и старше. Также рекомендуется курильщикам сигарет в возрасте от 19 до 64 лет.

Взрослые, не получившие ни одной вакцины, должны начинать с Prevnar13, а затем с Pneumovax23. Pneumovax23 следует вводить как минимум через 8 недель после иммунизации Prevnar13.

Побочные эффекты пневмококковых вакцин могут включать покраснение, отек и болезненность в месте инъекции; высокая температура; болезненность; и усталость.

Лица, у которых в анамнезе были известные аллергические реакции на любую из этих вакцин или на вакцину TdAP, не должны получать пневмококковую вакцину. Если в настоящее время у вас есть симптомы респираторной или другой инфекции, лучше отложить вакцинацию до исчезновения симптомов.

Исследования, проведенные в США и других странах, показали, что эти вакцины не только резко снижают распространенность тяжелой пневмококковой инфекции у вакцинированных лиц, но также снижают риск заболевания у невакцинированных людей.Это показывает, что вакцины помогают ограничить распространение бактерий в обществе. Помните, что вакцинация предназначена не только для вашей защиты — она ​​может защитить наиболее уязвимых окружающих вас людей.

Вакцина против стрептококка группы А | RHD Action

Пробирки NVGH для исследований вакцин

Novartis AG / Flickr

Вакцина против ГАЗ обещает окончательную борьбу с ОРЛ, РБС и другими заболеваниями, вызываемыми теми же бактериями.Попытки разработать вакцину против ГАЗ предпринимались с начала 1920-х годов, и некоторые из них уже прошли первые испытания на людях. Прогресс в направлении создания безопасной, эффективной, доступной и практичной вакцины против ГАЗ ускорился в последние годы.

Консультативный комитет Всемирной организации здравоохранения по разработке продуктов для вакцин (PD-VAC) изучает возможности разработки вакцин против ГАЗ. Кроме того, в 2013 году началась инициатива Коалиции по продвижению новых вакцин против Streptococcus (CANVAS) группы А (CANVAS), финансируемая правительствами Австралии и Новой Зеландии.Ряд вакцин-кандидатов проходит ранние испытания на людях.

Определение приоритетов, разработка и реализация программ вакцинации — сложная международная задача. Точно так же фундаментальная научная разработка вакцин является высокоспециализированной, дорогой и технически сложной. Эти препятствия могут затруднить взаимодействие местных программ по борьбе с болезнями с установлением глобальных приоритетов в отношении вакцин. В действительности страны, сообщества и программы контроля являются основными заинтересованными сторонами в разработке вакцины.Участие на местном уровне имеет решающее значение для производства вакцины, которая необходима, принята и принята.

Важность вовлечения на раннем этапе на страновом уровне демонстрируется быстрым внедрением некоторых вакцин (ротавирусных и пневмококковых) после лицензирования продукта. Другие, в том числе HiB и гепатит B, столкнулись с длительными задержками до широкого применения. В свете этого опыта ВОЗ разработала Руководство по внедрению вакцин, чтобы помочь странам принимать решения о новых вакцинах. Эта модель была расширена и адаптирована для изучения предварительной работы по принятию решений о вакцине против малярии.Подобная структура необходима для подготовительного использования вакцины против ГАЗ. Промежуточные ключевые темы, адаптированные из малярии, изложены ниже:

Сигнал о спросе на вакцину

Выявление и информирование о потребностях в вакцинах в условиях ограниченных ресурсов имеет решающее значение для обеспечения интереса, финансирования и поддержки со стороны крупных заинтересованных сторон. Правительства эндемичных стран, врачи и программы борьбы с РЖС лучше всех понимают, зачем нужна вакцина. Обобщение этого опыта и пропаганда разработки вакцины — важный вклад в повестку дня разработки вакцины.

Данные о бремени болезней

Данные о бремени болезней важны для демонстрации необходимости и информирования решений о потенциальных выгодах, экономической эффективности и воздействии. Данные о бремени болезней, измеренные на местном уровне, имеют большее влияние на лиц, принимающих решения, чем международные оценки.

Существующие данные о вмешательстве

Разработка дорогой вакцины имеет смысл только в том случае, если нет более простых или легких способов достижения той же цели.Понимание того, сколько ваша страна и программа тратит на существующие вмешательства и насколько хорошо они работают, является важной информацией для принятия решений об инвестициях в вакцины.

Путь к вакцинам против стрептококка группы А: Дорожная карта технологий исследований и разработок Всемирной организации здравоохранения и предпочтительные характеристики продуктов | Клинические инфекционные болезни

Аннотация

Группа A Streptococcus (GAS) инфекции приводят к значительному недооцененному бремени острых и хронических заболеваний во всем мире.В резолюции Всемирной ассамблеи здравоохранения 2018 г. содержится призыв к более эффективному контролю и профилактике. Предоставление рекомендаций по глобальным потребностям в исследованиях в области здравоохранения является важным направлением деятельности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), влияющим на приоритизацию инвестиций. Здесь обсуждаются роль, статус и направления исследований ГАЗ-вакцин. Кратко представленные характеристики продуктов, предпочитаемые ВОЗ, и дорожная карта технологий исследований и разработок, предлагают действенную основу для разработки вакцины для принятия нормативных и политических решений, ее доступности и использования.ГАЗ-вакцины следует рассматривать для глобальной профилактики ряда клинических проявлений и связанного с ними использования антибиотиков. Обсуждаются препятствия, связанные с разнообразием антигенов, проблемы безопасности и сложность определения эффективности вакцины против ревматической болезни сердца. Демонстрация эффективности вакцины против фарингита и кожных инфекций является ключевой стратегической целью на ближайшую перспективу. Необходимы инвестиции и совместные партнерства для диверсификации и продвижения кандидатов на вакцины.

Группа A Streptococcus (GAS, Streptococcus pyogenes ) вызывает широкий спектр острых и хронических клинических проявлений у людей.Инфекции, вызванные ГАЗ, и их неблагоприятные последствия, по оценкам, являются причиной около 0,5 миллиона смертей в год во всех возрастных диапазонах, в основном среди молодых людей [1]. Тем не менее, ГАГ уделяется мало внимания в глобальных программах здравоохранения, а существующие средства профилактики недостаточны. В резолюции 2018 г. о ревматическом заболевании сердца (РБС), потенциальном осложнении инфекций, вызванных ГАЗ, Всемирная ассамблея здравоохранения подчеркнула интерес к вакцинам против ГАЗ в качестве дополнения к стратегиям борьбы [2].

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) дает рекомендации по приоритетам научных исследований и разработок (НИОКР), чтобы обеспечить удовлетворение глобальных потребностей в области здравоохранения.Выражение приоритетных целей и мероприятий может повлиять на государственные и благотворительные инвестиции, особенно когда рыночные стимулы недостаточны для адекватного стимулирования участия частного сектора [3].

Отсутствие соответствующих животных моделей, высокое генетическое разнообразие антигенных мишеней, опасения по поводу безопасности и отсутствие консенсуса по клиническим конечным точкам для подтверждения концепции на сегодняшний день создали серьезные препятствия для прогресса в разработке вакцины против ГАЗ [4]. Неопределенные и / или недостаточные рыночные стимулы остаются препятствием для взаимодействия с частным сектором, что приводит к тому, что они полагаются на государственные и благотворительные инвестиции для подпитки и продвижения ассортимента вакцин против ГАЗ.После спонсируемого ВОЗ процесса консультаций по достижению консенсуса с участием экспертов из академических кругов, промышленности, финансовых органов, регулирующих органов и других государственных и общественных организаций здравоохранения были рассмотрены стратегические цели и подходы к устранению существующих препятствий. В ожидании требований к нормативным и политическим рекомендациям и для помощи в определении ценностного предложения для разрабатываемых вакцин были предложены предпочтительные характеристики продукта ВОЗ (PPC, предшественник на ранней стадии разработки профилей целевых продуктов для конкретных классов или продуктов) [5] и представлен план развития технологий исследований и разработок [5], который кратко приводится здесь (Таблицы 1 и 2).

Таблица 1. Приоритетные мероприятия

, изложенные в Дорожной карте технологии разработки вакцин для группы А Streptococcus Вакцины

9 0118

Ключевые стратегические области Предлагаемые приоритетные мероприятия
Исследования Улучшить глобальные оценки бремени болезней и улучшить глобальные оценки бремени болезней эпидемиология ГАЗ-инфекций
Дальнейшее описание спектра естественных заболеваний в анамнезе
Повышение уровня понимания вторичных иммуноопосредованных ГАЗ-заболеваний
Определить последствия ГАЗ-ассоциированных использование антибиотиков и оценка воздействия вакцины на использование антибиотиков, а также на заболеваемость и смертность, связанные с устойчивостью к противомикробным препаратам
Разработка вакцины Продолжить усилия по открытию антигена, увеличивая количество потенциальных вакцин-кандидатов
Разработать согласованное руководство по надлежащему использованию инструментов мониторинга безопасности в испытаниях вакцин-кандидатов
Охарактеризовать иммунологические суррогаты / корреляты защиты
Определить соответствующий основной план клинических испытаний, адаптированный к краткосрочным и краткосрочным исследованиям. долгосрочные стратегические цели
Ключевые возможности Определить надлежащее использование имеющихся и будущих моделей животных для оценки безопасности и эффективности ГАЗ-вакцины в соответствии с их актуальностью для реакции человека
Разработать клинически значимую экспериментальную модель ГАЗ человека (s) для поддержки ранней проверки концепции вакцины
Создание экспертных исследовательских центров ГАЗ в СНСД, обладающих потенциалом для проведения исследований в области надлежащей клинической практики и соответствующим нормативным и этическим надзором; установить исходные показатели эффективности и безопасности
Доступ к производству недорогих вакцин в соответствии с действующей надлежащей производственной практикой для поздних стадий разработки и коммерческого производства
Разработка стандартизированных платформ иммуноанализа, отвечающих требованиям качества
Политика, коммерциализация и реализация Обеспечение рентабельности и разработка сценария (ов) финансовых вложений в исследования и реализацию для поддержки соответствующего финансирования и принятия политических решений на глобальном и национальном уровнях с учетом всего объема затрат и выгод
Обеспечить наличие, доступность и приемлемость функциональной и рентабельной платформы для проведения иммунизации
Разработать платформы для повышения эффективности и безопасности для постимплементационного надзора
Ключевые стратегические направления Предлагаемые приоритетные направления деятельности
Исследования Улучшить глобальные оценки бремени болезней и лучше охарактеризовать эпидемиологию инфекций ГАЗ
Дальнейшее описание спектра естественных заболеваний

Способствовать лучшему пониманию связанных с ГАЗ вторичных иммуноопосредованных заболеваний
Определить последствия использования антибиотиков, связанных с ГАЗ, и оценить влияние использования вакцины на использование антибиотиков, а также на заболеваемость и смертность, связанные с устойчивостью к противомикробным препаратам
Разработка вакцины Продолжить усилия по открытию антигена, увеличивая количество потенциальных вакцин на стадии разработки
Разработать согласованное руководство по надлежащему использованию инструментов мониторинга безопасности в испытаниях вакцин-кандидатов
Охарактеризуйте иммунологические суррогаты / корреляты защиты
Определите соответствующий план основного клинического исследования, адаптированный к краткосрочным и долгосрочным стратегическим целям
Ключевые возможности Определите надлежащее использование имеющихся и будущих животных модели для оценки безопасности и эффективности вакцины GAS в соответствии с их актуальностью для реакции человека
Разработка клинически значимых экспериментальных моделей инфекции GAS человека для поддержки ранней проверки концепции вакцины
Создание GAS экспертные исследовательские центры в СНСУД, обладающие потенциалом для проведения исследований в области надлежащей клинической практики и надлежащим нормативным и этическим надзором; установить исходные показатели эффективности и безопасности
Доступ к производству недорогих вакцин в соответствии с действующей надлежащей производственной практикой для поздних стадий разработки и коммерческого производства
Разработка стандартизированных платформ иммуноанализа, отвечающих требованиям качества
Политика, коммерциализация и реализация Обеспечение рентабельности и разработка сценария (ов) финансовых инвестиций в исследования и реализацию для поддержки соответствующего финансирования и принятия политических решений на глобальном и национальном уровнях с учетом всего объема затрат и выгод
Обеспечить наличие, доступность и приемлемость функциональной, рентабельной платформы доставки для иммунизации
Разработать платформы бдительности эффективности и безопасности для постимплементационного надзора

Таблица 1.

Приоритетные мероприятия, изложенные в дорожной карте технологии разработки вакцин для группы А Streptococcus Вакцины

901 19
Ключевые стратегические направления Предлагаемые приоритетные мероприятия
Исследования Улучшить глобальные оценки бремени эпидемии и улучшить характер Инфекции ГАЗ
Далее описать спектр естественного анамнеза болезни
Способствовать лучшему пониманию связанных с ГАЗ вторичных иммуноопосредованных заболеваний
Определить последствия использования антибиотиков, связанных с ГАЗ, и оценить влияние использования вакцины на использование антибиотиков, а также на заболеваемость и смертность, связанные с устойчивостью к противомикробным препаратам
Разработка вакцины Продолжить усилия по открытию антигена, увеличивая количество потенциальных вакцин на стадии разработки
Разработать согласованное руководство по надлежащему использованию инструментов мониторинга безопасности в испытаниях вакцин-кандидатов
Охарактеризовать иммунологические суррогаты / корреляты защиты
Определить соответствующий основной дизайн клинического исследования, адаптированный для краткосрочных и долгосрочных -срочные стратегические цели
Ключевые возможности Определить подходящее использование имеющихся и будущих моделей животных для оценки безопасности и эффективности ГАЗ-вакцины в соответствии с их актуальностью для реакции человека
Разработать клинически значимую экспериментальную модель инфекции человеческого ГАЗ ( s) для поддержки ранней проверки концепции вакцины
Создание экспертных исследовательских центров ГАЗ в СНСД с возможностями проведения исследований в области надлежащей клинической практики и надлежащим нормативным и этическим надзором; установить исходные показатели эффективности и безопасности
Доступ к производству недорогих вакцин в соответствии с действующей надлежащей производственной практикой для поздних стадий разработки и коммерческого производства
Разработка стандартизированных платформ иммуноанализа, отвечающих требованиям качества
Политика, коммерциализация и реализация Обеспечение рентабельности и разработка сценария (ов) финансовых инвестиций в исследования и реализацию для поддержки соответствующего финансирования и принятия политических решений на глобальном и национальном уровнях с учетом всего объема затрат и выгод
Обеспечить наличие, доступность и приемлемость функциональной, рентабельной платформы доставки для иммунизации
Разработать платформы бдительности эффективности и безопасности для постимплементационного надзора
Ключевые стратегические направления Предлагаемые приоритетные направления деятельности
Исследования Улучшить глобальные оценки бремени болезней и лучше охарактеризовать эпидемиологию инфекций ГАЗ
Дальнейшее описание спектра естественных заболеваний

Способствовать лучшему пониманию связанных с ГАЗ вторичных иммуноопосредованных заболеваний
Определить последствия использования антибиотиков, связанных с ГАЗ, и оценить влияние использования вакцины на использование антибиотиков, а также на заболеваемость и смертность, связанные с устойчивостью к противомикробным препаратам
Разработка вакцины Продолжить усилия по открытию антигена, увеличивая количество потенциальных вакцин на стадии разработки
Разработать согласованное руководство по надлежащему использованию инструментов мониторинга безопасности в испытаниях вакцин-кандидатов
Охарактеризуйте иммунологические суррогаты / корреляты защиты
Определите соответствующий план основного клинического исследования, адаптированный к краткосрочным и долгосрочным стратегическим целям
Ключевые возможности Определите надлежащее использование имеющихся и будущих животных модели для оценки безопасности и эффективности вакцины GAS в соответствии с их актуальностью для реакции человека
Разработка клинически значимых экспериментальных моделей инфекции GAS человека для поддержки ранней проверки концепции вакцины
Создание GAS экспертные исследовательские центры в СНСУД, обладающие потенциалом для проведения исследований в области надлежащей клинической практики и надлежащим нормативным и этическим надзором; установить исходные показатели эффективности и безопасности
Доступ к производству недорогих вакцин в соответствии с действующей надлежащей производственной практикой для поздних стадий разработки и коммерческого производства
Разработка стандартизированных платформ иммуноанализа, отвечающих требованиям качества
Политика, коммерциализация и реализация Обеспечение рентабельности и разработка сценария (ов) финансовых инвестиций в исследования и реализацию для поддержки соответствующего финансирования и принятия политических решений на глобальном и национальном уровнях с учетом всего объема затрат и выгод
Обеспечить наличие, доступность и приемлемость функциональной, рентабельной платформы доставки для иммунизации
Разработать платформы бдительности эффективности и безопасности для постимплементационного надзора

Таблица 2.

Предпочтительные характеристики продукта для группы A Streptococcus Вакцины

Параметр Предпочтительные характеристики
Показание Профилактика ГАЗ-ассоциированного фарингита, поверхностных кожных инфекций, целлюлита и заболеваний, связанных с использование антибиотиков, вторичная ревматическая лихорадка, ревматическая болезнь сердца и постстрептококковый гломерулонефрит
Примечания: Профилактика фарингита и кожных инфекций будет актуальной и выполнимой целью ранней разработки вакцины.Дополнительные сведения об оценке эффективности см. В разделе «Эффективность».
Целевая группа для первичной иммунизации Первичный график: младенцы и / или маленькие дети.
Примечания: Необходимы дополнительные доказательства для определения оптимального возраста вакцинации в соответствии с эпидемиологическими условиями, а также того, будет ли вакцинация GAS наиболее целесообразно вводить в раннем младенчестве или потребовать более поздних доз для раннего детства и поздних бустерных доз .
Исследования должны определить роль первичной иммунизации в следующих особых обстоятельствах:
• Вторичная профилактика у субъектов с повышенным риском RHD
• Иммунизация взрослых с повышенным риском целлюлита или тяжелых инвазивных заболеваний, таких как пожилые люди и люди с диабетом, ожирением или другие иммунодепрессивные состояния
• Женщины, включая беременных, для профилактики послеродового и неонатального сепсиса
• Кампании иммунизации для прекращения вспышек ГАЗ-заболеваний
График первичной иммунизации и бустерной иммунизации Не более 3 доз требуется для первичной иммунизации.
Примечания: Исследования должны определить необходимое количество доз и график первичной иммунизации, а также требования к бустерным дозам. Можно предложить повышение в школьном возрасте, молодом возрасте и / или беременности и старости. Учитывая возрастное распределение бремени болезни, может потребоваться и приемлемо несколько бустерных доз.
Целевые показатели эффективности Предпочтения целевой эффективности различаются в зависимости от тяжести синдрома целевого заболевания:
• 80% защита от нетяжелого, неинвазивного подтвержденного ГАЗ-заболевания
• 70% -ная защита от подтвержденного ГАЗ-целлюлита и других инвазивных инфекций
• 50% защита от долгосрочных иммуноопосредованных последствий
Примечания: Нижние пределы приемлемой эффективности вакцины здесь не определены.С учетом возрастного распределения риска заболевания требуется долгосрочная защита. Предпочтительный минимальный срок наблюдения для оценки эффективности составляет 2 года.
Должны быть определены соответствующие определения случаев конечной точки эффективности и методики установления для испытаний вакцин. Предпочтительные пороги эффективности для более тяжелых исходов ниже, чем для менее тяжелых исходов из-за общественной и индивидуальной оценки ценности.
Следует разработать стратегию, включающую заранее определенные критерии стадии и выхода, с целью минимизировать риск и ускорить разработку вакцины, а также способствовать ответственным инвестициям в исследования:
• Наличие клинически релевантной экспериментальной модели инфекции человека может быть ценным.
• Раннее подтверждение концепции с акцентом на более частые и менее серьезные конечные точки (с фарингитом и кожной инфекцией в качестве приоритета) должно установить потенциальный защитный профиль.
• Эффективность вакцины против целлюлита и других инвазивных инфекций потребует большего размера выборки.
• Влияние на долгосрочные, менее частые и тяжелые осложнения может потребоваться оценить в ходе пилотных исследований или исследований после получения лицензии.
Следует охарактеризовать влияние вакцины на носительство и передачу инфекции.
Охват штамма и серотипа Целевые показатели эффективности устанавливаются независимо от соображений штамма / серотипа. Состав вакцины должен гарантировать, что подавляющее большинство (предпочтение не менее 90%) существующих болезнетворных изолятов из региона, намеченного для использования, предотвращено.
Примечания: Следует охарактеризовать роль изменений во времени и возможность замещения бактериальной популяции. Необходимы дальнейшие исследования для определения роли иммуноанализов в определении специфичности защиты по штамму / серотипу.
Безопасность Профиль безопасности и реактогенности, по крайней мере, такой же благоприятный, как и текущие стандартные вакцины, рекомендованные ВОЗ.
Примечания: Как минимум, стандартный план мониторинга безопасности должен быть реализован в рамках усилий по клинической разработке.
Следует заранее определить надлежащее использование дополнительных инструментов мониторинга безопасности, включая тестирование иммунной реактивности человеческого антигена и эхокардиографию, с учетом риска получения неспецифических, случайных результатов, особенно если запланированы множественные сравнения.
Интенсивность исследований безопасности должна соответствовать количеству собранных доказательств профиля безопасности. Представляющие интерес конечные точки безопасности должны быть определены протоколом и подтверждены анализом размера выборки.
Требование к адъюванту Должны быть получены доказательства, оправдывающие включение адъюванта в состав.
Примечания: Адъюванты с установленными, благоприятными профилями безопасности предпочтительнее новых адъювантов.
Иммуногенность Установленный коррелят / суррогат защиты, основанный на подтвержденном анализе, измеряющем уровни / функциональность иммунных эффекторов.
Примечания: Продолжительность иммунного ответа должна быть охарактеризована, и должна быть исследована связь с продолжительностью защиты.
Совместные усилия по созданию соответствующих доклинических анализов с использованием эталонных реагентов с открытым исходным кодом (включая иммунные сыворотки) с международными стандартами качества могут в значительной степени способствовать оценке сопоставимости, выработке нормативно приемлемого коррелята защиты, в конечном итоге поддерживая этапы создания иммунных мостиков и клинические разработки упрощение плана и ускорение процесса получения лицензий.Признается роль справочных лабораторий.
Невмешательство Демонстрация благоприятной безопасности и иммунологического невмешательства при совместном введении с другими рекомендованными вакцинами, если они используются в той же целевой популяции.
Способ введения Для инъекций (в / м или п / к) с использованием стандартных объемов для инъекций, как указано в программной пригодности для ПК или безыгольной доставки.
Примечания: Следует учитывать роль безболезненной доставки через слизистую через глотку или носоглотку, а также доставки через кожу.Предпочтение IM или SC вместо ID.
Регистрация, преквалификация и программная пригодность Вакцина должна быть преквалифицирована в соответствии с процедурой, описанной в Процедурах оценки принципиальной приемлемости вакцин для закупки учреждениями Организации Объединенных Наций. Должны соблюдаться определенные ВОЗ критерии программной пригодности вакцин.
Ценностное предложение Дозировка, режим и стоимость товаров при условии доступной поставки.Вакцина должна быть рентабельной, а цена не должна препятствовать доступу, в том числе в СНСУД.
Примечания: Сокращение использования антибиотиков в повседневной практике имело бы большую добавленную стоимость. Влияние вакцины на системы здравоохранения, экономическое воздействие и другие аспекты науки о внедрении следует оценивать в крупных испытаниях, до или после утверждения, насколько это возможно.
Параметр Предпочтительные характеристики
Показание Профилактика ГАЗ-ассоциированного фарингита, поверхностных кожных инфекций, целлюлита, токсин-опосредованных заболеваний, инвазивных инфекций, вторичных ревматических инфекций и ассоциированного ревматизма. сердечно-сосудистые заболевания и постстрептококковый гломерулонефрит
Примечания: Профилактика фарингита и кожных инфекций будет актуальной и выполнимой целью ранней разработки вакцины.Дополнительные сведения об оценке эффективности см. В разделе «Эффективность».
Целевая группа для первичной иммунизации Первичный график: младенцы и / или маленькие дети.
Примечания: Необходимы дополнительные доказательства для определения оптимального возраста вакцинации в соответствии с эпидемиологическими условиями, а также того, будет ли вакцинация GAS наиболее целесообразно вводить в раннем младенчестве или потребовать более поздних доз для раннего детства и поздних бустерных доз .
Исследования должны определить роль первичной иммунизации в следующих особых обстоятельствах:
• Вторичная профилактика у субъектов с повышенным риском RHD
• Иммунизация взрослых с повышенным риском целлюлита или тяжелых инвазивных заболеваний, таких как пожилые люди и люди с диабетом, ожирением или другие иммунодепрессивные состояния
• Женщины, включая беременных, для профилактики послеродового и неонатального сепсиса
• Кампании иммунизации для прекращения вспышек ГАЗ-заболеваний
График первичной иммунизации и бустерной иммунизации Не более 3 доз требуется для первичной иммунизации.
Примечания: Исследования должны определить необходимое количество доз и график первичной иммунизации, а также требования к бустерным дозам. Можно предложить повышение в школьном возрасте, молодом возрасте и / или беременности и старости. Учитывая возрастное распределение бремени болезни, может потребоваться и приемлемо несколько бустерных доз.
Целевые показатели эффективности Предпочтения целевой эффективности различаются в зависимости от тяжести синдрома целевого заболевания:
• 80% защита от нетяжелого, неинвазивного подтвержденного ГАЗ-заболевания
• 70% -ная защита от подтвержденного ГАЗ-целлюлита и других инвазивных инфекций
• 50% защита от долгосрочных иммуноопосредованных последствий
Примечания: Нижние пределы приемлемой эффективности вакцины здесь не определены.С учетом возрастного распределения риска заболевания требуется долгосрочная защита. Предпочтительный минимальный срок наблюдения для оценки эффективности составляет 2 года.
Должны быть определены соответствующие определения случаев конечной точки эффективности и методики установления для испытаний вакцин. Предпочтительные пороги эффективности для более тяжелых исходов ниже, чем для менее тяжелых исходов из-за общественной и индивидуальной оценки ценности.
Следует разработать стратегию, включающую заранее определенные критерии стадии и выхода, с целью минимизировать риск и ускорить разработку вакцины, а также способствовать ответственным инвестициям в исследования:
• Наличие клинически релевантной экспериментальной модели инфекции человека может быть ценным.
• Раннее подтверждение концепции с акцентом на более частые и менее серьезные конечные точки (с фарингитом и кожной инфекцией в качестве приоритета) должно установить потенциальный защитный профиль.
• Эффективность вакцины против целлюлита и других инвазивных инфекций потребует большего размера выборки.
• Влияние на долгосрочные, менее частые и тяжелые осложнения может потребоваться оценить в ходе пилотных исследований или исследований после получения лицензии.
Следует охарактеризовать влияние вакцины на носительство и передачу инфекции.
Охват штамма и серотипа Целевые показатели эффективности устанавливаются независимо от соображений штамма / серотипа. Состав вакцины должен гарантировать, что подавляющее большинство (предпочтение не менее 90%) существующих болезнетворных изолятов из региона, намеченного для использования, предотвращено.
Примечания: Следует охарактеризовать роль изменений во времени и возможность замещения бактериальной популяции. Необходимы дальнейшие исследования для определения роли иммуноанализов в определении специфичности защиты по штамму / серотипу.
Безопасность Профиль безопасности и реактогенности, по крайней мере, такой же благоприятный, как и текущие стандартные вакцины, рекомендованные ВОЗ.
Примечания: Как минимум, стандартный план мониторинга безопасности должен быть реализован в рамках усилий по клинической разработке.
Следует заранее определить надлежащее использование дополнительных инструментов мониторинга безопасности, включая тестирование иммунной реактивности человеческого антигена и эхокардиографию, с учетом риска получения неспецифических, случайных результатов, особенно если запланированы множественные сравнения.
Интенсивность исследований безопасности должна соответствовать количеству собранных доказательств профиля безопасности. Представляющие интерес конечные точки безопасности должны быть определены протоколом и подтверждены анализом размера выборки.
Требование к адъюванту Должны быть получены доказательства, оправдывающие включение адъюванта в состав.
Примечания: Адъюванты с установленными, благоприятными профилями безопасности предпочтительнее новых адъювантов.
Иммуногенность Установленный коррелят / суррогат защиты, основанный на подтвержденном анализе, измеряющем уровни / функциональность иммунных эффекторов.
Примечания: Продолжительность иммунного ответа должна быть охарактеризована, и должна быть исследована связь с продолжительностью защиты.
Совместные усилия по созданию соответствующих доклинических анализов с использованием эталонных реагентов с открытым исходным кодом (включая иммунные сыворотки) с международными стандартами качества могут в значительной степени способствовать оценке сопоставимости, выработке нормативно приемлемого коррелята защиты, в конечном итоге поддерживая этапы создания иммунных мостиков и клинические разработки упрощение плана и ускорение процесса получения лицензий.Признается роль справочных лабораторий.
Невмешательство Демонстрация благоприятной безопасности и иммунологического невмешательства при совместном введении с другими рекомендованными вакцинами, если они используются в той же целевой популяции.
Способ введения Для инъекций (в / м или п / к) с использованием стандартных объемов для инъекций, как указано в программной пригодности для ПК или безыгольной доставки.
Примечания: Следует учитывать роль безболезненной доставки через слизистую через глотку или носоглотку, а также доставки через кожу.Предпочтение IM или SC вместо ID.
Регистрация, преквалификация и программная пригодность Вакцина должна быть преквалифицирована в соответствии с процедурой, описанной в Процедурах оценки принципиальной приемлемости вакцин для закупки учреждениями Организации Объединенных Наций. Должны соблюдаться определенные ВОЗ критерии программной пригодности вакцин.
Ценностное предложение Дозировка, режим и стоимость товаров при условии доступной поставки.Вакцина должна быть рентабельной, а цена не должна препятствовать доступу, в том числе в СНСУД.
Примечания: Сокращение использования антибиотиков в повседневной практике имело бы большую добавленную стоимость. Влияние вакцины на системы здравоохранения, экономическое воздействие и другие аспекты науки о внедрении следует оценивать в крупных испытаниях, до или после утверждения, насколько это возможно.

Таблица 2.

Предпочтительные характеристики продукта для группы A Streptococcus Вакцины

Параметр Предпочтительные характеристики
Показания Профилактика кожных инфекций, связанных с GAS, фарингит, фарингит, поверхностный фарингит опосредованное заболевание, инвазивные инфекции и связанное с ними использование антибиотиков, вторичная ревматическая лихорадка, ревматическая болезнь сердца и постстрептококковый гломерулонефрит
Примечания: Профилактика фарингита и кожных инфекций будет актуальной и выполнимой целью ранней разработки вакцины.Дополнительные сведения об оценке эффективности см. В разделе «Эффективность».
Целевая группа для первичной иммунизации Первичный график: младенцы и / или маленькие дети.
Примечания: Необходимы дополнительные доказательства для определения оптимального возраста вакцинации в соответствии с эпидемиологическими условиями, а также того, будет ли вакцинация GAS наиболее целесообразно вводить в раннем младенчестве или потребовать более поздних доз для раннего детства и поздних бустерных доз .
Исследования должны определить роль первичной иммунизации в следующих особых обстоятельствах:
• Вторичная профилактика у субъектов с повышенным риском RHD
• Иммунизация взрослых с повышенным риском целлюлита или тяжелых инвазивных заболеваний, таких как пожилые люди и люди с диабетом, ожирением или другие иммунодепрессивные состояния
• Женщины, включая беременных, для профилактики послеродового и неонатального сепсиса
• Кампании иммунизации для прекращения вспышек ГАЗ-заболеваний
График первичной иммунизации и бустерной иммунизации Не более 3 доз требуется для первичной иммунизации.
Примечания: Исследования должны определить необходимое количество доз и график первичной иммунизации, а также требования к бустерным дозам. Можно предложить повышение в школьном возрасте, молодом возрасте и / или беременности и старости. Учитывая возрастное распределение бремени болезни, может потребоваться и приемлемо несколько бустерных доз.
Целевые показатели эффективности Предпочтения целевой эффективности различаются в зависимости от тяжести синдрома целевого заболевания:
• 80% защита от нетяжелого, неинвазивного подтвержденного ГАЗ-заболевания
• 70% -ная защита от подтвержденного ГАЗ-целлюлита и других инвазивных инфекций
• 50% защита от долгосрочных иммуноопосредованных последствий
Примечания: Нижние пределы приемлемой эффективности вакцины здесь не определены.С учетом возрастного распределения риска заболевания требуется долгосрочная защита. Предпочтительный минимальный срок наблюдения для оценки эффективности составляет 2 года.
Должны быть определены соответствующие определения случаев конечной точки эффективности и методики установления для испытаний вакцин. Предпочтительные пороги эффективности для более тяжелых исходов ниже, чем для менее тяжелых исходов из-за общественной и индивидуальной оценки ценности.
Следует разработать стратегию, включающую заранее определенные критерии стадии и выхода, с целью минимизировать риск и ускорить разработку вакцины, а также способствовать ответственным инвестициям в исследования:
• Наличие клинически релевантной экспериментальной модели инфекции человека может быть ценным.
• Раннее подтверждение концепции с акцентом на более частые и менее серьезные конечные точки (с фарингитом и кожной инфекцией в качестве приоритета) должно установить потенциальный защитный профиль.
• Эффективность вакцины против целлюлита и других инвазивных инфекций потребует большего размера выборки.
• Влияние на долгосрочные, менее частые и тяжелые осложнения может потребоваться оценить в ходе пилотных исследований или исследований после получения лицензии.
Следует охарактеризовать влияние вакцины на носительство и передачу инфекции.
Охват штамма и серотипа Целевые показатели эффективности устанавливаются независимо от соображений штамма / серотипа. Состав вакцины должен гарантировать, что подавляющее большинство (предпочтение не менее 90%) существующих болезнетворных изолятов из региона, намеченного для использования, предотвращено.
Примечания: Следует охарактеризовать роль изменений во времени и возможность замещения бактериальной популяции. Необходимы дальнейшие исследования для определения роли иммуноанализов в определении специфичности защиты по штамму / серотипу.
Безопасность Профиль безопасности и реактогенности, по крайней мере, такой же благоприятный, как и текущие стандартные вакцины, рекомендованные ВОЗ.
Примечания: Как минимум, стандартный план мониторинга безопасности должен быть реализован в рамках усилий по клинической разработке.
Следует заранее определить надлежащее использование дополнительных инструментов мониторинга безопасности, включая тестирование иммунной реактивности человеческого антигена и эхокардиографию, с учетом риска получения неспецифических, случайных результатов, особенно если запланированы множественные сравнения.
Интенсивность исследований безопасности должна соответствовать количеству собранных доказательств профиля безопасности. Представляющие интерес конечные точки безопасности должны быть определены протоколом и подтверждены анализом размера выборки.
Требование к адъюванту Должны быть получены доказательства, оправдывающие включение адъюванта в состав.
Примечания: Адъюванты с установленными, благоприятными профилями безопасности предпочтительнее новых адъювантов.
Иммуногенность Установленный коррелят / суррогат защиты, основанный на подтвержденном анализе, измеряющем уровни / функциональность иммунных эффекторов.
Примечания: Продолжительность иммунного ответа должна быть охарактеризована, и должна быть исследована связь с продолжительностью защиты.
Совместные усилия по созданию соответствующих доклинических анализов с использованием эталонных реагентов с открытым исходным кодом (включая иммунные сыворотки) с международными стандартами качества могут в значительной степени способствовать оценке сопоставимости, выработке нормативно приемлемого коррелята защиты, в конечном итоге поддерживая этапы создания иммунных мостиков и клинические разработки упрощение плана и ускорение процесса получения лицензий.Признается роль справочных лабораторий.
Невмешательство Демонстрация благоприятной безопасности и иммунологического невмешательства при совместном введении с другими рекомендованными вакцинами, если они используются в той же целевой популяции.
Способ введения Для инъекций (в / м или п / к) с использованием стандартных объемов для инъекций, как указано в программной пригодности для ПК или безыгольной доставки.
Примечания: Следует учитывать роль безболезненной доставки через слизистую через глотку или носоглотку, а также доставки через кожу.Предпочтение IM или SC вместо ID.
Регистрация, преквалификация и программная пригодность Вакцина должна быть преквалифицирована в соответствии с процедурой, описанной в Процедурах оценки принципиальной приемлемости вакцин для закупки учреждениями Организации Объединенных Наций. Должны соблюдаться определенные ВОЗ критерии программной пригодности вакцин.
Ценностное предложение Дозировка, режим и стоимость товаров при условии доступной поставки.Вакцина должна быть рентабельной, а цена не должна препятствовать доступу, в том числе в СНСУД.
Примечания: Сокращение использования антибиотиков в повседневной практике имело бы большую добавленную стоимость. Влияние вакцины на системы здравоохранения, экономическое воздействие и другие аспекты науки о внедрении следует оценивать в крупных испытаниях, до или после утверждения, насколько это возможно.
Параметр Предпочтительные характеристики
Показание Профилактика ГАЗ-ассоциированного фарингита, поверхностных кожных инфекций, целлюлита, токсин-опосредованных заболеваний, инвазивных инфекций, вторичных ревматических инфекций и ассоциированного ревматизма. сердечно-сосудистые заболевания и постстрептококковый гломерулонефрит
Примечания: Профилактика фарингита и кожных инфекций будет актуальной и выполнимой целью ранней разработки вакцины.Дополнительные сведения об оценке эффективности см. В разделе «Эффективность».
Целевая группа для первичной иммунизации Первичный график: младенцы и / или маленькие дети.
Примечания: Необходимы дополнительные доказательства для определения оптимального возраста вакцинации в соответствии с эпидемиологическими условиями, а также того, будет ли вакцинация GAS наиболее целесообразно вводить в раннем младенчестве или потребовать более поздних доз для раннего детства и поздних бустерных доз .
Исследования должны определить роль первичной иммунизации в следующих особых обстоятельствах:
• Вторичная профилактика у субъектов с повышенным риском RHD
• Иммунизация взрослых с повышенным риском целлюлита или тяжелых инвазивных заболеваний, таких как пожилые люди и люди с диабетом, ожирением или другие иммунодепрессивные состояния
• Женщины, включая беременных, для профилактики послеродового и неонатального сепсиса
• Кампании иммунизации для прекращения вспышек ГАЗ-заболеваний
График первичной иммунизации и бустерной иммунизации Не более 3 доз требуется для первичной иммунизации.
Примечания: Исследования должны определить необходимое количество доз и график первичной иммунизации, а также требования к бустерным дозам. Можно предложить повышение в школьном возрасте, молодом возрасте и / или беременности и старости. Учитывая возрастное распределение бремени болезни, может потребоваться и приемлемо несколько бустерных доз.
Целевые показатели эффективности Предпочтения целевой эффективности различаются в зависимости от тяжести синдрома целевого заболевания:
• 80% защита от нетяжелого, неинвазивного подтвержденного ГАЗ-заболевания
• 70% -ная защита от подтвержденного ГАЗ-целлюлита и других инвазивных инфекций
• 50% защита от долгосрочных иммуноопосредованных последствий
Примечания: Нижние пределы приемлемой эффективности вакцины здесь не определены.С учетом возрастного распределения риска заболевания требуется долгосрочная защита. Предпочтительный минимальный срок наблюдения для оценки эффективности составляет 2 года.
Должны быть определены соответствующие определения случаев конечной точки эффективности и методики установления для испытаний вакцин. Предпочтительные пороги эффективности для более тяжелых исходов ниже, чем для менее тяжелых исходов из-за общественной и индивидуальной оценки ценности.
Следует разработать стратегию, включающую заранее определенные критерии стадии и выхода, с целью минимизировать риск и ускорить разработку вакцины, а также способствовать ответственным инвестициям в исследования:
• Наличие клинически релевантной экспериментальной модели инфекции человека может быть ценным.
• Раннее подтверждение концепции с акцентом на более частые и менее серьезные конечные точки (с фарингитом и кожной инфекцией в качестве приоритета) должно установить потенциальный защитный профиль.
• Эффективность вакцины против целлюлита и других инвазивных инфекций потребует большего размера выборки.
• Влияние на долгосрочные, менее частые и тяжелые осложнения может потребоваться оценить в ходе пилотных исследований или исследований после получения лицензии.
Следует охарактеризовать влияние вакцины на носительство и передачу инфекции.
Охват штамма и серотипа Целевые показатели эффективности устанавливаются независимо от соображений штамма / серотипа. Состав вакцины должен гарантировать, что подавляющее большинство (предпочтение не менее 90%) существующих болезнетворных изолятов из региона, намеченного для использования, предотвращено.
Примечания: Следует охарактеризовать роль изменений во времени и возможность замещения бактериальной популяции. Необходимы дальнейшие исследования для определения роли иммуноанализов в определении специфичности защиты по штамму / серотипу.
Безопасность Профиль безопасности и реактогенности, по крайней мере, такой же благоприятный, как и текущие стандартные вакцины, рекомендованные ВОЗ.
Примечания: Как минимум, стандартный план мониторинга безопасности должен быть реализован в рамках усилий по клинической разработке.
Следует заранее определить надлежащее использование дополнительных инструментов мониторинга безопасности, включая тестирование иммунной реактивности человеческого антигена и эхокардиографию, с учетом риска получения неспецифических, случайных результатов, особенно если запланированы множественные сравнения.
Интенсивность исследований безопасности должна соответствовать количеству собранных доказательств профиля безопасности. Представляющие интерес конечные точки безопасности должны быть определены протоколом и подтверждены анализом размера выборки.
Требование к адъюванту Должны быть получены доказательства, оправдывающие включение адъюванта в состав.
Примечания: Адъюванты с установленными, благоприятными профилями безопасности предпочтительнее новых адъювантов.
Иммуногенность Установленный коррелят / суррогат защиты, основанный на подтвержденном анализе, измеряющем уровни / функциональность иммунных эффекторов.
Примечания: Продолжительность иммунного ответа должна быть охарактеризована, и должна быть исследована связь с продолжительностью защиты.
Совместные усилия по созданию соответствующих доклинических анализов с использованием эталонных реагентов с открытым исходным кодом (включая иммунные сыворотки) с международными стандартами качества могут в значительной степени способствовать оценке сопоставимости, выработке нормативно приемлемого коррелята защиты, в конечном итоге поддерживая этапы создания иммунных мостиков и клинические разработки упрощение плана и ускорение процесса получения лицензий.Признается роль справочных лабораторий.
Невмешательство Демонстрация благоприятной безопасности и иммунологического невмешательства при совместном введении с другими рекомендованными вакцинами, если они используются в той же целевой популяции.
Способ введения Для инъекций (в / м или п / к) с использованием стандартных объемов для инъекций, как указано в программной пригодности для ПК или безыгольной доставки.
Примечания: Следует учитывать роль безболезненной доставки через слизистую через глотку или носоглотку, а также доставки через кожу.Предпочтение IM или SC вместо ID.
Регистрация, преквалификация и программная пригодность Вакцина должна быть преквалифицирована в соответствии с процедурой, описанной в Процедурах оценки принципиальной приемлемости вакцин для закупки учреждениями Организации Объединенных Наций. Должны соблюдаться определенные ВОЗ критерии программной пригодности вакцин.
Ценностное предложение Дозировка, режим и стоимость товаров при условии доступной поставки.Вакцина должна быть рентабельной, а цена не должна препятствовать доступу, в том числе в СНСУД.
Примечания: Сокращение использования антибиотиков в повседневной практике имело бы большую добавленную стоимость. Влияние вакцины на системы здравоохранения, экономическое воздействие и другие аспекты науки о внедрении следует оценивать в крупных испытаниях, до или после утверждения, насколько это возможно.

БРЕМЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ И КЛИНИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ

ГАЗ является ведущей причиной бремени инфекционных заболеваний во всем мире.Спектр заболевания ГАЗ простирается от поверхностных инфекций (например, фарингит, импетиго) до инвазивных заболеваний (например, абсцессы, целлюлит, сепсис), токсин-опосредованных заболеваний (например, скарлатины, синдрома токсического шока, некротизирующего фасциита) и аутоиммунных последствий. (например, острая ревматическая лихорадка [ARF], постстрептококковый гломерулонефрит и RHD). Наиболее частыми проявлениями являются фарингит, с> 616 миллионами случаев в год, и кожные инфекции, с примерно 162 миллионами распространенных случаев импетиго [1, 6].По оценкам, ежегодно происходит не менее 18 миллионов новых случаев тяжелых заболеваний, связанных с ГАЗ (RHD, ARF, гломерулонефрит и инвазивные инфекции) [1]. Только RHD ​​несет ответственность за очень большое бремя хронической инвалидности и смертей, в основном среди подростков и молодых людей, особенно беременных женщин. По оценкам, в 2015 г. глобальная распространенность случаев RHD составляла 33 миллиона [7].

Сообщается, что во всем мире болезнь ГАЗ и ее осложнения вызывают 500 000 смертей в год, из которых 319 000 связаны с RHD [1].Население из стран с низким и средним уровнем дохода (СНСД) подвергается наибольшему риску. Глобальная смертность от РЖС несколько снизилась с 1990 г., но значительного снижения в регионах, которые несут наибольшее бремя болезней, не наблюдалось [7, 8]. Пробелы в наличии данных снижают точность оценок глобального бремени. Нехватка регистров болезней в большинстве СНСД, использование пассивных систем эпиднадзора и занижение сведений о случаях продолжают оставаться проблемой [7, 8].

Своевременное и целенаправленное лечение антибиотиками ГАЗ-инфекций составляет основу профилактики осложнений [9].Осуществление профилактических вмешательств было затруднено в условиях хрупких систем здравоохранения и ограниченного доступа к медицинской помощи, и их было недостаточно для того, чтобы продемонстрировать серьезные последствия [7]. В то время как странам с высоким уровнем доходов (СВД) удалось значительно снизить бремя РЖС, другие проявления инфекции ГАЗ — сепсис, целлюлит, некротический фасциит и синдром токсического шока — остаются превалирующими. В Соединенном Королевстве наблюдается всплеск вспышек скарлатины, а также рост числа инвазивных инфекций ГАЗ [10], о чем также сообщалось в США и Канаде [11, 12].Среди случаев инвазивных заболеваний как в СНСД, так и в СВД существует определенное бремя болезней матери и ребенка в раннем возрасте [13, 14]. К числу факторов, способствующих неблагоприятным исходам, относятся задержка определения степени тяжести и начала лечения, а также ограничения в доступности инъекционных антибиотиков первого ряда [13, 14].

ГАЗ также является важным фактором использования антибиотиков [15]. Чтобы справиться с острыми инфекциями и предотвратить осложнения, боль в горле и кожные инфекции часто лечат антибиотиками, что часто не соответствует рекомендациям.Большинство случаев фарингита вызвано вирусами [16], но данные обследований амбулаторной практики в Соединенных Штатах показывают, что 60% консультаций по поводу боли в горле приводят к назначению антибиотиков как для детей, так и для взрослых [15–17]. Часто без надобности используются антибиотики широкого спектра действия [17]. Чрезмерное употребление антибиотиков без рецепта — серьезная проблема для многих СНСД [18]. В то время как ГАЗ остается универсально восприимчивым к пенициллину, воздействие антибиотиков на комменсальную флору способствует долгосрочному дисбактериозу и возникновению устойчивости к антибиотикам, что усугубляет кризис общественного здравоохранения [18].

ИММУНИТЕТ К ГАЗУ И МОЛЕКУЛЯРНАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Вакцина против ГАЗ может снизить соответствующее бремя для отдельных людей, сообществ, систем здравоохранения и общества в целом и, за счет сокращения использования антибиотиков, помочь сдержать устойчивость к противомикробным препаратам и уменьшить дисбактериоз.

Лучшее понимание детерминант иммунитета в условиях естественного воздействия может помочь в разработке стратегий развития. Наблюдение за тем, что неинвазивные инфекции гораздо чаще встречаются у детей, чем у взрослых, предполагает, что естественное воздействие может вызвать частичный иммунитет.В настоящее время предполагается, что повторные инфекции разными серотипами приводят к частичной, опосредованной антителами защите от перекрестных штаммов [19]. У взрослых уровень циркулирующих антител к ГАЗ выше, чем у детей [20]. Частота инвазивных и других тяжелых инфекций ГАЗ также выше у детей раннего возраста, чем у взрослых молодого и среднего возраста. Повышение заболеваемости у пожилых людей может быть связано со старением иммунной системы и распространенностью сопутствующих заболеваний [21]. Антитела могут также связывать и нейтрализовать стрептококковые токсины, такие как пирогенные экзотоксины стрептококков A, B и C и эритрогенный экзотоксин B [22].

В настоящее время сведения об иммунных детерминантах ГАЗ-носительства ограничены. Для других бактериальных вакцин было показано, что сокращение носительства и передачи было важным фактором воздействия [23]. Лучшее понимание вклада слизистых оболочек и системного иммунитета в предотвращение поверхностной колонизации и инвазивных инфекций может дать критическую информацию о том, как оптимально использовать вакцины GAS для максимизации выгод для населения и экономической эффективности, особенно в условиях СНСД.Иммуноэпидемиологические исследования также могут дать представление о медиаторах приобретенного иммунитета после естественного воздействия.

Другой важной детерминантой воздействия ГАЗ-вакцин будет широта ответов против иммунодоминантных антигенов-мишеней, демонстрирующих высокую степень генетического разнообразия. Кодируемый геном emm М-белок на бактериальной поверхности является основной вирулентностью и иммунологической детерминантой [24]. М-типирование было приоритетным подходом к характеристике глобального молекулярного разнообразия GAS.Впервые было идентифицировано около 50 различных серотипов [25, 26]. Совсем недавно методы молекулярной биологии поддержали классификацию типов emm , сгруппированных в кластеры emm в соответствии с полными последовательностями белка M и соответствующими биологическими свойствами [27].

Глобальное распространение типов GAS emm чрезвычайно разнообразно: emm 1 и emm 12 — это 2 наиболее распространенных типа в Азии, Латинской Америке и самых богатых странах с наименьшим разнообразием штаммов.Эти преобладающие штаммы в СВД менее распространены в Африке и Тихоокеанском регионе, где существует большее разнообразие штаммов [24]. Разнообразие, вероятно, зависит от нескольких факторов, включая социальные детерминанты, как показано в исследовании в городе Сальвадор в Бразилии, показывающем, что разнообразие видов в трущобах было больше, чем в соседних пригородах с высоким доходом [28].

Обширное разнообразие типов emm создает проблемы для разработки вакцин, специфичных для М-белка. Последовательности, выбранные в соответствии с преобладающими штаммами в СВД, могут дать плохой охват в регионах с высоким бременем [24].Хотя кросс-опсонические антитела против невакцинных серотипов были продемонстрированы in vitro после вакцинации 30-валентной вакциной на основе М-белка, клиническое значение еще предстоит определить [29]. Необходима дальнейшая характеристика изолятов GAS и их эпидемиологического распределения, чтобы помочь в разработке рациональных вакцин [24]. Необходимы усилия по открытию консервативных антигенов для улучшения существующего ассортимента вакцин.

ТРУБОПРОВОД ВАКЦИНЫ

Только 2 вакцины-кандидаты активно проходят испытания на людях.Недавно было сообщено о клиническом испытании фазы 1 вакцины-кандидата MJ8VAX, разработанной Квинслендским институтом медицинских исследований, Австралия. Вакцинный антиген представляет собой пептид длиной 29 аминокислот (J8) из консервативной области карбоксильного конца белка М [30], конъюгированный с дифтерийным анатоксином и адсорбированный на гидроксиде алюминия. Запланированы дополнительные исследования для дальнейшей оптимизации иммуногенности.

30-валентная StreptAnova, разработанная в Университете Теннесси и в Университете Далхаузи, Канада, представляет собой вакцину на основе М-белка с 4 рекомбинантными субъединицами, каждая из которых содержит 7 или 8 N-концевых фрагментов 30 различных типов emm , связанных в тандеме [29].N-концевой фрагмент антигена Spa18 также включен в конструкцию. Пептиды были выбраны из изолятов острых и инвазивных заболеваний, наиболее распространенных в Северной Америке и Европе. Недавно была завершена фаза 1 клинических испытаний вакцины с адъювантом квасцов. Эта программа основана на благоприятной оценке безопасности и иммуногенности предыдущих родственных конструкций, включая меньшее количество последовательностей типа emm [29].

В доклинической разработке конструкция-кандидат на вакцину StreptIncor, разработанная Университетом Сан-Паулу, Бразилия, основана на консервативной области белка M5, который включает 55-аминокислотный полипептид, содержащий консервативные B- и T-клеточные эпитопы.Ожидается, что в 2018–2019 гг. Начнется фаза 1 / 2а клинических испытаний антигена-кандидата на вакцину, содержащего квасцы [31]. Инвестиции основных производителей вакцин в исследования и разработки вакцин против ГАЗ были ограничены. Один кандидат на основе консервативных антигенов стрептолизина O, SpyAD, SpyCEP и углеводов группы А, конъюгированных с белком-носителем, разрабатывается GlaxoSmithKline [32]. Отобранные антигены являются высококонсервативными и преобладающими, либо экспонируются на поверхности, либо секретируются, экспрессируются во время инфицирования человека, растворимы и иммуногенны у животных.

В целом нехватка продуктов в разработке, как указано выше, подчеркивает необходимость расширения и диверсификации поставок вакцин.

СООБРАЖЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ

Проблемы безопасности стали серьезным препятствием для прошлых усилий по разработке вакцины. В 1969 г. сообщалось о возникновении ОПН после стрептококковой вакцинации у 3 из 21 добровольца, вакцинированного частично очищенным белком М3 [33]. Это вызвало обеспокоенность по поводу безопасности вакцин против ГАЗ и теоретического риска аутоиммунитета.В 1979 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) запретило использование организмов ГАЗ и их производных в любых бактериальных вакцинах [34]. Однако впоследствии обоснованность таких опасений, высказанных в этом единственном исследовании, была поставлена ​​под сомнение. У всех трех детей была задокументирована инфекция ГАЗ до начала ОПН, и все они были братьями и сестрами пациентов с ОПН. Они подвергались многократному введению очень высоких доз неочищенного вакцинного состава с М-белком. Эти факторы могли повлиять на риск развития ОПН.Постановление FDA было отменено в 2006 году, когда агентство признало предыдущее понимание как «устаревшее и предполагаемое препятствие для разработки вакцины GAS» [34]. Не было сообщений об испытании вакцины против ГАЗ в течение 25 лет. Исследования вакцины возобновлены, но подобных неблагоприятных сигналов безопасности не выявлено.

Тем не менее, эта область выиграет от достижения консенсуса в отношении стратегий управления рисками для безопасности, надлежащим образом адаптированных к статусу разработки вакцины. В исследованиях часто использовался панельный скрининг сыворотки на аутоиммунитет, иммунофлуоресцентные тесты на антитела с перекрестной реакцией тканей и эхокардиография для отслеживания потенциальных аутоиммунных событий, возникающих после вакцинации [30].Несмотря на необходимость должной осмотрительности, существует сильное мнение, что панели аутоантител и эхокардиографический мониторинг являются плохими инструментами скрининга и имеют ограниченную ценность, поскольку адекватный мониторинг безопасности требует достаточной конечной чувствительности и специфичности, особенно когда количество участников испытаний ограничено, как в случае ранней вакцины. разработка. В клинической практике эти тесты редко используются изолированно, поскольку их вклад в диагностику сильно зависит от вероятности предварительного тестирования, определяемой клиническим контекстом.Пограничные результаты и неспецифические данные затрудняют интерпретацию [35]. Панели скрининга и эхокардиографическую оценку лучше всего использовать для скрининга субъектов с повышенным риском аномалий, обнаруженных до начала исследовательских исследований вакцины.

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИНСТРУМЕНТЫ, РАННЕЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО ПОДТВЕРЖДЕНИЯ КОНЦЕПЦИИ И ДОЛГОСРОЧНЫЕ ЦЕЛИ

GAS является исключительно патогеном человека, и многие из его факторов вирулентности активны только против человеческих клеток и белков.Несмотря на то, что модели на животных были разработаны и использованы для изучения патогенеза GAS и кандидатов в вакцины GAS, большое разнообразие клинических проявлений является проблемой для разработки соответствующей и репрезентативной модели болезни животных [36]. Еще одним препятствием является высокий уровень разнообразия штаммов, поскольку ни один штамм не может считаться репрезентативным для бактериальной популяции в целом, и только несколько штаммов продемонстрировали вирулентность на различных моделях животных [37]. Следовательно, несмотря на то, что они полезны для доклинических исследований токсичности и в качестве инструментов скрининга, общая роль исследований на животных в разработке вакцины GAS может быть ограничена.

В отсутствие соответствующих моделей на животных для оптимального управления инвестиционными рисками важно наличие первых этапов стратегического развития и конечных точек эффективности, подтверждающих концепцию. Модели контролируемых инфекций человека, когда они доступны, обеспечивают возможность быстрого и раннего отказа, ключевой актив в управлении ресурсами и представляют собой мощный инструмент для анализа патогенеза и иммунных защитных механизмов, а также установления коррелятов защиты [4].

Трудность продемонстрировать эффективность вакцины против РБС — важный, но отдаленный результат — стала серьезным препятствием для усилий по разработке вакцины.Для решения этой проблемы предлагаются пути клинической разработки, включающие раннюю демонстрацию эффективности вакцины против ГАЗ-фарингита и кожных инфекций, что иллюстрируется краткосрочной стратегической целью, изложенной в дорожной карте технологий НИОКР (Таблица 3). Фарингит и кожные инфекции часто встречаются у детей, распространены во всем мире и являются причиной широкого применения антибиотиков [15–17, 38]. Данные показывают, что эти инфекции являются обязательной причиной многих тяжелых исходов инфекций GAS, включая инвазивные инфекции и RHD [39].Профилактика этих неинвазивных инфекций, вероятно, также предотвратит прогрессирование заболевания и долгосрочные последствия. Этот подход совместим с планом клинической разработки, предложенным ключевыми участниками разработки вакцины против ГАЗ [35]. Особая трудность при демонстрации эффективности вакцины против кожных инфекций, вызванных ГАЗом, связана с частой ассоциацией с чесоткой, особенно в тропических регионах. Следует дополнительно рассмотреть влияние на оценки вакцины [38].

Ближайшие стратегические цели Долгосрочные стратегические цели
Продемонстрировать благоприятную безопасность и доказательство эффективности вакцин-кандидатов против фарингита и кожных инфекций группы A Streptococcus у детей. Разработать безопасные, глобально эффективные и доступные вакцины группы A Streptococcus для профилактики острых инфекций (фарингит, кожные инфекции, целлюлит, инвазивные заболевания) и связанных с ними использования антибиотиков и вторичных иммуноопосредованных последствий (болезнь почек, ревматическая лихорадка, и ревматическая болезнь сердца) и связанная с этим смертность.
Ближайшие стратегические цели Долгосрочные стратегические цели
Продемонстрировать благоприятную безопасность и доказательство эффективности вакцин-кандидатов против фарингита и кожных инфекций группы A Streptococcus у детей. Разработать безопасные, глобально эффективные и доступные вакцины группы A Streptococcus для профилактики острых инфекций (фарингит, кожные инфекции, целлюлит, инвазивные заболевания) и связанных с ними использования антибиотиков и вторичных иммуноопосредованных последствий (болезнь почек, ревматическая лихорадка, и ревматическая болезнь сердца) и связанная с этим смертность.
Ближайшие стратегические цели Долгосрочные стратегические цели
Продемонстрировать благоприятную безопасность и доказательство эффективности вакцин-кандидатов против фарингита и кожных инфекций группы A Streptococcus у детей. Разработать безопасные, глобально эффективные и доступные вакцины группы A Streptococcus для профилактики острых инфекций (фарингит, кожные инфекции, целлюлит, инвазивные заболевания) и связанных с ними использования антибиотиков и вторичных иммуноопосредованных последствий (болезнь почек, ревматическая лихорадка, и ревматическая болезнь сердца) и связанная с этим смертность.
Ближайшие стратегические цели Долгосрочные стратегические цели
Продемонстрировать благоприятную безопасность и доказательство эффективности вакцин-кандидатов против фарингита и кожных инфекций группы A Streptococcus у детей. Разработать безопасные, глобально эффективные и доступные вакцины группы A Streptococcus для профилактики острых инфекций (фарингит, кожные инфекции, целлюлит, инвазивные заболевания) и связанных с ними использования антибиотиков и вторичных иммуноопосредованных последствий (болезнь почек, ревматическая лихорадка, и ревматическая болезнь сердца) и связанная с этим смертность.

Долгосрочные цели связаны с оценкой всего объема пользы для здоровья населения от вакцины.В зависимости от рассматриваемой сущности заболевания или критериев воздействия, доказательства могут быть получены в результате крупных испытаний фазы 3, проводимых при условии успешного достижения краткосрочных стратегических целей. В качестве альтернативы, профилактика некоторых заболеваний, возможно, потребуется изучить после получения лицензии, в пилотных демонстрационных исследованиях, так как это становится все более необходимым для оценки эффективности вакцины и оценки экономической эффективности вакцины.

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПРОДУКТА

Документы ВОЗ по КПК содержат рекомендации относительно предпочтений ВОЗ в отношении новых вакцин в областях с приоритетными заболеваниями, способствуют разработке вакцин с оптимальной эффективностью и пригодностью для использования в СНСД и помогают определить ценностное предложение рынков СНСД для разрабатываемых вакцин с последующим информированием профили целевых продуктов для конкретных классов или продуктов.КПК ВОЗ нацелены на поддержку исследований в областях, связанных с потребностями общественного здравоохранения, устанавливая реалистичные ожидания в отношении ключевых характеристик, которые могут способствовать принятию положительных решений. Документы ВОЗ по КПК не нацелены на выражение минимальных приемлемых критериев, а скорее на выражение желаемых целей, тогда как профили целевых продуктов, которые являются опорой отрасли, обычно устанавливают целевые критерии эффективности для конкретного продукта для конкретного кандидата на вакцину. Любой лицензированный на местном уровне продукт может рассматриваться для предварительной квалификации ВОЗ и принятия политических решений в соответствии с установленным процессом, даже если выраженные предпочтения не соблюдаются, поскольку КПП не являются официальным руководством и не препятствуют проведению каких-либо нормативных обзоров или политических решений.

Вкратце, как было сказано выше, хотя доказательство концепции, вероятно, будет основываться на демонстрации эффективности против фарингита и кожных инфекций, долгосрочная оценка, возможно, после первоначального лицензирования, должна предоставить доказательства защиты от более широкого спектра заболеваний. Маленькие дети должны быть вакцинированы до пика заболеваемости ГАЗ-фарингитом, но с точки зрения будущего практики иммунизации следует предусмотреть стратегию на протяжении всей жизни, включающую бустеры, поскольку глобальное бремя, особенно с учетом инвазивных инфекций, широко распределяется по возрастные категории.Предпочтительные целевые показатели эффективности отражают воспринимаемую ценность требуемых инвестиций, причем ценность таких инвестиций выше, когда целевой результат более серьезен.

Сокращенная версия КПК ВОЗ для ГАЗ-вакцин представлена ​​в таблице 2 с пояснительными примечаниями высокого уровня, содержащими дополнительные соображения о предпочтительных характеристиках. Для получения полной информации читателям рекомендуется обратиться к источнику [5].

ДОРОЖНАЯ КАРТА НИОКР

Спустя пятнадцать лет после первых оценок глобального бремени, подчеркивающих основное всемирное бремя болезней, связанных с ГАЗ, эта область остается в значительной степени недофинансированной, и ограниченные ресурсы были направлены на поддержку усилий по разработке вакцин.Отсутствие консенсуса в отношении того, что составляет основные научные пробелы и способы их устранения, а также нечеткое видение ценности инвестиций в разработку вакцины против ГАЗ, мешают правительствам, спонсорам и производителям уделять приоритетное внимание посевным инвестициям. Выражение стратегического видения разработки вакцин, представленного в дорожной карте технологий НИОКР, направлено на то, чтобы повлиять и направить принятие решений в этой давно игнорируемой области. Предлагаются приоритетные направления деятельности. Фоновые исследования должны дополнительно установить глобальные эпидемиологические особенности, естественный анамнез заболевания и детерминанты неблагоприятных иммунологических исходов.Ключевые возможности, модели заболеваний, а также инструменты иммунологического мониторинга и мониторинга безопасности должны получить дальнейшее развитие для поддержки клинических испытаний вакцин во всех географических регионах. Сокращенная версия дорожной карты представлена ​​в таблице 1. Для получения полной информации читателям рекомендуется обратиться к источнику [5].

СИЛА ПАРТНЕРСТВА, АДВОКАЦИИ И АНАЛИЗ ЦЕННЫХ ПРЕДЛОЖЕНИЙ

Создание совместной партнерской сети для руководства реализацией Дорожной карты технологии разработки вакцин GAS в соответствии с видением, выраженным в документе PPC по вакцине GAS, могло бы направлять, стимулировать и ускорять прогресс в разработке и внедрении вакцины GAS.Одним из приоритетных результатов такого партнерства будет всесторонний анализ полной общественной ценности ГАЗ-вакцин с учетом клинической, а также социально-экономической, нормативной, политической, доставки и пользовательской точки зрения. Это полностью общественное ценностное предложение проинформирует различные заинтересованные стороны о том, как потенциальная вакцина против ГАЗ может удовлетворить их интересы и потребности, направляя более информированные инвестиции, рациональным образом мобилизуя потенциал и повышая предсказуемость на пути к этой столь необходимой вакцине.

Банкноты

Благодарности. Авторы благодарны Wellcome Trust, в частности Зои Сигер и Сушмите Саркар, за поддержку в организации консультации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по вакцине группы A Streptococcus в Лондоне в мае 2018 года, а также всем лицам, которые принимала участие.

Отказ от ответственности. Эта публикация содержит коллективные взгляды международной группы экспертов и не обязательно отражает решения или политику ВОЗ или официальную позицию Центров по контролю и профилактике заболеваний.Спонсор не участвовал в определении содержания высказанных здесь соображений и решения о публикации.

Финансовая поддержка. Wellcome Trust внесла неденежный вклад в поддержку процессов консультаций ВОЗ, описанных здесь.

Возможный конфликт интересов. Все авторы: о конфликтах не сообщалось. Все авторы подали форму ICMJE для раскрытия информации о потенциальных конфликтах интересов. Выявлены конфликты, которые редакция считает относящимися к содержанию рукописи.Авторы заявляют никакого конфликта интересов.

Список литературы

1.

Carapetis

JR

,

Steer

AC

,

Mulholland

EK

,

Weber

M

.

Глобальное бремя стрептококковых заболеваний группы А

.

Lancet Infect Dis

2005

;

5

:

685

94

.4.

Osowicki

J

,

Vekemans

J

,

Kaslow

DC

,

Friede

MH

,

Kim

JH

AC

Steer

.

Глобальные консультации ВОЗ / IVI с заинтересованными сторонами по разработке вакцины против группы A Streptococcus : отчет о встрече, состоявшейся 12–13 декабря 2016 г.

.

Вакцина

2018

;

36

:

3397

405

.6.

Bowen

AC

,

Mahé

A

,

Hay

RJ

и др.

Глобальная эпидемиология импетиго: систематический обзор популяционной распространенности импетиго и пиодермии

.

PLoS One

2015

;

10

:

e0136789

.7.

Watkins

DA

,

Johnson

CO

,

Colquhoun

SM

и др.

Глобальное, региональное и национальное бремя ревматической болезни сердца, 1990–2015 годы

.

N Engl J Med

2017

;

377

:

713

22

.8.

Sanyahumbi

AS

,

Colquhoun

S

,

Wyber

R

,

Carapetis

JR

.

Глобальное бремя болезней группы A Streptococcus

. В:

Ferretti

JJ

,

Stevens

DL

,

Fischetti

VA

, ред.

Streptococcus pyogenes : от базовой биологии до клинических проявлений

.

Оклахома-Сити

:

Центр медицинских наук Университета Оклахомы

,

2016

.9.

Картикеян

G

,

Майоси

BM

.

Является ли первичная профилактика ревматической лихорадки недостающим звеном в борьбе с ревматической болезнью сердца в Африке?

Обращение

2009

;

120

:

709

13

. 13.

Acosta

CD

,

Knight

M

.

Сепсис и материнская смертность

.

Curr Opin Obstet Gynecol

2013

;

25

:

109

16

. 14.

Seale

AC

,

Davies

MR

,

Anampiu

K

и др.

Инвазивная инфекция группы A Streptococcus среди детей, сельские районы Кении

.

Emerg Infect Dis

2016

;

22

:

224

32

. 15.

Dooling

KL

,

Shapiro

DJ

,

Van Beneden

C

,

Hersh

AL

,

Hicks

LA

.

Избыточное назначение и неправильный выбор антибиотиков для детей с фарингитом в США, 1997–2010 годы

.

JAMA Pediatr

2014

;

168

:

1073

. 16.

Ebell

MH

,

Smith

MA

,

Barry

HC

,

Ives

K

,

Carey

M

.

Рациональное клиническое обследование. У этого пациента ангина?

JAMA

2000

;

284

:

2912

8

. 17.

Barnett

ML

,

Linder

JA

.

Назначение антибиотиков взрослым, страдающим ангиной, в США, 1997–2010 годы

.

JAMA Intern Med

2014

;

174

:

138

40

. 18.

Morgan

DJ

,

Okeke

IN

,

Laxminarayan

R

,

Perencevich

EN

,

Weisenberg

S

.

Использование противомикробных препаратов без рецепта во всем мире: систематический обзор

.

Lancet Infect Dis

2011

;

11

:

692

701

.19.

Tsoi

SK

,

Smeesters

PR

,

Frost

HR

,

Licciardi

P

,

Steer

AC

.

Корреляты защиты вакцин на основе М-белка против группы A Streptococcus

.

J Immunol Res

2015

;

2015

:

167089

.20.

Brandt

ER

,

Hayman

WA

,

Currie

B

и др.

Опсонические человеческие антитела из эндемической популяции, специфичные для консервативного эпитопа на белке М стрептококков группы А

.

Иммунология

1996

;

89

:

331

7

. 21.

Ламаньи

TL

,

Даренберг

J

,

Лука-Харари

B

и др.Strep-EURO Study Group.

Эпидемиология тяжелой болезни Streptococcus pyogenes в Европе

.

J Clin Microbiol

2008

;

46

:

2359

67

. 22.

Каннингем

МВт

.

Патогенез стрептококковых инфекций группы А

.

Clin Microbiol Rev

2000

;

13

:

470

511

. 23.

Balmer

P

,

Burman

C

,

Serra

L

,

York

LJ

.

Влияние менингококковой вакцинации на носительство и передачу заболеваний: обзор литературы

.

Hum Vaccin Immunother

2018

;

14

:

1118

30

. 24.

Steer

AC

,

Law

I

,

Matatolu

L

,

Beall

BW

,

Carapetis

JR

.

Глобальное распределение стрептококков группы A по типу emm: систематический обзор и значение для разработки вакцины

.

Lancet Infect Dis

2009

;

9

:

611

6

. 25.

Wannamaker

LW

,

Denny

FW

,

Perry

WD

,

Siegel

AC

,

Rammelkamp

CH

Jr. Исследования

по изучению иммунитета человека

Jr.

AMA Am J Dis Child

1953

;

86

:

347

8

. 26.

Лэнсфилд

RC

.

Персистенция типоспецифических антител у человека после инфицирования стрептококками группы А

.

J Exp Med

1959

;

110

:

271

92

,27.

Sanderson-Smith

M

,

De Oliveira

DM

,

Guglielmini

J

и др. Группа исследования белков М.

Систематическая и функциональная классификация Streptococcus pyogenes , служащая новым инструментом для молекулярного типирования и разработки вакцины

.

J Инфекция Dis

2014

;

210

:

1325

38

,28.

Tartof

SY

,

Reis

JN

,

Andrade

AN

,

Ramos

RT

,

Reis

MG

,

Riley

Факторы, связанные с диверсификацией типа Streptococcus emm группы A в большом городе в Бразилии: перекрестное исследование

.

BMC Infect Dis

2010

;

10

:

327

,29.

Дейл

JB

,

Penfound

TA

,

Chiang

EY

,

Walton

WJ

.

Новая вакцина на основе 30-валентного М-белка вызывает перекрестные опсонические антитела против невакцинных серотипов стрептококков группы А

.

Вакцина

2011

;

29

:

8175

8

.30.

Sekuloski

S

,

Batzloff

MR

,

Griffin

P

и др.

Оценка безопасности и иммуногенности вакцины-кандидата от Streptococcus группы A (MJ8VAX) в рандомизированном клиническом исследовании

.

PLoS One

2018

;

13

:

e0198658

.31.

Guilherme

L

,

Ferreira

FM

,

Köhler

KF

,

Postol

E

,

Kalil

J

.

Вакцина против Streptococcus pyogenes : потенциал для предотвращения ревматической лихорадки и ревматической болезни сердца

.

Am J Cardiovasc Drugs

2013

;

13

:

1

4

.32.

Bensi

G

,

Mora

M

,

Tuscano

G

и др.

Многофункциональный высокопроизводительный подход для высокоселективной идентификации вакцин-кандидатов: группа A Streptococcus , случай

.

Mol Cell Proteomics

2012

;

11

:

M111.015693

.33.

Massell

BF

,

Honikman

LH

,

Amezcua

J

.

Ревматическая лихорадка после вакцинации против стрептококка. Протокол трех дел

.

JAMA

1969

;

207

:

1115

9

,35.

Schödel

F

,

Moreland

NJ

,

Wittes

JT

и др.

Стратегия клинической разработки вакцины против стрептококка группы A

.

Вакцина

2017

;

35

:

2007

14

.36.

Watson

ME

,

Neely

MN

,

Caparon

MG

.

Животные модели заражения Streptococcus pyogenes

. В:

Ferretti

JJ

,

Stevens

DL

,

Fischetti

VA

, ред.

Streptococcus pyogenes : от базовой биологии до клинических проявлений

.

Оклахома-Сити

:

Центр медицинских наук Университета Оклахомы

,

2016

.37.

Hu

MC

,

Стены

MA

,

Stroop

SD

,

Reddish

MA

,

Beall

B

,

Dale

.

Иммуногенность 26-валентной вакцины против стрептококка группы А

.

Infect Immun

2002

;

70

:

2171

7

,38.

Hay

RJ

,

Johns

NE

,

Williams

HC

и др.

Глобальное бремя кожных заболеваний в 2010 г .: анализ распространенности и воздействия кожных заболеваний

.

J Invest Dermatol

2014

;

134446

:

1527

34

. 39.

Парки

T

,

Smeesters

PR

,

Steer

AC

.

Стрептококковая инфекция кожи и ревматический порок сердца

.

Curr Opin Infect Dis

2012

;

25

:

145

53

.

© Автор (ы) 2019. Опубликовано Oxford University Press для Общества инфекционных болезней Америки.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное повторное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинал работа правильно процитирована.

Мультивалентная вакцина на основе Т-антигена от Streptococcus группы A

  • 1.

    Карапетис, Дж. Р., Стир, А. К., Малхолланд, Э. К. и Вебер, М. Глобальное бремя стрептококковых заболеваний группы А. Lancet Infect. Дис. 5 , 685–694. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(05)70267-X (2005).

    Артикул
    PubMed

    Google Scholar

  • 2.

    О’Салливан, Л., Морленд, Н. Дж., Уэбб, Р. Х., Аптон, А. и Уилсон, Н. Дж. Острая ревматическая лихорадка после группы A Streptococcus pyoderma и группы G Streptococcus pharyngitis . Педиатр. Заразить. Дис. J. 36 , 692–694. https://doi.org/10.1097/INF.0000000000001558 (2017).

    Артикул
    PubMed

    Google Scholar

  • 3.

    Carapetis, J. R. et al. Острая ревматическая лихорадка и ревматическая болезнь сердца. Нат. Преподобный Дис. Праймеры 2 , 15084. https://doi.org/10.1038/nrdp.2015.84 (2016).

    Артикул
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 4.

    Картикеян Г. и Гильерме Л. Острая ревматическая лихорадка. Ланцет 392 , 161–174. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)30999-1 (2018).

    Артикул
    PubMed

    Google Scholar

  • 5.

    Секелер М. Д. и Хок Т. Р. Эпидемиология острой ревматической лихорадки и ревматической болезни сердца во всем мире. Clin. Эпидемиол. 3 , 67–84. https://doi.org/10.2147/CLEP.S12977 (2011 г.).

    Артикул
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 6.

    Джек, С. Дж. et al. Первичная профилактика ревматической лихорадки в 21 веке: оценка национальной программы. Внутр. J. Epidemiol. 47 , 1585–1593. https://doi.org/10.1093/ije/dyy150 (2018).

    Артикул
    PubMed

    Google Scholar

  • 7.

    Стэр, А.C. et al. Состояние исследований и разработок вакцин против Streptococcus pyogenes . Вакцина 34 , 2953–2958. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2016.03.073 (2016).

    Артикул
    PubMed

    Google Scholar

  • 8.

    Moreland, N. J. et al. Работа над стрептококковой вакциной группы А: отчет о совместном семинаре, проведенном в Транс-Тасмане. Вакцина 32 , 3713–3720.https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2014.05.017 (2014).

    Артикул
    PubMed

    Google Scholar

  • 9.

    Pastural, E. et al. Безопасность и иммуногенность группы стрептококковой вакцины на основе 30-валентного М-белка у здоровых взрослых добровольцев: рандомизированное контролируемое исследование фазы I. Вакцина 38 , 1384–1392. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2019.12.005 (2020).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 10.

    Kotloff, K. L. et al. Безопасность и иммуногенность рекомбинантной поливалентной группы стрептококковой вакцины у здоровых взрослых: испытание фазы 1. JAMA 292 , 709–715. https://doi.org/10.1001/jama.292.6.709 (2004).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 11.

    McNeil, S.A. et al. Безопасность и иммуногенность 26-валентной группы стрептококковой вакцины у здоровых взрослых добровольцев. Clin. Заразить. Дис. 41 , 1114–1122. https://doi.org/10.1086/444458 (2005).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 12.

    Sekuloski, S. et al. Оценка безопасности и иммуногенности вакцины-кандидата от стрептококка группы А (MJ8VAX) в рандомизированном клиническом исследовании. PLoS ONE 13 , e0198658. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0198658 (2018).

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 13.

    Сместерс, П. Р., МакМиллан, Д. Дж. И Срипракаш, К. С. Стрептококковый белок М: очень универсальная молекула. Trends Microbiol. 18 , 275–282. https://doi.org/10.1016/j.tim.2010.02.007 (2010).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 14.

    Lancefield, R.C. Текущие знания о типоспецифичных антигенах M стрептококков группы А. J. Immunol. 89 , 307–313 (1962).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 15.

    Giffard, PM, Tong, SYC, Holt, DC, Ralph, AP & Currie, BJ. Обеспокоенность по поводу эффективности вакцины Streptococcus pyogenes на основе 30-валентного М-белка в регионах с высокими показателями ревматизма сердечное заболевание. PLoS Negl. Троп. Дис. 13 , e0007511. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007511 (2019).

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 16.

    Williamson, D.A. et al. Сравнительный анализ M-белка Streptococcus pyogenes от фарингита и кожных инфекций в Новой Зеландии: значение для разработки вакцины. BMC Infect. Дис. 16 , 561. https://doi.org/10.1186/s12879-016-1891-6 (2016).

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 17.

    Сандин, К., Карлссон, Ф. и Линдаль, Г.Связывание белков плазмы человека с белком Streptococcus pyogenes M определяет расположение опсонических и неопсонических эпитопов. Мол. Microbiol. 59 , 20–30. https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2005.04913.x (2006).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 18.

    Масселл Б. Ф., Хоникман Л. Х. и Амезкуа Дж. Ревматическая лихорадка после вакцинации против стрептококка. Отчет о трех случаях. JAMA 207 , 1115–1119 (1969).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 19.

    Дейл, Дж. Б. и Бичи, Э. Х. Эпитопы стрептококковых белков М, общие с сердечным миозином. J. Exp. Med. 162 , 583–591. https://doi.org/10.1084/jem.162.2.583 (1985).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 20.

    Эббот, Э.L. et al. Пили опосредуют специфическую адгезию Streptococcus pyogenes к миндалинам и коже человека. Cell Microbiol. 9 , 1822–1833. https://doi.org/10.1111/j.1462-5822.2007.00918.x (2007).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 21.

    Manetti, A.G. et al. Streptococcus pyogenes пили способствуют адгезии глоточных клеток и образованию биопленок. Мол. Microbiol. 64 , 968–983. https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2007.05704.x (2007).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 22.

    Chen, Y.H. et al. Пили T4 способствуют фенотипам колонизации и уклонения от иммунитета неинкапсулированным M4 Streptococcus pyogenes . mBio https://doi.org/10.1128/mBio.01580-20 (2020).

    Артикул
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 23.

    Tsai, J.C., Loh, J.M., Clow, F., Lorenz, N. & Proft, T. Пилус серотипа M2 Streptococcus группы А играет роль в адгезии клеток-хозяев и уклонении от иммунитета. Мол. Microbiol. https://doi.org/10.1111/mmi.13556 (2016).

    Артикул
    PubMed

    Google Scholar

  • 24.

    Ло, Дж. М. С., Лоренц, Н., Цай, К. Дж. Й., Хемлани, А. Х. Дж. И Профт, Т. Вакцинация слизистой оболочки пилей из стрептококков группы А, экспрессированных на Lactococcus lactis , вызывает защитные иммунные ответы. Sci. Реп. 7 , 7174. https://doi.org/10.1038/s41598-017-07602-0 (2017).

    ADS
    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 25.

    Mora, M. et al. Streptococcus группы A продуцируют структуры, подобные ворсинкам, содержащие защитные антигены и Т-антигены Лансфилда. Proc. Natl. Акад. Sci. США 102 , 15641–15646. https://doi.org/10.1073/pnas.0507808102 (2005).

    ADS
    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 26.

    Канг Х. Дж., Кулибали Ф., Клоу Ф., Профт Т. и Бейкер Е. Н. Стабилизирующие изопептидные связи, обнаруженные в структуре ворсинок грамположительных бактерий. Наука 318 , 1625–1628. https://doi.org/10.1126/science.1145806 (2007).

    ADS
    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 27.

    Янг, П. Г. et al. Структурная консервация, вариабельность и иммуногенность пилина основной цепи Т6 серотипа M6 Streptococcus pyogenes . Заражение. Иммун. 82 , 2949–2957. https://doi.org/10.1128/IAI.01706-14 (2014).

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 28.

    Бессен, Д. Э. В Streptococcus pyogenes : От фундаментальной биологии до клинических проявлений (ред. Ферретти, Дж.J. et al. ) (2016).

  • 29.

    Efstratiou, A. & Lamagni, T. В Streptococcus pyogenes : Основная биология до клинических проявлений (ред. Ферретти, Дж. Дж. и др. ) (2016).

  • 30.

    Steemson, J. D. et al. Исследование генов bp / tee из изолятов стрептококка клинической группы А в Новой Зеландии — значение для разработки вакцины. J. Med. Microbiol. 63 , 1670–1678. https: // doi.org / 10.1099 / jmm.0.080804-0 (2014).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 31.

    Young, P. G. et al. Антигены Streptococcus T группы A имеют высококонсервативную структуру, скрытую под гетерогенной поверхностью, которая имеет значение для дизайна вакцины. Заражение. Иммун. https://doi.org/10.1128/IAI.00205-19 (2019).

    Артикул
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 32.

    Sun, H. et al. Плазминоген является критическим фактором патогенности хозяина для стрептококковой инфекции группы А. Наука 305 , 1283–1286. https://doi.org/10.1126/science.1101245 (2004).

    ADS
    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 33.

    Rivera-Hernandez, T. et al. Различная эффективность потенциальных кандидатов на вакцину против стрептококка группы А и полноразмерного белка М в моделях кожных и инвазивных заболеваний. mBio https://doi.org/10.1128/mBio.00618-16 (2016).

    Артикул
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 34.

    Rivera-Hernandez, T. et al. Индуцированный вакциной ответ Th2-типа защищает от инвазивной инфекции Streptococcus группы A в отсутствие опсонизирующих антител. mBio https://doi.org/10.1128/mBio.00122-20 (2020).

    Артикул
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 35.

    Патерсон, Н. Г. и Бейкер, Е. Н. Структура полноразмерного мажорного пилина из Streptococcus pneumoniae : значение для образования изопептидной связи в пилей грамположительных бактерий. PLoS ONE 6 , e22095. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0022095 (2011).

    ADS
    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 36.

    Lynskey, N. N. et al. Появление доминантного токсигенного клона M1T1 Streptococcus pyogenes во время повышенной активности скарлатины в Англии: популяционное молекулярно-эпидемиологическое исследование. Lancet Infect. Дис. 19 , 1209–1218. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(19)30446-3 (2019).

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 37.

    Disney, F. A., Hanfling, M. J. и Hausinger, S. A. Loracarbef (LY163892) против пенициллина VK при лечении стрептококкового фарингита и тонзиллита. Педиатр. Заразить. Дис. J. 11 , S20 – S26. https: // doi.org / 10.1097 / 00006454-19

    01-00004 (1992).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 38.

    Гиллеспи, С. Х. Отсутствие пенициллина у Streptococcus pyogenes глоточная инфекция. Ланцет 352 , 1954–1956. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(05)61327-x (1998).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 39.

    Pichichero, M. E. Рост числа случаев неудачного лечения пенициллином в группе A стрептококкового тонзиллофарингита: новая роль цефалоспоринов ?. Педиатр. Заразить. Дис. Дж. 10 , С50-55. https://doi.org/10.1097/00006454-19

    01-00011 (1991).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 40.

    Дейл, Дж. Б. и Уокер, М. Дж. Обновленная информация о разработке вакцины против стрептококка группы А. Curr. Opin. Заразить. Дис. 33 , 244–250. https://doi.org/10.1097/QCO.0000000000000644 (2020).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 41.

    Dale, J. B. Мультивалентная вакцина против стрептококка группы А, разработанная для оптимизации иммуногенности шести тандемных фрагментов М белка. Вакцина 17 , 193–200. https://doi.org/10.1016/s0264-410x(98)00150-9 (1999).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 42.

    Jones, S. et al. Разработка метода опсонофагоцитарного уничтожения стрептококков группы А. Вакцина 36 , 3756–3763. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2018.05.056 (2018).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 43.

    Rivera-Hernandez, T. et al. Экспериментальная вакцина против стрептококка группы А, которая уменьшает фарингит и тонзиллит на модели приматов, отличных от человека. MBio https://doi.org/10.1128/mBio.00693-19 (2019).

    Артикул
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 44.

    Гильерме, Л., Калил, Дж. И Каннингем, М. Молекулярная мимикрия в аутоиммунном патогенезе ревматической болезни сердца. Аутоиммунитет 39 , 31–39. https://doi.org/10.1080/08

    0500484674 (2006).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 45.

    UniProt, C. UniProt: всемирный центр знаний о белках. Nucleic Acids Res. 47 , D506 – D515. https://doi.org/10.1093/nar/gky1049 (2019).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 46.

    Batzloff, M. R. et al. Защита от стрептококков группы А путем иммунизации анатоксином J8-дифтерии: вклад специфических антител к анатоксину J8 и дифтерии в защиту. J. Infect.Дис. 187 , 1598–1608. https://doi.org/10.1086/374800 (2003).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 47.

    van Sorge, N. M. et al. Классический антиген лэнсфилда из группы Streptococcus является детерминантой вирулентности, влияющей на дизайн вакцины. Клеточный микроб-хозяин 15 , 729–740. https://doi.org/10.1016/j.chom.2014.05.009 (2014).

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 48.

    Raynes, J. M. et al. Белковые адгезины в качестве вакцинных антигенов для стрептококков группы А. Pathog. Дис. https://doi.org/10.1093/femspd/fty016 (2018).

    Артикул
    PubMed

    Google Scholar

  • 49.

    МакГрегор, Р., Джонс, С., Джереми, Р. М., Голдблатт, Д. и Мореланд, Н. Дж. Анализ опсонофагоцитарного уничтожения для оценки вакцинной антисыворотки против стрептококков группы А. Methods Mol. Биол. 2136 , 323–335.https://doi.org/10.1007/978-1-0716-0467-0_26 (2020).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 50.

    Rivera-Hernandez, T. & Walker, M.J. Модель гуманизированного плазминогена на мышах для исследования инвазивного заболевания, вызванного стрептококками группы А. Methods Mol. Биол. 2136 , 309–316. https://doi.org/10.1007/978-1-0716-0467-0_24 (2020).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 51.

    Walker, M. J. et al. ДНКаза Sda1 обеспечивает давление отбора для переключения на инвазивную стрептококковую инфекцию группы А. Нат. Med. 13 , 981–985. https://doi.org/10.1038/nm1612 (2007).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • MinervaX собирает 57 миллионов долларов на вакцину против стрептококка группы B с помощью Pfizer

    Несмотря на десятилетия исследований, до сих пор не существует эффективной вакцины против стрептококка группы B (GBS), ведущей причины детской смертности во всем мире.Но MinervaX думает, что собирается изменить это, и теперь у нее есть деньги, необходимые для того, чтобы подтолкнуть своего кандидата к решающим испытаниям.

    Датская биотехнологическая компания только что привлекла 57 миллионов долларов в виде увеличенного второго раунда финансирования, которое позволит компании завершить 2-ю фазу испытаний вакцины GBS-NN и подготовить почву для фазы 3, поскольку она идет лицом к лицу с Pfizer в гонка на рынок.

    Генеральный директор и соучредитель

    MinervaX Пер Фишер считает, что потенциальные выгоды будут значительными как с точки зрения здоровья, так и с коммерческой точки зрения.

    «ВОЗ ожидает, что вакцина потребуется примерно 100 миллионам женщин во всем мире, из них около 10% — в Европе и США», — говорит он, добавляя, что рынок материнской вакцины может стоить 1 миллиард долларов в год.

    GBS присутствует почти у каждой пятой женщины во всем мире и является причиной почти половины всех опасных для жизни инфекций у новорожденных, и GBS-NN представляет собой лучшую надежду на решение этой проблемы общественного здравоохранения.

    Колонизация может привести к поздним абортам, преждевременным родам или мертворождению, а у новорожденных может вызвать сепсис, пневмонию или менингит — все из которых несут значительный риск инвалидности или смерти.В настоящее время профилактика может быть обеспечена только с помощью внутривенных антибиотиков, которые не очень эффективны, дороги и способствуют устойчивости к противомикробным препаратам.

    Усилия по разработке вакцины были затруднены из-за устойчивости к вакцинации матерей и низкой заболеваемости СГБ, что означает, что для демонстрации эффективности потребуются массовые испытания.

    «Когда мы только начали в 2010 году… одним из серьезных препятствий была вакцинация матерей — крупные компании опасались вакцинации беременных женщин из-за опасений крупных судебных исков в случае неблагоприятных событий», — говорит Фишер.

    Ситуация постепенно изменилась после вспышки гриппа h2N1 в 2009 г., но, поскольку неонатальные заболевания, связанные с GBS, по-прежнему возникают относительно редко, испытания фазы 3 должны включать около 150 000 беременных женщин, чтобы быть достаточно сильными, чтобы продемонстрировать эффективность — дорогостоящих и почти невозможных для организации.

    Это оставалось препятствием до тех пор, пока регулирующие органы, такие как FDA и Европейское агентство по лекарственным средствам, не согласились — по крайней мере в принципе — принять суррогатные маркеры, такие как уровни антител к GBS, резко сократив масштабы испытаний, необходимых для демонстрации того, что вакцины работают, как ожидалось.

    «Неопределенность в отношении иммунизации матерей и неуверенность в отношении [] пути к лицензированию привели к тому, что большинство компаний и инвесторов не интересовались вакцинами против СГБ до последних нескольких лет», — говорит Фишер.

    Были также неутешительные результаты с капсульными полисахаридными (CPS) конъюгированными вакцинами против GBS, такими как GlaxoSmithKline’s CPS-CRM197, которые были унаследованы от Novartis в рамках их сделки по обмену активами несколько лет назад, но, похоже, прекратили разработку.

    «Эти вакцины относительно плохо действуют у людей с низкими уровнями ранее существовавших антител, и введение нескольких доз, более высоких доз или добавление адъюванта на самом деле не помогает — поэтому они, вероятно, не особенно хороши для защиты тех, кто подвергается наибольшему риску», по словам Фишера.

    Напротив, укол MinervaX основан на двух белках (Rib и AlphaC), обнаруженных на поверхности GBS, и, согласно результатам ранних стадий клинических испытаний, введение последующих доз повышает уровни антител выше уровня, который, как ожидается, будет защищать почти в все реципиенты, в том числе с низким уровнем антител при зачислении.

    Ближайший конкурент MinervaX, компания Pfizer, разрабатывает CPS-конъюгированную вакцину, аналогичную той, что была протестирована GSK, но с более широким охватом штаммов GBS. Фишер говорит, что данные фазы 1 похожи на данные, полученные с помощью CPS-CRM197, но Pfizer, тем не менее, продвигает испытания фазы 1/2 в Южной Африке.

    MinervaX завершила фазу 1 исследований с участием 300 здоровых женщин, и первые пять субъектов уже получили дозу GBS-NN в фазе 2 исследования в Южной Африке.Новые денежные вливания означают, что биотехнологии теперь могут продвигаться вперед, проводя промежуточные испытания в США и Европе.

    В серию B вошли новые инвесторы Sanofi Ventures, Wellington Partners, Adjuvant Capital и Industrifonden, а также существующие инвесторы Novo Holdings REPAIR Impact Fund, Sunstone Life Science Ventures и LF Investment.

    Новое финансирование также приветствовала Джейн Пламб, генеральный директор и основатель благотворительной организации Group B Strep Support.

    «Сегодняшние новости MinervaX представляют собой значительный шаг на пути к поиску новых способов защиты матерей и младенцев от разрушительных инфекций, которые может вызвать GBS», — сказала она.

    «Жизненно важно, чтобы наука продолжала стремиться к поиску более эффективных способов борьбы с инфекцией, которая должна быть чрезвычайно предотвратимой, и мы полностью поддерживаем усилия по разработке новой и эффективной вакцины».

    Оценка безопасности и иммуногенности вакцины-кандидата от стрептококка группы А (MJ8VAX) в рандомизированном клиническом исследовании

    Аннотация

    Фон

    Стрептококк группы А (ГАЗ) — серьезный патоген для человека, поражающий людей разного возраста и социально-экономического уровня.Хотя вакцинация потенциально является одним из наиболее эффективных методов борьбы с ГАЗ-инфекцией и ее последствиями, на людях было исследовано мало прототипов вакцин. В этом исследовании мы сообщаем о безопасности и иммуногенности нового кандидата в вакцину на основе конъюгированного ацетилированного пептида и белка MJ8VAX (J8-DT) при внутримышечной доставке здоровым взрослым.

    Методы

    Рандомизированное двойное слепое контролируемое клиническое исследование фазы I было проведено с участием 10 здоровых взрослых участников.Участники были рандомизированы 4: 1 для получения вакцины-кандидата (N = 8) или плацебо (N = 2). Разовая доза вакцины-кандидата (MJ8VAX) содержала 50 мкг пептидного конъюгата (J8-DT), адсорбированного на гидроксиде алюминия и повторно суспендированного в PBS в общем объеме 0,5 мл. Безопасность вакцины-кандидата оценивалась путем мониторинга местных и системных побочных реакций после внутримышечного введения. Иммуногенность вакцины оценивали путем измерения уровней пептида (анти-J8) и токсоидного носителя (анти-DT) — специфических антител в образцах сыворотки.

    Результаты

    За 12 месяцев исследования не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов. Всего было зарегистрировано 13 нежелательных явлений (НЯ), два из которых были оценены как связанные с вакциной. Оба были легкой степени тяжести. Ни у одного из участников не было зарегистрировано локальной реактогенности. Было показано, что MJ8VAX является иммуногенным, с увеличением вакцино-специфических антител у участников, получивших вакцину. Максимальный уровень вакцино-специфических антител был обнаружен через 28 дней после иммунизации.Уровень этих антител снижался со временем во время наблюдения. У участников, получивших вакцину, также было соответствующее увеличение сывороточных антител против DT.

    Выводы

    Было продемонстрировано, что внутримышечное введение MJ8VAX является безопасным и иммуногенным. Присутствие DT в составе вакцины привело к повышению уровня антител против DT.

    Пробная регистрация

    ACTRN12613000030774

    Образец цитирования: Секулоски С., Батцлофф М. Р., Гриффин П., Парсонейдж В., Эллиот С., Хартас Дж. И др.(2018) Оценка безопасности и иммуногенности вакцины-кандидата от стрептококка группы А (MJ8VAX) в рандомизированном клиническом исследовании. PLoS ONE 13 (7):
    e0198658.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0198658

    Редактор: Николь Дж. Морленд, Оклендский университет, НОВАЯ ЗЕЛАНДИЯ

    Поступила: 12 сентября 2017 г .; Принята к печати: 6 мая 2018 г .; Опубликован: 2 июля 2018 г.

    Авторские права: © 2018 Sekuloski et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

    Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в документе и его файлах с вспомогательной информацией.

    Финансирование: Эта работа была поддержана Национальными институтами здравоохранения (www.nih.gov) в рамках соглашения о сотрудничестве в рамках исследовательского проекта (U01AI060579), присужденного QIMR Berghofer (MFG, JM, JC, MRB), Национальному здравоохранению и медицине. Исследовательский совет (www.nhmrc.gov.au) (MFG и JM) и Фонд национального очага Австралии (www.heartfoundation.org.au) (MRB, MFG, MP). Эта работа также была подготовлена ​​в рамках деятельности Института Lowitja (www.lowitja.org.au) (MFG, MRB, JM), в состав которого входит Центр совместных исследований здоровья аборигенов и жителей островов Торресова пролива, совместное партнерство, частично финансируемое Программой CRC Министерства инноваций, промышленности, науки и исследований Содружества. Компания Q-Pharm Pty Ltd предоставляет услуги клинических исследований.Q-Pharm Pty, Ltd не финансировала это исследование. В этом исследовании они проводили испытания в качестве платы за услуги. Спонсоры предоставили поддержку в виде заработной платы авторам [MRB, MP, SS, JH], но не сыграли никакой дополнительной роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, решении о публикации или подготовке рукописи.

    Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что конкурирующих интересов не существует. Компания Q-Pharm Pty Ltd предоставляет услуги клинических исследований.Q-Pharm Pty, Ltd не финансировала это исследование. В этом исследовании они проводили испытания в качестве платы за услуги. Это не влияет на нашу приверженность политике PLOS ONE в отношении обмена данными и материалами.

    Введение

    Streptococcus pyogenes , также известный как стрептококк группы А (ГАЗ), является серьезным патогеном для человека, поражающим людей разного возраста и социально-экономического уровня. Патологию, возникшую в результате инфекции ГАЗ, можно разделить на острые гнойные эффекты и постстрептококковые последствия.К первым относятся стрептококковый фарингит, пиодермия и инвазивная болезнь ГАЗ. Могут последовать постинфекционные осложнения, особенно если не лечить острые инфекции. Эти осложнения включают опасные для жизни состояния, такие как острая ревматическая лихорадка (ОРЛ), ведущая к ревматической болезни сердца (RHD), и острый постстрептококковый гломерулонефрит, который может привести к необратимому повреждению почек [1, 2]. Несмотря на достижения в диагностике и доступность пенициллина на протяжении более 70 лет, нынешнее глобальное бремя РБС остается высоким и связано с увеличением распространенности в менее развитых странах [1, 3–5].Самая высокая распространенность РЖС в развитых странах наблюдается среди неблагополучных групп населения, которые живут в отдаленных районах или с ограниченными ресурсами, например, среди коренных австралийцев и новозеландцев [1, 6–10]. Было подсчитано, что в мире насчитывается 33 438 800 распространенных случаев RHD, из которых ежегодно теряется 10 513 200 лет жизни с поправкой на инвалидность из-за RHD и около 319 400 случаев смерти из-за RHD ежегодно [5]. Кроме того, инвазивное ГАЗ является причиной еще 160 000 смертей в год [11].Сообщалось об ограничениях для точной количественной оценки глобального бремени и смертности от ГАЗ во всем мире; таким образом, весьма вероятно, что эти цифры намного выше указанных [7, 12].

    В настоящее время не существует стратегии предотвращения инфекции GAS или ее последствий, что подчеркивает необходимость профилактической вакцины. Исследования вакцин в основном сосредоточены на М-белке, главном факторе вирулентности, обнаруженном на поверхности бактерий. Высоко вариабельная аминокислотная последовательность на N-конце М-белка определяет серотип М-белка [13, 14].Также было обнаружено, что эта часть белка является высокоиммуногенной и отвечает за выработку штамм-специфического иммунитета к ГАЗ. Однако проблема идентификации и разработки вакцины, специфичной для М-белка, заключается в способности эпитопов М-белка вызывать перекрестно-реактивные иммунные ответы на ткани человека и / или способствовать пролиферации перекрестно-реактивных Т-клеток, которые, в свою очередь, может способствовать патологии RHD [15–18]. Для преодоления этих ограничений и разработки вакцины, которая может вызывать защитный иммунный ответ без риска индукции перекрестно-реагирующих антител в тканях хозяина, использовались различные подходы.Значительный прогресс был достигнут в разработке рекомбинантной поливалентной вакцины, которая состоит из множества аминоконцевых эпитопов М-белка, которые преобладают в основном в Северной Америке и Европе [19–21]. Эти исследования продемонстрировали, что этот подход может привести к индукции ответа антител, способного опсонизировать специфические штаммы белка M-типа, представленные в вакцине [20], а также близкородственные варианты суб M-типа [22]. Тем не менее, специфичность индуцированных антител типа emm ограничивает использование этого подхода при разработке вакцины против GAS, особенно в развивающихся странах, где распространенность инфекций GAS очень высока с быстрой сменой вариантов M-типа, что приводит к появление штаммов GAS, которые существенно отличаются от штаммов, обнаруженных в Северной Америке и Европе [23, 24].

    Использование консервативных эпитопов GAS при разработке вакцины имеет преимущество в обеспечении защиты от инфекций, вызываемых различными штаммами GAS во всем мире, включая как развитые, так и менее развитые страны [25, 26]. В этом отношении карбоксильный конец М-белка высоко консервативен в различных штаммах GAS [14, 27, 28] и, следовательно, представляет собой привлекательную мишень.

    Была описана новая конъюгированная вакцина-кандидат, которая состоит из синтезированного и ацетилированного пептидного антигена (J8) из консервативной области карбоксильного конца М-белка [29].Этот пептид конъюгировали с токсоидом дифтерии (DT) в качестве белка-носителя и готовили с адъювантом квасцов (альгидрогель, 2% гидроксид алюминия). На мышиных моделях инфекции эта вакцина была способна предотвратить инвазивные и кожные заболевания [26, 30, 31].

    Доклинические исследования на кроликах показали, что повторное введение J8-DT с квасцами путем в / м инъекции хорошо переносится, и не было отмечено токсикологически значимых результатов [32]. Кроме того, этот вакцинный состав не индуцировал иммунопатогенез RF / RHD при введении с адъювантом Фрейнда или без него в исследованиях крыс на модели RF / RHD [32], в которых аутоиммунный вальвулит можно легко вызвать после иммунизации полноразмерным М-белком в полном адъюванте Фрейнда. и Bordetella pertussis [33].

    Целью настоящего исследования было оценить безопасность и иммуногенность этой новой вакцины-кандидата MJ8VAX при внутримышечной доставке здоровым взрослым людям. Участники плацебо получали физиологический раствор.

    Материалы и методы

    Протокол, критерии исключения эхокардиографии, результаты ECHO и вспомогательный контрольный список CONSORT доступны в качестве дополнительной информации: см. Протокол S1, критерии исключения эхокардиографии S1 и контрольный список S1 CONSORT.

    Заявление об этике

    Это исследование было одобрено Комитетом по этике исследований на людях QIMR Berghofer. Исследование было проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации (Рекомендации для врачей в области биомедицинских исследований с участием людей, 1964 г. и последующие обновления), а также с Национальным заявлением NHMRC об этическом поведении в исследованиях на людях (2007 г.). Исследование проводилось по схеме CTN и было зарегистрировано в реестре клинических испытаний Австралии и Новой Зеландии в соответствии с требованиями ВОЗ и ICMJE под номером испытания ACTRN12613000030774.Все участники дали письменное информированное согласие перед включением в исследование.

    Вакцина-кандидат

    Антигенный компонент в предлагаемой вакцине-кандидате представлял собой пептидный эпитоп длиной 29 аминокислот (QAEDKVKQSREAKKQVEKALKQLEDKVQ), копирующий последовательность от С-конца белка М, конъюгированного с молекулой-носителем, как сообщалось ранее [32]. После синтеза на твердофазной смоле пептид J8 ацетилировали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и затем конъюгировали с дифтерийным токсоидом (DT) в качестве молекулы «носителя».Чтобы облегчить конъюгацию с молекулой-носителем дифтерийного анатоксина с использованием линкера 6’-малеимидокапроил-н-гидроксисукцинимид (MCS) [34], пептид был синтезирован таким образом, чтобы он содержал остаток цистеина (Cys) на С-конце. Аминокислотный анализ показал, что соотношение замещения между пептидом и молекулой-носителем колеблется от 8 до 14 молекул пептидов J8 на 1 молекулу DT, а чистая масса / масса составляет от 310 до 440 мкг пептида J8 и 560–690 мкг пептида. DT на мг конъюгата J8-DT. Затем конъюгат J8-DT адсорбировали на квасцах (2% гидроксид алюминия, альгидрогель).Конечный состав вакцины также содержал фосфат в качестве стабилизатора pH в изотоническом 0,9% растворе хлорида натрия. Каждая доза 0,5 мл вакцины-кандидата (MJ8VAX) содержала приблизительно 15 мкг пептида J8, 35 мкг дифтерийного анатоксина и 315–715 мкг элементарного алюминия, как определено анализом. Состав вакцины представлял собой стерильную гомогенную суспензию белого цвета, предназначенную для внутримышечной инъекции, которая поставлялась во флаконах с одной дозой. Инъекция плацебо содержала 0,5 мл готового к использованию стерильного препарата 0.9% раствор натрия хлорида (физиологический раствор).

    Дизайн и процедуры исследования

    Это исследование представляло собой рандомизированное двойное слепое контролируемое клиническое исследование фазы I, проведенное контрактной исследовательской организацией Q-Pharm Pty Ltd (Квинсленд, Австралия). Участники должны были быть рандомизированы для получения вакцины-кандидата (N = 15) или физиологического раствора в качестве контроля плацебо (N = 5). Рандомизация должна была быть проведена в 2 блока: первый с двумя дозаторами (1 активный и 1 плацебо) в первый день, а второй — с оставшимися 18 (14 активных и 4 плацебо) впоследствии.Рандомизация была сгенерирована компьютером путем выбора случайной перестановки подходящего количества активных веществ и плацебо в каждом блоке. Для рандомизации использовался статистический пакет «R».

    Участникам был присвоен рандомизационный номер при включении, и весь исследовательский персонал, включая исследователей, медсестер и лабораторный персонал, не был осведомлен о схеме рандомизации, за исключением уполномоченного фармацевта, участвовавшего только в подготовке и маркировке доз для введения.Список кодов для целей экстренного раскрытия информации хранился в безопасном месте в клиническом центре фармацевтом-исследователем.

    Изначально в исследование планировалось включить введение двух доз вакцины-кандидата MJ8VAX. Однако после введения первой дозы исследование было приостановлено по просьбе спонсора. Впоследствии было получено разрешение на продолжение исследования. Из-за длительного графика введения второй дозы вакцины спонсор по согласованию с исследователем рекомендовал не вводить дополнительные дозы и продолжить исследование с оценкой безопасности и промежуточной иммуногенности разовой дозы вакцины.

    Участников

    В исследование были включены некурящие, здоровые взрослые добровольцы мужского и женского пола с ИМТ от 18 до 30 кг / м. 2 , которые соответствовали всем критериям включения и ни одному из критериев исключения. От женщин-участниц требовалось не беременеть в течение как минимум 180 дней после вакцинации в исследовании. Критерии исключения также включали доказательства недавней инфекции GAS, измеренные по уровням антистрептолизина O или анти-ДНКазы B, положительный результат посева из горла GAS во время скринингового визита или положительный результат экспресс-теста на антиген в день введения дозы, ранее существовавшие антитела к J8. уровни и получение любой вакцины, содержащей дифтерийный анатоксин, в течение предыдущих 5 лет (например, АКДС, гепатита А, Boostrix, Adacel или Menactra).Подробная информация о критериях включения и исключения представлена ​​в протоколе исследования (протокол S1).

    Оценка безопасности

    Двум из включенных участников были первоначально дозированы в качестве дозорных, один рандомизирован для получения плацебо, а другой — вакцины-кандидата. За этими участниками наблюдали в течение как минимум 6 часов на предмет каких-либо немедленных побочных эффектов. Исследователь и Независимый специалист по контролю за безопасностью изучили данные и убедились, что никаких немедленных нежелательных явлений не произошло до того, как оставшимся включенным участникам была введена дозировка.Остальным участникам вводили дозу по крайней мере через 24 часа после первоначального дозирования первых двух участников. Каждую дозу вводили в виде внутримышечной инъекции объемом 0,5 мл. После дозирования за участниками наблюдали в течение не менее 30 минут для оценки любых немедленных побочных реакций. Мазки из горла были взяты у каждого участника при скрининге и в день введения вакцины, а перед введением вакцины был проведен экспресс-тест на наличие GAS.Клинический персонал сделал последующий телефонный звонок всем участникам на 2-й и 8-й день после введения дозы, чтобы убедиться, что участники не испытали каких-либо значительных НЯ. Участников попросили записать в памятке и сообщить о любых реакциях на вакцины или НЯ, которые они могли бы испытать в течение 7 дней после иммунизации. Отчетность и оценка НЯ и серьезных нежелательных явлений (СНЯ) проводились на протяжении всего исследования при запланированных визитах в клинику. За НЯ наблюдали по телефону, в отделении клинических исследований и в амбулаторных условиях после дозирования.Незапрашиваемые и запрошенные НЯ были зарегистрированы на протяжении всего исследования. Все зарегистрированные НЯ были сведены в таблицу и классифицированы по степени тяжести (легкая, умеренная и тяжелая) и взаимосвязи (связанной и не связанной) с введением вакцины. Всем участникам было рекомендовано связаться с клиническими исследователями или посетить клинический центр, если они испытали какие-либо тяжелые реакции НЯ после каждой иммунизации или если у них возникли какие-либо опасения.

    Биохимические и гематологические анализы параметров безопасности, включая тесты на антистрептолизин O (ASOT) и α-ДНКазу B, и анализ мочи, были выполнены для всех участников во время скрининга, до инъекции, а затем на 28 день после введенной дозы и при последующем наблюдении. посещения в дни 180, 266 и 350.В день вакцинации всем участницам женского пола был проведен тест на беременность. Образцы сыворотки, собранные у каждого участника в моменты времени до инъекции и во время последнего визита для исследования на 350-й день, в настоящее время хранятся для использования в тестировании на наличие перекрестно-реактивных антител в тканях человека, если подходящие анализы для обнаружения перекрестной реактивности станут имеется в наличии.

    Эхокардиография

    Трансторакальная эхокардиография (ECHO) и электрокардиограмма (ЭКГ) были выполнены для каждого участника этого исследования при скрининге, через 28 дней после вакцинации и при последнем посещении на 350-й день или в день досрочного прекращения техником, не знавшим тип заболевания. лечение, которое получали участники.Вся эхокардиография проводилась с использованием одного и того же ультразвукового оборудования (General Electric Healthcare Vivid 7) одним эхокардиографом. Один кардиолог (WP) интерпретировал все эхокардиограммы, используя заранее заданный протокол слепым способом. В протоколе указывалось, что если какие-либо результаты были идентифицированы как отклонения от нормы, второго кардиолога следовало попросить независимо проанализировать результаты теста и сообщить о результатах. На исходном уровне применялись строгие критерии исключения, чтобы исключить вариации нормальной эхокардиографии, которые могли бы отрицательно повлиять на воспроизводимость результатов при последующем наблюдении.Детали критериев исключения эхокардиографии представлены в критериях исключения эхокардиографии S1. Эхокардиографические конечные точки для последующих сканирований также были предвзяты в сторону чувствительности при обнаружении любых изменений, чтобы подчеркнуть безопасность протокола (более подробную информацию см. В таблице S1).

    Оценка иммуногенности вакцины

    Иммуногенность вакцины определяли путем измерения уровня сывороточных специфических антител к специфическому пептиду J8 и дифтерийному анатоксину в день вакцинации (день 0), через 28 дней после вакцинации и при контрольных визитах в дни 180, 266. и 350.Стандартные анализы ELISA были выполнены с тремя техническими повторностями для определения уровня как специфичных для пептида J8, так и DT-специфичных концентраций IgG в сыворотке (мкг / мл) в сыворотках всех участников. Изменения уровней антител против J8 отслеживали для оценки кинетики ответа антител после вакцинации. Очищенные человеческие антитела, специфичные к пептиду J8, из сыворотки, полученной от доноров, использовали для построения стандартной кривой, а также в качестве положительного контроля для каждого планшета для ELISA, как описано ранее [30].Уровень анти-DT-антител у каждого участника измеряли до инъекции и в конце исследования. Значимость уровней анти-J8 и анти-DT антител, измеренных после вакцинации, была определена с использованием одностороннего теста Манна-Уитни, без коррекции (PRISM Version 5.0C).

    Размер выборки и статистический анализ

    Это исследование представляло собой одно когортное клиническое испытание фазы I безопасности и иммуногенности, в котором планировалось принять участие N = 15 реципиентов исследуемой вакцины и N = 5 реципиентов контрольного раствора.Реципиенты физиологического раствора были включены в слепую клиническую и лабораторную оценку. Они также служили основой для сравнения при обнаружении каких-либо проблем с безопасностью исследуемого продукта. Не ожидалось, что выбранный размер выборки обеспечит достаточную мощность для проверки статистически значимых различий или сходств среди участников исследования; Таким образом, формальный статистический анализ не планировался, и предпочтение отдавалось представлению сводных показателей, а не формальной проверке гипотез. Все анализы были расценены как исследовательские, и любые существенные результаты были расценены как генерирующие гипотезы, а не как подтверждающие гипотезы.

    Результаты

    Участников

    Планировалось набрать 22 участника для включения 20 участников в исследование. Были обследованы тридцать восемь добровольцев, и десять участников были включены в исследование и получили дозу. Двадцать восемь добровольцев, прошедших скрининг, не соответствовали критериям включения / исключения. Причины неудач скрининга включали результаты патологии, выходящие за пределы допустимого диапазона, ранее существовавшие антитела к J8 за пределами допустимого диапазона, положительный результат по ASOT или анти-ДНКазе B, данные о текущей инфекции ГАЗ, положительный эффект на лекарства в моче и / или неподходящие исходные эхокардиограммы.

    Рис. 1 иллюстрирует поток участников от скрининга до завершения исследования. Из-за увеличения времени, необходимого для набора всех двадцати здоровых добровольцев, и риска продления общей продолжительности этого исследования, было принято решение продолжить исследование после включения десяти участников. Возрастной диапазон включенных участников составлял от 20 до 44 лет (в среднем 31 год, таблица 1). Четверо из десяти участников были женщинами и шестью мужчинами. Девять из зачисленных участников были представителями европеоидной расы и один — коренным австралийцем.В общей сложности пять участников, получивших исследуемый продукт, завершили исследование на 350-й день. По просьбе спонсоров исследование было временно приостановлено после введения первой дозы вакцины / плацебо из-за договорных вопросов, возникших с поставщик компонента вакцины. Это не считалось проблемой безопасности участников или целостности вакцины и ее компонентов. Однако приостановка исследования негативно повлияла на график исследования и желание добровольцев продолжить свое участие в исследовании.По этой причине исследователь после консультации со спонсором решил продолжить исследование без введения второй дозы. Пятеро из зачисленных участников, получивших исследуемый продукт, вышли из исследования в период от 6 до 10 месяцев после вакцинации. Во время исследования не было отказов от вакцины.

    Рис. 1. Схема участия.

    Десять (10) из 38 участников, прошедших скрининг для этого исследования, были рандомизированы для получения вакцины-кандидата или плацебо.Никто из участников не получил второй вакцинации. Пятеро участников, получивших вакцину-кандидат, вышли из исследования к 287-му дню. В анализ были включены все данные об эффективности и безопасности, записанные в разные моменты времени для участников этого исследования.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0198658.g001

    Поток участников

    Восемь (8) из десяти (10) участников были рандомизированы для получения дозы вакцины MJ8VAX, а двое участников получали плацебо (контроль) (рис. 1).Увеличение продолжительности исследования привело к тому, что пять (5) включенных участников вышли из исследования, а остальные завершили исследование на 350-й день.

    Оценка безопасности

    Тринадцать НЯ наблюдались в ходе этого исследования; два из них были оценены как связанные с исследуемой вакциной (таблица 2). Одно из этих двух НЯ (головная боль) исчезло после лечения парацетамолом; другое НЯ, дискомфорт в животе (связанный с синдромом раздраженного кишечника), устраняется добавками с высоким содержанием клетчатки.Оба НЯ были легкой степени тяжести. Два из тринадцати НЯ, зарегистрированных в ходе исследования, были расценены как средней степени тяжести, а одно — как тяжелое; ни один из них не был связан с исследуемой вакциной. Три из зарегистрированных НЯ не разрешились к концу исследования (чесотка, выпуклый диск и боль в спине). Ни у одного из иммунизированных участников в ходе исследования не было зарегистрировано SAE. Не было зарегистрировано никаких клинически значимых изменений в клинических исследованиях сердца, за исключением неклинической значимой синусовой брадикардии, зарегистрированной на 180-й день у одного участника с помощью ЭКГ.Других изменений в эхокардиографических исследованиях или результатах ЭКГ не выявлено. Клинически значимых изменений в лабораторных результатах не наблюдалось; в частности, никаких изменений в антистрептококковых антителах (ASOT и анти-ДНКаза B) не наблюдалось.

    Анализ иммуногенности вакцины

    Концентрация сывороточного IgG, специфичного для пептида J8, и сывороточного IgG против DT для каждого участника в дни 0, 28, 180, 266 и 350 проиллюстрирована на фиг. 2. Необработанные данные включены в таблицу S2.В день 0 концентрация анти-J8 IgG составляла 1,07–1,96 мкг / мл для всех участников. Несмотря на то, что на 28 день наблюдалась значительная вариабельность ответа антител между субъектами, наблюдалась четкая тенденция к увеличению уровней антител IgG к J8 среди участников, которым вводили дозу MJ8VAX (1,82–9,27 мкг / мл). Для сравнения, у 2 субъектов, которым вводили плацебо (1,22–1,56 мкг / мл), не наблюдалось увеличения уровня IgG к J8. На 180 день концентрации анти-J8 IgG в вакцинированной когорте снизились до уровней, близких к исходным (1.01–2,84 мкг / мл) и оставались на исходном уровне на 266 и 350 день.

    Концентрация анти-DT IgG в день 0 варьировала от 9,29 до 40,33 мкг / мл для всех участников. Подобно результатам для анти-J8 IgG, наблюдалась значительная межсубъектная вариабельность ответа антител на 28 день, но наблюдалась четкая тенденция к увеличению концентраций анти-DT IgG в когорте участников, которым вводили дозу MJ8VAX (95,62 –537,99 мкг / мл). Концентрации анти-DT IgG у 2 участников, которым вводили плацебо, оставались близкими к исходным уровням (43.08–48,21 мкг / мл). Однако, в отличие от результатов для анти-J8 IgG, концентрации анти-DT IgG оставались повышенными у большинства участников вакцинированной когорты на 180 день (30,56–386,39 мкг / мл) и у 2 из 3 участников, которые были проанализированы в вакцинированная когорта на 266 и 350 дни.

    Обсуждение

    Это первое исследование по оценке безопасности и иммуногенности вакцины (MJ8VAX), содержащей пептид из консервативной области белка GAS M. Он продемонстрировал, что однократная внутримышечная доза вакцины была безопасной, хорошо переносимой и иммуногенной, а у участников, которые получали активную вакцину, развивались специфические ответы антител на J8 и DT к 28 дню после иммунизации.Вакцино-специфический ответ антител был обнаружен у активных участников на 180-й день после вакцинации, но их уровни были ниже, чем на 28-й день. Хотя аналогичные результаты наблюдались для антител против DT у активных участников, уровень анти-DT уровень антител, обнаруженных на 180-й день, оставался выше, возможно, из-за предыдущей вакцинации в детстве.

    Для достижения долгосрочной защиты, скорее всего, потребуется режим множественных доз. Это исследование было разработано для изучения режима вакцинации с двумя дозами, но с учетом того, что исследование задерживало временное окно для введения второй дозы вакцины, невозможно сделать твердые выводы о безопасности и иммуногенности этой вакцины.Дополнительным ограничением этого исследования является то, что в него были включены только 10 участников из запланированных 20, что сокращает объем данных, доступных для анализа.

    Измерение иммуногенности позволило нам продемонстрировать, что однократная доза вакцины J8-DT может вызывать специфический иммунный ответ вакцины, однако общая иммуногенность считается низкой. Предыдущие исследования на мышах показали, что для защиты от кожного заболевания, вызванного ГАЗ, требуются несколько доз J8-DT, и поэтому бактерицидная активность антисыворотки в этом исследовании после вакцинации однократной дозой не исследовалась.

    Потребуются дальнейшие клинические исследования для оценки количества доз, которые позволят выявить оптимальный уровень и продолжительность защиты от инфекции GAS. Независимо от ограничений иммуногенного эффекта тестируемой вакцины, результаты этого исследования обеспечивают основу для дальнейшего исследования по определению успешного графика вакцинации, который мог бы обеспечить долгосрочную защиту от различных штаммов ГАЗ, независимо от их географической распространенности.

    Результаты показали, что включение консервативной области GAS в состав вакцины предлагает альтернативный подход к созданию вакцины против GAS.Включение консервативной области в рецептуру вакцины может дать дополнительное преимущество в виде защиты от инфекций GAS во всем мире. Состав вакцины, эффективный для различных штаммов ГАЗ, может, в свою очередь, способствовать снижению риска вторичных и близких контактных случаев инвазивных ГАЗ-заболеваний [35, 36].

    Дальнейшие исследования и изменения в составе вакцины-кандидата также необходимы для оценки возможности повышения иммуногенности вакцины-кандидата.Исследования на мышах и приматах, кроме человека, показали, что замена DT в качестве белка-носителя на CRM197 для создания J8-CRM197 не влияет на общую иммуногенность пептида J8 [37]. Также были исследованы различные способы доставки вакцины против GAS, такие как интраназальная вакцинация с использованием конструкции из многокомпонентных липидных ядер пептидов (LCP) [38, 39].

    Таким образом, это первое сообщение, в котором показано, что консервативная область белка GAS M может быть использована для разработки безопасного кандидата на вакцину, который мог бы быть эффективным против различных штаммов GAS.Дальнейшие исследования с целью улучшения дозирования и повышения иммуногенности вакцины потребуются для определения оптимального количества вакцинаций, вызывающих долгосрочный защитный иммунный ответ.

    Благодарности

    Авторы благодарят всех сотрудников Q-Pharm Pty Ltd в прошлом и настоящем — Кэтрин Торп и Кевина Картера; Прошлый и настоящий персонал DMID NIH, в частности Робин Мейсон, доктор Ричард Горман, доктор медицинских наук, Джейни Рассел, доктор Синь-Син Гу, Фрейя Линн и доктор Х.Венди Карр за поддержку; Персонал CSL и Любомира Ямриска (CSL) за то, что сделали возможным этот проект; Прошлый и настоящий персонал Q-Gen за их помощь. Мы благодарим доктора Адама Поттера и доктора Лауру Каскалес за помощь в рецензировании рукописи и полезные предложения; Д-р Энтони Олворт в качестве независимого наблюдателя за безопасностью; Д-ру Эндрю Стиру (Мельбурнский университет) за работу в Комитете по мониторингу безопасности; Доктору Найджелу Уилсону (Детская больница Starship, Окленд, Новая Зеландия) за обзор и ценный вклад в разработку стандартных критериев диагностики RHD, ARF и APSGN в этом исследовании.Что наиболее важно, эта работа была бы невозможна без субъектов, которые добровольно потратили свое время на участие в испытании.

    Ссылки

    1. 1.
      Карапетис Дж. Р., Битон А., Каннингем М. В., Гильерме Л., Картикеян Г., Майози Б. М. и др. Острая ревматическая лихорадка и ревматический порок сердца. Nat Rev Dis Primers. 2016; 2: 15084. pmid: 27188830
    2. 2.
      Белый А.В., Хой МЫ, Маккреди Д.А. Постстрептококковый гломерулонефрит в детском возрасте как фактор риска хронического заболевания почек в более позднем возрасте.Med J Aust. 2001. 174: 492–496. pmid: 11419767
    3. 3.
      Carapetis JR. Суровая реальность ревматической болезни сердца. Eur Heart J. 2015; 36: 1070–1073. pmid: 25583760
    4. 4.
      Чанг С. Передовые проблемы ревматической лихорадки. Clin Rev Allergy Immunol. 2012; 42: 213–237. pmid: 21597903
    5. 5.
      Уоткинс Д.А., Джонсон СО, Колкухун С.М., Картикеян Г., Битон А., Бухман Г. и др. Глобальное, региональное и национальное бремя ревматической болезни сердца, 1990–2015 гг.N Engl J Med. 2017; 377: 713–722. pmid: 28834488
    6. 6.
      Бойд Р., Патель М., Карри Б.Дж., Холт Д.К., Харрис Т., Краузе В. Высокое бремя инвазивной стрептококковой болезни группы А на Северной территории Австралии. Epidemiol Infect. 2016; 144: 1018–1027. pmid: 26364646
    7. 7.
      Джексон С.Дж., Стир А.С., Кэмпбелл Х. Систематический обзор: оценка глобального бремени негнойных последствий инфекции верхних дыхательных путей: ревматической лихорадки и постстрептококкового гломерулонефрита.Trop Med Int Health. 2011; 16: 2–11. pmid: 21371205
    8. 8.
      May PJ, Bowen AC, Carapetis JR. Неравное бремя стрептококковых заболеваний группы А у коренных австралийцев. Med J Aust. 2016; 205: 201–203. pmid: 27581260
    9. 9.
      Ревматическая болезнь сердца и острая ревматическая лихорадка в Австралии: 1996–2012 гг. Канберра: Австралийский институт здравоохранения и социального обеспечения; 2013.
    10. 10.
      Уильямсон Д.А., Сместерс П.Р., Стир А.С., Стимсон Д.Д., Нг А.С., Профт Т. и др.Анализ М-белка изолятов Streptococcus pyogenes , связанных с острой ревматической лихорадкой в ​​Новой Зеландии. J Clin Microbiol. 2015; 53: 3618–3620. pmid: 262

    11. 11.
      Карапетис Дж. Р., Стир А. С., Малхолланд Е. К., Вебер М. Глобальное бремя стрептококковых заболеваний группы А. Lancet Infect Dis. 2005. 5: 685–694. pmid: 16253886
    12. 12.
      Симс Саньяхумби А., Колкухун С., Вайбер Р., Карапетис-младший. Глобальное бремя болезней Streptococcus группы A. В: Ферретти Дж. Дж., Стивенс Д. Л., Фишетти В. А., редакторы. Streptococcus pyogenes : От базовой биологии до клинических проявлений. Оклахома-Сити: Центр медицинских наук Университета Оклахомы; 2016.
    13. 13.
      Smeesters PR, Mardulyn P, Vergison A, Leplae R, Van Melderen L. Генетическое разнообразие белка Streptococcus M группы A: значение для типирования и разработки вакцины. Вакцина. 2008; 26: 5835–5842. pmid: 18789365
    14. 14.
      Смейстерс PR, McMillan DJ, Срипракаш К.С. Стрептококковый белок M: очень универсальная молекула.Trends Microbiol. 2010. 18: 275–282. pmid: 20347595
    15. 15.
      Каннингем М.В. Патогенез стрептококковых инфекций группы А и их последствия. Adv Exp Med Biol. 2008; 609: 29–42. pmid: 18193655
    16. 16.
      Fae KC, Diefenbach da Silva D, Bilate AM, Tanaka AC, Pomerantzeff PM, Kiss MH, et al. PDIA3, HSPA5 и виментин, белки, идентифицированные с помощью 2-DE в клапанной ткани, являются антигенами-мишенями периферических и инфильтрирующих сердце Т-клеток от пациентов с хронической ревматической болезнью сердца.J Autoimmun. 2008. 31: 136–141. pmid: 18541406
    17. 17.
      Гильерме Л., Кунья-Нето Е., Коэльо В., Снитковски Р., Померанцефф П.М., Ассис Р.В. и др. Проникающие в сердце человека клоны Т-клеток от пациентов с ревматической болезнью сердца распознают как стрептококковые, так и сердечные белки. Тираж. 1995. 92: 415–420. pmid: 7634457
    18. 18.
      Пруксакорн С., Карри Б., Брандт Э., Форнпхуткул С., Хунсакуначай С., Манмонтри А. и др. Идентификация аутоэпитопов Т-клеток, перекрестно реагирующих с С-концевым сегментом белка М стрептококков группы А.Int Immunol. 1994; 6: 1235–1244. pmid: 7981150
    19. 19.
      Котлофф К.Л., Корретти М., Палмер К., Кэмпбелл Д.Д., Реддиш М.А., Ху М.К. и др. Безопасность и иммуногенность рекомбинантной поливалентной вакцины против стрептококка группы А у здоровых взрослых: испытание фазы 1. ДЖАМА. 2004. 292: 709–715. pmid: 15304468
    20. 20.
      Макнил С.А., Гальперин С.А., Лэнгли Дж. М., Смит Б., Баксендейл Д. М., Уоррен А. и др. Двойное слепое рандомизированное исследование фазы II безопасности и иммуногенности 26-валентной вакцины против стрептококка группы А у здоровых взрослых.Серия международных конгрессов. 2006; 1289: 303–306.
    21. 21.
      Макнил С.А., Гальперин С.А., Лэнгли Дж. М., Смит Б., Уоррен А., Шаррат Г. П. и др. Безопасность и иммуногенность 26-валентной вакцины против стрептококка группы А у здоровых взрослых добровольцев. Clin Infect Dis. 2005. 41: 1114–1122. pmid: 16163629
    22. 22.
      Dale JB, Penfound T, Chiang EY, Long V, Shulman ST, Beall B. Мультивалентная стрептококковая вакцина группы A выявляет бактерицидные антитела против вариантов подтипов M. Clin Diagn Lab Immunol.2005; 12: 833–836. pmid: 16002631
    23. 23.
      Baroux N, D’Ortenzio E, Amedeo N, Baker C, Ali Alsuwayyid B, Dupont-Rouzeyrol M, et al. Система типирования emm-кластера для Streptococcus группы A выявляет эпидемиологическое сходство в Тихоокеанском регионе. Clin Infect Dis. 2014; 59: e84–92. pmid: 24965347
    24. 24.
      Смейстерс PR, McMillan DJ, Срипракаш К.С., Георгусакис М.М. Различия в эпидемиологических ландшафтах, связанных со стрептококками группы А: последствия для вакцин на основе М-белка? Экспертные ревакцины.2009. 8: 1705–1720. pmid: 19

      2

    25. 25.
      Брандт Э. Р., Хейман В. А., Карри Б., Пруксакорн С., Хороший М. Ф. Человеческие антитела к консервативной области белка М: опсонизация гетерологичных штаммов стрептококков группы А. Вакцина. 1997; 15: 1805–1812. pmid: 9364687
    26. 26.
      Good MF, Batzloff MR, Pandey M. Стратегии разработки вакцин для предотвращения инфекций, вызываемых стрептококками группы А. Hum Vaccin Immunother. 2013; 9: 2393–2397. pmid: 23863455
    27. 27.Фишетти В.А. Белок Streptococcal M: молекулярный дизайн и биологическое поведение. Clin Microbiol Rev.1989; 2: 285–314. pmid: 2670192
    28. 28.
      Фишетти В.А., Парри Д.А., Трус Б.Л., Холлингсхед С.К., Скотт-младший, Манджула Б.Н. Конформационные характеристики полной последовательности белка M6 стрептококка группы А. Белки. 1988. 3: 60–69. pmid: 3287371
    29. 29.
      Хейман В.А., Брандт Э.Р., Релф В.А., Купер Дж., Сол А., Хороший М.Ф. Картирование минимальных мышиных Т-клеточных и В-клеточных эпитопов в пептидной вакцине-кандидате из консервативной области М-белка Streptococcus группы А.Int Immunol. 1997; 9: 1723–1733. pmid: 9418133
    30. 30.
      Batzloff MR, Hayman WA, Davies MR, Zeng M, Pruksakorn S, Brandt ER, et al. Защита от стрептококков группы А путем иммунизации анатоксином J8-дифтерии: вклад антител, специфичных к J8- и дифтерийному анатоксину, в защиту. J Infect Dis. 2003. 187: 1598–1608. pmid: 12721940
    31. 31.
      Пандей М., Лангшоу Э, Хартас Дж., Лам А., Батцлофф М.Р., Хороший МФ. Синтетический белковый пептид М действует синергично с хемокиновой протеазой CXC, вызывая вакцино-опосредованную защиту от вирулентной стрептококковой пиодермии и бактериемии.J Immunol. 2015; 194: 5915–5925. pmid: 25980008
    32. 32.
      Batzloff MR, Fane A, Gorton D, Pandey M, Rivera-Hernandez T., Calcutt A, et al. Доклиническая иммуногенность и безопасность вакцины-кандидата на основе стрептококкового белка М. Hum Vaccin Immunother. 2016; 12: 3089–3096. pmid: 27541593
    33. 33.
      Gorton D, Blyth S, Gorton JG, Govan B, Ketheesan N. Альтернативный метод индукции аутоиммунного вальвулита на крысиной модели ревматической болезни сердца.J Immunol Methods. 2010; 355: 80–85. pmid: 20206182
    34. 34.
      Jones GL, Edmundson HM, Spencer L, Gale J, Saul A. Использование малеимидокапроилоксисукцинимида для получения иммуногенов-носителей малярийного пептида. Иммуногенность связывающей области. J Immunol Methods. 1989; 123: 211–216. pmid: 2478635
    35. 35.
      Карапетис Дж. Р., Якоби П., Карвилл К., Энг С. Дж., Кертис Н., Эндрюс Р. Эффективность клиндамицина и внутривенного иммуноглобулина и риск заболевания при контакте с инвазивными стрептококковыми инфекциями группы А.Clin Infect Dis. 2014; 59: 358–365. pmid: 24785239
    36. 36.
      Carr JP, Curtis N, Smeesters PR, Steer A. ВОПРОС 1: Подвержены ли домашние контакты пациентов с инвазивным стрептококком группы A более высокому риску вторичной инфекции? Arch Dis Child. 2016; 101: 198–201.
    37. 37.
      Каро-Агилар I, Оттингер Э., Хеплер Р.В., Нахас Д.Д., Ву С., Гуд М.Ф. и др. Иммуногенность у мышей и нечеловеческих приматов кандидатной вакцины против стрептококкового пептида J8 группы А, конъюгированного с CRM197.Hum Vaccin Immunother. 2013; 9: 488–496. pmid: 23249976
    38. 38.
      Чан А., Хусейн В.М., Гаффар К.А., Марасини Н., Мостафа А., Эскандари С. и др. Взаимосвязь между структурой и активностью липидных ядер-кандидатов в вакцины против Streptococcus на основе пептидов группы А. Bioorg Med Chem. 2016; 24: 3095–3101. pmid: 27246859
    39. 39.
      Заман М., Озберк В., Лангшоу Э.Л., МакФан В., Пауэлл Д.Л., Филипс З.Н. и др. Новейшая платформенная технология для модульной вакцины для слизистых оболочек, защищающей от стрептококков.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *