Ингавирин 60мг 7 шт. капсулы

Противовирусный препарат. В доклинических и клинических исследованиях показана эффективность препарата Ингавирин® в отношении вирусов гриппа типа А (А(Н 1N1), в т.ч. «свиной» A(I-IlNl)pdm09, A(M3N2), A(H5N1)) и типа В, аденовируса, вируса парагриппа, респи-раторно-синцитиального вируса; в доклинических исследованиях: коронавируса, метапневмовируса, энтеровирусов, в том числе вируса Коксаки и рииовируса. Препарат Ингавирин® способствует ускоренной элиминации вирусов, сокращению продолжительности болезни, уменьшению риска развития осложнений. Механизм действия реализуется на уровне инфицированных клеток за счет стимуляции факторов врожденного иммуннитета, подавляемых вирусными белками. В экспериментальных исследованиях, в частности, показано, что препарат Ингавирин® повышает экспрессию рецептора интерферона первого типа IFNAR на поверхности эпителиальных и иммунокомпетентных клеток. Увеличение плотности интерферо-новых рецепторов приводит к повышению чувствительности клеток к сигналам эндогенного интерферона. Процесс сопровождается активацией (фосфорилированием) белка-трансмиттера STAT1, передающего сигнал в ядро клетки для индукции противовирусных генов. Показано, что в условиях инфекции, препарат стимулирует выработку антивирусного эффекторного белка МхА, иигибирующего внутриклеточный транспорт рибонуклеопротеидов различных вирусов, замедляя процесс вирусной репликации.

Препарат Иигавирин® вызывает повышение содержания интерферона в крови до физиологической нормы, стимулирует и нормализует сниженную а-интерферон продуцирующую способность лейкоцитов крови, стимулирует у- интерферон продуцирующую способность лейкоцитов. Вызывает генерацию цитотоксических лимфоцитов и повышает содержание NK-T клеток, обладающих высокой киллерной активностью по отношению к зараженным вирусами клеткам.

Противовоспалительное действие обусловлено подавлением продукции ключевых провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли (TNF-a), иитерлейкипов (IL-1(3 и IL-6)), снижением активности миелопероксидазы. В экспериментальных исследованиях показано, что совместное использование препарата Ингавирин® с антибиотиками повышает эффективность терапии на модели бактериального сепсиса, в том числе, вызванного пенициллин-резистентными штаммами стафилококка. Проведенные экспериментальные токсикологические исследования свидетельствуют о низком уровне токсичности и высоком профиле безопасности препарата. По параметрам острой токсичности препарат Ингавирин® относится к 4 классу токсичности — «Малотоксичные вещества» (при определении LD50 в экспериментах по острой токсичности летальные дозы препарата определить не удалось).

Инструкция по медицинскому применениюлекарственного препарата Ингавирин® для детей с 7-ми лет

Фармакодинамика

Противовирусный препарат.

В доклинических и клинических исследованиях показана эффективность препарата Ингавирин® в отношении вирусов гриппа типа A (A(h2N1), в т. ч. пандемический штамм A(h2N1)pdm09 («свиной»), A(h4N2), A(H5N1)) и типа В, аденовируса, вируса парагриппа, респираторно-синцитиального вируса; в доклинических исследованиях: коронавируса, метапневмовируса, энтеровирусов, в том числе вируса Коксаки и риновируса.

Ингавирин® снижает вирусную нагрузку, ускоряет элиминацию вирусов, сокращает продолжительность болезни, снижает риск развития осложнений.

Механизм действия реализуется на уровне инфицированных клеток за счет активации факторов врожденного иммунитета, подавляемых вирусными белками. В экспериментальных исследованиях, в частности, показано, что препарат Ингавирин® повышает экспрессию рецептора интерферона первого типа IFNAR на поверхности эпителиальных и иммунокомпетентных клеток. Увеличение плотности интерфероновых рецепторов приводит к повышению чувствительности клеток к сигналам эндогенного интерферона. Процесс сопровождается активацией (фосфорилированием) белка-трансмиттера STAT1, передающего сигнал в ядро клетки для индукции синтеза противовирусных генов. Показано, что в условиях инфекции препарат активирует синтез антивирусного эффекторного белка МхА (ранний фактор противовирусного ответа, ингибирующий внутриклеточный транспорт рибонуклеопротеиновых комплексов различных вирусов) и фосфорилированной формы PKR, подавляющей трансляцию вирусных белков, таким образом замедляя и останавливая процесс вирусной репродукции.

Действие препарата Ингавирин® заключается в значительном уменьшении признаков цитопатического и цитодеструктивного действия вируса, снижении количества инфицированных клеток, ограничении патологического процесса, нормализации состава и структуры клеток и морфологической картины тканей в зоне инфекционного процесса, как на ранних, так и на поздних его стадиях.

Противовоспалительное действие обусловлено подавлением продукции ключевых провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли (TNF-α), интерлейкинов (IL-1β и IL-6)), снижением активности миелопероксидазы.

В экспериментальных исследованиях показано, что совместное использование препарата Ингавирин® с антибиотиками повышает эффективность терапии на модели бактериального сепсиса, в том числе вызванного пенициллин-резистентными штаммами стафилококка.

Проведенные экспериментальные токсикологические исследования свидетельствуют о низком уровне токсичности и высоком профиле безопасности препарата.

По параметрам острой токсичности препарат Ингавирин® относится к 4 классу токсичности — «Малотоксичные вещества» (при определении LD50 в экспериментах по острой токсичности летальные дозы препарата определить не удалось).

Препарат не обладает мутагенными, иммунотоксическими, аллергизирующими и канцерогенными свойствами, не оказывает местнораздражающего действия. Препарат Ингавирин® не влияет на репродуктивную функцию, не оказывает эмбриотоксического и тератогенного действия.

Отсутствует влияние препарата Ингавирин® на систему кроветворения при приеме соответствующей возрасту дозы рекомендованными схемой и курсом.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение.

В эксперименте с использованием радиоактивной метки установлено: препарат быстро поступает в кровь из желудочно-кишечного тракта, распределяясь по внутренним органам. Максимальные концентрации в крови, плазме крови и большинстве органов достигаются через 30 минут после введения препарата. Величины AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время») почек, печени и легких незначительно превышают AUC крови (43,77 мкг.ч/г). Величины AUC для селезенки, надпочечников, лимфатических узлов и тимуса ниже AUC крови. MRT (среднее время удержания препарата) в крови — 37,2 часа.

При курсовом приеме препарата один раз в сутки происходит его накопление во внутренних органах и тканях. При этом качественные характеристики фармакокинетических кривых после каждого введения препарата тождественны: быстрое повышение концентрации препарата после каждого введения через 0,5-1 час после приема и затем медленное снижение к 24 часам.

Метаболизм.

Препарат не метаболизируется в организме и выводится в неизмененном виде.

Выведение.

Основной процесс выведения происходит в течение 24 часов. За этот период выводится 80 % принятой дозы: 34,8 % выводится во временном интервале от 0 до 5 часов и 45,2 % во временном интервале от 5 до 24 часов. Из них 77 % выводится через кишечник и 23 % — через почки.

Инструкция по медицинскому применениюлекарственного препарата Ингавирин® для детей с 7-ми лет

Фармакодинамика

Противовирусный препарат.

В доклинических и клинических исследованиях показана эффективность препарата Ингавирин® в отношении вирусов гриппа типа A (A(h2N1), в т.ч. пандемический штамм A(h2N1)pdm09 («свиной»), A(h4N2), A(H5N1)) и типа В, аденовируса, вируса парагриппа, респираторно-синцитиального вируса; в доклинических исследованиях: коронавируса, метапневмовируса, энтеровирусов, в том числе вируса Коксаки и риновируса.

Ингавирин® снижает вирусную нагрузку, ускоряет элиминацию вирусов, сокращает продолжительность болезни, снижает риск развития осложнений.

Механизм действия реализуется на уровне инфицированных клеток за счет активации факторов врожденного иммунитета, подавляемых вирусными белками. В экспериментальных исследованиях, в частности, показано, что препарат Ингавирин® повышает экспрессию рецептора интерферона первого типа IFNAR на поверхности эпителиальных и иммунокомпетентных клеток. Увеличение плотности интерфероновых рецепторов приводит к повышению чувствительности клеток к сигналам эндогенного интерферона. Процесс сопровождается активацией (фосфорилированием) белка-трансмиттера STAT1, передающего сигнал в ядро клетки для индукции синтеза противовирусных генов. Показано, что в условиях инфекции препарат активирует синтез антивирусного эффекторного белка МхА (ранний фактор противовирусного ответа, ингибирующий внутриклеточный транспорт рибонуклеопротеиновых комплексов различных вирусов) и фосфорилированной формы PKR, подавляющей трансляцию вирусных белков, таким образом замедляя и останавливая процесс вирусной репродукции.

Действие препарата Ингавирин® заключается в значительном уменьшении признаков цитопатического и цитодеструктивного действия вируса, снижении количества инфицированных клеток, ограничении патологического процесса, нормализации состава и структуры клеток и морфологической картины тканей в зоне инфекционного процесса, как на ранних, так и на поздних его стадиях.

Противовоспалительное действие обусловлено подавлением продукции ключевых провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли (TNF-α), интерлейкинов (IL-1β и IL-6)), снижением активности миелопероксидазы.

В экспериментальных исследованиях показано, что совместное использование препарата Ингавирин® с антибиотиками повышает эффективность терапии на модели бактериального сепсиса, в том числе вызванного пенициллин-резистентными штаммами стафилококка.

Проведенные экспериментальные токсикологические исследования свидетельствуют о низком уровне токсичности и высоком профиле безопасности препарата.

По параметрам острой токсичности препарат Ингавирин® относится к 4 классу токсичности — «Малотоксичные вещества» (при определении LD50 в экспериментах по острой токсичности летальные дозы препарата определить не удалось).

Препарат не обладает мутагенными, иммунотоксическими, аллергизирующими и канцерогенными свойствами, не оказывает местнораздражающего действия. Препарат Ингавирин® не влияет на репродуктивную функцию, не оказывает эмбриотоксического и тератогенного действия.

Отсутствует влияние препарата Ингавирин® на систему кроветворения при приеме соответствующей возрасту дозы рекомендованными схемой и курсом.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение.

В эксперименте с использованием радиоактивной метки установлено: препарат быстро поступает в кровь из желудочно-кишечного тракта, распределяясь по внутренним органам. Максимальные концентрации в крови, плазме крови и большинстве органов достигаются через 30 минут после введения препарата. Величины AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время») почек, печени и легких незначительно превышают AUC крови (43,77 мкг.ч/г). Величины AUC для селезенки, надпочечников, лимфатических узлов и тимуса ниже AUC крови. MRT (среднее время удержания препарата) в крови — 37,2 часа.

При курсовом приеме препарата один раз в сутки происходит его накопление во внутренних органах и тканях. При этом качественные характеристики фармакокинетических кривых после каждого введения препарата тождественны: быстрое повышение концентрации препарата после каждого введения через 0,5-1 час после приема и затем медленное снижение к 24 часам.

Метаболизм.

Препарат не метаболизируется в организме и выводится в неизмененном виде.

Выведение.

Основной процесс выведения происходит в течение 24 часов. За этот период выводится 80 % принятой дозы: 34,8 % выводится во временном интервале от 0 до 5 часов и 45,2 % во временном интервале от 5 до 24 часов. Из них 77 % выводится через кишечник и 23 % — через почки.

Инструкция по медицинскому применениюлекарственного препарата Ингавирин® для взрослых

Фармакодинамика

Противовирусный препарат.

В доклинических и клинических исследованиях показана эффективность препарата Ингавирин® в отношении вирусов гриппа типа A (A(h2N1), в т.ч. пандемический штамм A(h2N1)pdm09 («свиной»), A(h4N2), A(H5N1)) и типа В, аденовируса, вируса парагриппа, респираторно-синцитиального вируса; в доклинических исследованиях: коронавируса, метапневмовируса, энтеровирусов, в том числе вируса Коксаки и риновируса.

Ингавирин® снижает вирусную нагрузку, ускоряет элиминацию вирусов, сокращает продолжительность болезни, снижает риск развития осложнений.

Механизм действия реализуется на уровне инфицированных клеток за счет активации факторов врожденного иммунитета, подавляемых вирусными белками. В экспериментальных исследованиях, в частности, показано, что препарат Ингавирин® повышает экспрессию рецептора интерферона первого типа IFNAR на поверхности эпителиальных и иммунокомпетентных клеток. Увеличение плотности интерфероновых рецепторов приводит к повышению чувствительности клеток к сигналам эндогенного интерферона. Процесс сопровождается активацией (фосфорилированием) белка-трансмиттера STAT1, передающего сигнал в ядро клетки для индукции синтеза противовирусных генов. Показано, что в условиях инфекции препарат активирует синтез антивирусного эффекторного белка МхА (ранний фактор противовирусного ответа, ингибирующий внутриклеточный транспорт рибонуклеопротеиновых комплексов различных вирусов) и фосфорилированной формы PKR, подавляющей трансляцию вирусных белков, таким образом замедляя и останавливая процесс вирусной репродукции.

Действие препарата Ингавирин® заключается в значительном уменьшении признаков цитопатического и цитодеструктивного действия вируса, снижении количества инфицированных клеток, ограничении патологического процесса, нормализации состава и структуры клеток и морфологической картины тканей в зоне инфекционного процесса, как на ранних, так и на поздних его стадиях.

Противовоспалительное действие обусловлено подавлением продукции ключевых провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли (TNF-α), интерлейкинов (IL-1β и IL-6)), снижением активности миелопероксидазы.

В экспериментальных исследованиях показано, что совместное использование препарата Ингавирин® с антибиотиками повышает эффективность терапии на модели бактериального сепсиса, в том числе вызванного пенициллин-резистентными штаммами стафилококка.

Проведенные экспериментальные токсикологические исследования свидетельствуют о низком уровне токсичности и высоком профиле безопасности препарата.

По параметрам острой токсичности препарат Ингавирин® относится к 4 классу токсичности — «Малотоксичные вещества» (при определении LD50 в экспериментах по острой токсичности летальные дозы препарата определить не удалось).

Препарат не обладает мутагенными, иммунотоксическими, аллергизирующими и канцерогенными свойствами, не оказывает местнораздражающего действия. Препарат Ингавирин® не влияет на репродуктивную функцию, не оказывает эмбриотоксического и тератогенного действия.

Отсутствует влияние препарата Ингавирин® на систему кроветворения при приеме соответствующей возрасту дозы рекомендованными схемой и курсом.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение.

В эксперименте с использованием радиоактивной метки установлено: препарат быстро поступает в кровь из желудочно-кишечного тракта, распределяясь по внутренним органам. Максимальные концентрации в крови, плазме крови и большинстве органов достигаются через 30 минут после введения препарата. Величины AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время») почек, печени и легких незначительно превышают AUC крови (43,77 мкг.ч/г). Величины AUC для селезенки, надпочечников, лимфатических узлов и тимуса ниже AUC крови. MRT (среднее время удержания препарата) в крови — 37,2 часа.

При курсовом приеме препарата один раз в сутки происходит его накопление во внутренних органах и тканях. При этом качественные характеристики фармакокинетических кривых после каждого введения препарата тождественны: быстрое повышение концентрации препарата после каждого введения через 0,5-1 час после приема и затем медленное снижение к 24 часам.

Метаболизм.

Препарат не метаболизируется в организме и выводится в неизмененном виде.

Выведение.

Основной процесс выведения происходит в течение 24 часов. За этот период выводится 80 % принятой дозы: 34,8 % выводится во временном интервале от 0 до 5 часов и 45,2 % во временном интервале от 5 до 24 часов. Из них 77 % выводится через кишечник и 23 % — через почки.

Инструкция по медицинскому применениюлекарственного препарата Ингавирин® для детей с 3-х лет

Фармакодинамика

Противовирусный препарат.

В доклинических и клинических исследованиях показана эффективность препарата Ингави-рин® в отношении вирусов гриппа типа A (A(h2N1), в т.ч. пандемический штамм A(h2N1)pdm09 («свиной»), A(h4N2), A(H5N1)) и типа В, аденовируса, вируса парагриппа, респираторно-синцитиального вируса; в доклинических исследованиях: коронавируса, метапневмовируса, энтеровирусов, в том числе вируса Коксаки и риновируса.

Ингавирин® снижает вирусную нагрузку, ускоряет элиминацию вирусов, сокращает про-должительность болезни, снижает риск развития осложнений. Механизм действия реализу-ется на уровне инфицированных клеток за счет активации факторов врожденного иммуни-тета, подавляемых вирусными белками. В экспериментальных исследованиях, в частности, показано, что препарат Ингавирин® повышает экспрессию рецептора интерферона первого типа IFNAR на поверхности эпителиальных и иммунокомпетентных клеток. Увеличение плотности интерфероновых рецепторов приводит к повышению чувствительности клеток к сигналам эндогенного интерферона. Процесс сопровождается активацией (фосфорилирова-нием) белка-трансмиттера STAT1, передающего сигнал в ядро клетки для индукции синтеза

противовирусных генов. Показано, что в условиях инфекции препарат активирует синтез антивирусного эффекторного белка МхА (ранний фактор противовирусного ответа, ингиби-рующий внутриклеточный транспорт рибонуклеопротеиновых комплексов различных вирусов) и фосфорилированной формы PKR, подавляющей трансляцию вирусных белков, таким образом замедляя и останавливая процесс вирусной репродукции.

Действие препарата Ингавирин® заключается в значительном уменьшении признаков цитопатического и цитодеструктивного действия вируса, снижении количества инфициро-ванных клеток, ограничении патологического процесса, нормализации состава и структуры клеток и морфологической картины тканей в зоне инфекционного процесса, как на ранних, так и на поздних его стадиях. Противовоспалительное действие обусловлено подавлением продукции ключевых провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли (TNF-α), интерлейкинов (IL-1β и IL-6)), снижением активности миелопероксидазы.

Проведенные экспериментальные токсикологические исследования свидетельствуют о низком уровне токсичности и высоком профиле безопасности препарата.

В экспериментальных исследованиях показано, что совместное использование препарата Ингавирин® с антибиотиками повышает эффективность терапии на модели бактериального сепсиса, в том числе вызванного пенициллин-резистентными штаммами стафилококка.

По параметрам острой токсичности препарат Ингавирин® относится к 4 классу токсичности ‒ «Малотоксичные вещества» (при определении LD50 в экспериментах по острой токсично-сти летальные дозы препарата определить не удалось).

Препарат не обладает мутагенными, иммунотоксическими, аллергизирующими и канцеро-генными свойствами, не оказывает местнораздражающего действия. Препарат Ингавирин® не влияет на репродуктивную функцию, не оказывает эмбриотоксического и тератогенного действия.

Отсутствует влияние препарата Ингавирин® на систему кроветворения при приеме соответ-ствующей возрасту дозы рекомендованными схемой и курсом.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение.

В эксперименте с использованием радиоактивной метки установлено: действующее веще-ство быстро поступает в кровь из желудочно-кишечного тракта, распределяясь по внутрен-ним органам. В исследовании у здоровых добровольцев при однократном приеме препарата в дозе 90 мг максимальная концентрация (Cmax) составила 441,45 ± 252,99 нг/мл; время ее достижения (Tmax) – 1,30 ± 0,41 часа.

В доклинических исследованиях было установлено, что при курсовом приеме препарата один раз в сутки происходит его накопление во внутренних органах и тканях. При этом качественные характеристики фармакокинетических кривых после каждого введения препа-рата тождественны: быстрое повышение концентрации препарата после каждого введения через 0,5-1 час после приема и затем медленное снижение к 24 часам. Величины AUC (пло-щадь под фармакокинетической кривой «концентрация‒время») почек, печени и легких незначительно превышают AUC крови. Величины AUC для селезенки, надпочечников, лимфатических узлов и тимуса ниже AUC крови.

Метаболизм.

Препарат не метаболизируется в организме и выводится в неизмененном виде.

Выведение.

В исследовании у здоровых добровольцев при однократном приеме препарата в дозе 90 мг период полувыведения (Т1/2) составил 1,82 ± 0,23 часа. В доклинических исследованиях было установлено, что основной процесс выведения происходит в течение 24 часов. За этот период выводится 80 % принятой дозы: 34,8 % выводится во временном интервале от 0 до 5 часов и 45,2 % во временном интервале от 5 до 24 часов. Из них 77 % выводится через кишечник и 23 % ‒ через почки.

Ингавирин капсулы 60мг, показания и противопоказания, состав и дозировка — АптекаМос

И детей им не жалко

Рассматривая рекомендации по лечению гриппа, выпущенные Минздравом (http://osdm.org/blog/2016/01/31/minzdrav-narekomendoval/) и очевидную, по крайней мере для меня, историю с конфликтом интересов разработчиков рекомендаций (http://osdm.org/blog/2016/02/05/minzdrav-narekomendoval-2/), я, кажется, не представлял всей глубины грязной бездны.

Коллеги упрекнули меня, что я обратил внимание на недобросовестное продвижение Кагоцела для применения у детей(http://osdm.org/blog/2016/01/25/ishhushhim-kagocela/), но не заметил Ингавирина. Они предоставили доказательства грубейших нарушений закона и манипулирования информацией в интересах повышения продаж Ингавирина.

В упомянутых (выше, в двух статьях) клинических рекомендациях – от Российского респираторного общества и от Росминздрава дети действительно почти не упоминаются. Респираторщики прямо указывали в 2013 г. на обложке: рекомендации для взрослых. Когда же они готовили (как я уже писал, Минздравовские рекомендации, прямо говоря, списаны с рекомендаций респираторного общества) рекомендации 2016 г. для Минздрава, забыть о детях было нельзя. О них вспомнили. Но применительно только к другим препаратам. Вот как это описано:
«Тактика назначения противовирусных препаратов:
…Эти рекомендации применимы ко всем группам пациентов, включая беременных женщин, детей раннего и грудного возраста, пожилых людей и пациентов с сопутствующими нарушениями здоровья.»
Далее применительно к некоторым препаратам детские дозы уточняются, но только не применительно к Ингавирину.

Теперь посмотрим на официальную информацию Минздрава. Вот официально утвержденная инструкция:

Как мы видим, в ней черным по белому: детский возраст до 13 лет является противопоказанием.

Смотрим новый справочник – он специально про возрастные ограничения (https://play.google.com/store/apps/details?id=ru.kordag.android.medicine.agerestrictions):

Подтверждается – ссылка на официальную инструкцию. Обращаем внимание на дату обновления инструкции: 27,05,2015.

А что делает компания? Она продает препарат детям!

Вот доказательства. Впрочем, их навалом во всех аптеках, этих доказательств.

Как такое может быть?

А вот как.

Сегодня (30,03,2016) в ГРЛС появилось изменение в инструкцию, датированное 11.09.2015 года, что Ингавирин 60 мг можно использовать с 7 лет.

По закону все изменения должны отображаться на сайте ГРЛС в течение суток. В этом утверждении – что изменения отсутствовали полгода — я ссылаюсь на заслуживающих полного доверия клинических фармакологов.

Конечно, можно предположить, что это просто операторы на ГРЛС поленились и выставили документ поздно. Но что-то мне подсказывает, что дело не так просто.

Вот что подтверждает предположение об обмане для расширения рынка ингавирина на детей.

Если для Кагоцела, пресловутого, на сайте Видаля есть информация из инструкции, упоминающая в том числе и ограничения для детей (http://www.vidal.ru/drugs/ingavirin__44425), то для ингавирина приведена лишь куцая информация о разрешении и составе. Ничего о детях.

Другой справочник – РЛС (http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_41007.htm) сообщает, что «Последняя актуализация описания производителем 26.09.2013» и утверждает, что до 18 лет препарат противопоказан.

У самого производителя на рекламном сайте препарата представлена инструкция на дозировку 60 мг. Отдельно. На ней есть номер, но нет даты утверждения (http://www.ingavirin.ru/instr60.pdf). Такая же «бездатная» инструкция доступна и для дозировки 90 мг. (http://www.ingavirin.ru/instr.pdf). Еще секретик для нас: в последней инструкции описывается не только доза 90, но и 30 мг. И на последнюю распространяется ограничение по возрасту – после 13 лет. Как дозы 30 и 90 мг могут быть опасны для детей, а доза 60 – полезна – логическая загадка. Возможно, она разгадывается тем, что в покрытии таблеток-капсул для взрослых содержится токсичный для детей компонент, но вряд ли это объяснение приятно для взрослых.

Коллеги, я понимаю, что читатели этого сайта не потребляют Ингавирин. Но все же, если у вас есть возможность взять в руки коробку Ингавирина с указанием на возможность применения с 7 лет, посмотрите, пожалуйста, на дату выпуска. Если вы обнаружите выпущенную до 11,09,2015, то я ее у вас выкупаю по достойной цене.

Василий Власов

Исследование эффективности и безопасности препарата Ингавирин® 90 мг один раз в сутки для лечения гриппа и других острых вирусных инфекций у взрослых — Просмотр полного текста

»

Фармацевтика | Бесплатный полнотекстовый | Активность ингавирина (6- [2- (1H-имидазол-4-ил) этиламино] -5-оксогексановая кислота) против респираторных вирусов человека в экспериментах in vivo

1.Введение

Респираторные вирусные инфекции являются наиболее частой причиной медицинских консультаций в мире. Они могут быть связаны с широким спектром клинических проявлений, начиная от самоограниченных инфекций верхних дыхательных путей и заканчивая более тяжелыми состояниями, такими как пневмония. Таким образом, профилактика этих инфекций и борьба с ними остаются основными клиническими целями. В настоящее время известно около 200 респираторных вирусов, которые можно сгруппировать в одно семейство ДНК-вирусов (Adenoviridae) и четыре семейства РНК-вирусов (Orthomyxoviridae, Paramyxoviridae, Picornaviridae и Coronaviridae).

Вирус гриппа A (IAV) — высокоинфекционный агент, вызывающий острые легочные заболевания. Вспышки инфекций, вызываемых высокопатогенным вирусом гриппа, и появление в 2009 г. новой пандемической ВГА вызвали новый интерес к исследованиям гриппа. По состоянию на май 2010 года более 214 стран и заморских территорий или сообществ сообщили о лабораторно подтвержденных случаях ВГА h2N1 2009, включая более 18 097 смертельных случаев [1]. Противовирусные препараты занимают важную нишу в лечении этого заболевания [2,3].Они нацелены на вирус-специфические компоненты и являются эффективным средством лечения при введении на ранней стадии инфекции или вскоре после контакта с вирусом [3].

В настоящее время для химиотерапии IAV приняты два основных класса противогриппозных препаратов. Производные адамантана (амантадин и римантадин) нацелены на ионный канал M2 IAV и не эффективны против вируса гриппа B [4]. Более того, быстрое появление лекарственной устойчивости среди вирусов гриппа с середины 1990-х годов значительно снизило эффективность этих соединений [5].Все протестированные пандемические вирусы h2N1 также оказались устойчивыми к лекарствам [6].

Ингибиторы нейраминидазы (NAI, осельтамивир, занамивир и перамивир) обладают более широким спектром активности, включая вирусы гриппа A и B [7]. Тем не менее, с 2007 года наблюдается быстрое появление и передача лекарственно-устойчивых вирусов [5,8,9]. Несколько штаммов, устойчивых к NAI, были также изолированы от пандемического вируса h2N1 [10]. Следовательно, существует потребность как в выявлении новых и эффективных противовирусных препаратов, так и в мониторинге чувствительности циркулирующих вирусов к противовирусным соединениям, используемым в клинике.

Парамиксовирусы включают важные вирусы, связанные с инфекциями верхних и нижних дыхательных путей у людей. Среди них следует отметить респираторно-синцициальный вирус человека (RSV) и вирусы парагриппа человека (HPIV).

RSV является основной причиной заболеваний нижних дыхательных путей у недоношенных детей (≤35 месяцев гестации), младенцев в возрасте до 6 месяцев и пожилых пациентов, помещенных в лечебные учреждения. Результатом RSV-инфекции обычно являются легкие инфекции верхних дыхательных путей; однако более тяжелые состояния, такие как пневмония и бронхиолит, встречаются у 25–40% детей.Примерно 1% младенцев, инфицированных RSV, нуждаются в госпитализации [11,12].

Описаны четыре различных серотипа вирусов парагриппа человека [13]. Эти вирусы могут вызывать заболевания верхних дыхательных путей у людей всех возрастных групп, хотя маленькие дети в возрасте от 6 месяцев до 3 лет представляют более тяжелые заболевания [13].

Аденовирусы (AdV) — это вирусы без оболочки. Несмотря на мультиорганный тропизм, некоторые типы AdV имеют преимущественный тропизм для дыхательных путей и могут вызывать широкий спектр респираторных симптомов, включая насморк, фарингит, тонзиллит, бронхит и пневмонию.В целом, инфекции AdV являются легкими или проходят самостоятельно и проходят в течение двух недель без долгосрочных осложнений. Однако эти вирусы являются важной причиной смертности и заболеваемости пациентов с ослабленным иммунитетом, включая новорожденных и реципиентов трансплантата костного мозга [11].

Некоторые соединения можно использовать для лечения инфекций RSV, AdV и HPIV. Рибавирин подавляет репликацию вируса с помощью нескольких механизмов, включая ингибирование вирусной полимеразы, ингибирование образования 5′-кэпа мРНК и ингибирование дегидрогеназы IMP, что приводит к снижению внутриклеточных концентраций GTP [14].Нет одобренных терапевтических средств против инфекций AdV. Однако некоторые противовирусные препараты широкого спектра действия, такие как рибавирин и нуклеозидный аналог цидофоир, использовались для лечения тяжелых инфекций Ad у хозяев с ослабленным иммунитетом [11]. Кроме того, для этой цели использовались ингибиторы слияния, антисмысловые олигонуклеоиды и стероиды, ни один из них не был одобрен для клинического применения.

Ранее было показано, что низкомолекулярное соединение Ингавирин [6- [2- (1H-имидазол-4-ил) этиламино] -5-оксогексановая кислота, также известное ранее как Ингамин] обладает противогриппозной активностью в отношении вирусы гриппа A (h4N2), A (H5N1) и B в модели на животных [15,16] и против пандемических штаммов вируса гриппа A / California / 04/2009 и A / California / 07/2009 [17–19] .В экспериментах с ИАВ h2N1 ингавирин снижал индуцированный вирусом цитопатогенный эффект в культуре клеток от 50 до 79% по сравнению с контрольными клетками. Мыши, инфицированные ИА h4N2 или h2N1 (2009) и получавшие ингавирин, продемонстрировали более низкую смертность (примерно 40%) и увеличенную среднюю продолжительность жизни (примерно 4 дня) по сравнению с животными, получавшими плацебо. Взятые вместе, эти данные позволяют предположить, что ингавирин является перспективным инструментом для лечения инфекций IAV, в частности, вызванных пандемическими вирусами.Более того, ингавирин продемонстрировал активность в экспериментах in vitro и in vivo против аденовируса человека и вируса парагриппа [20,21]. Тем не менее точный механизм его клинической эффективности далек от полного понимания.

Здесь мы суммируем результаты исследований защитной активности ингавирина с использованием моделей летальной гриппозной пневмонии, вызванной пандемическим вирусом гриппа A (h2N1) 2009, легкой пневмонии, вызванной HPIV, и диссеминированной инфекции, индуцированной аденовирусом, и представляем новые данные. о его противовирусной активности в отношении респираторных вирусов человека.На основании этих результатов можно сделать выводы о диапазоне его действия и дальнейшем применении против конкретных заболеваний.

2. Материалы и методы

2.1. Соединения

Ингавирин (6- [2- (1H-имидазол-4-ил) этиламино] -5-оксогексановая кислота, рис. 1) был предоставлен в чистом виде производителем (Valenta Pharmaceuticals, Москва, Россия). В качестве препаратов сравнения в экспериментах использовали тамифлю (осельтамивир фосфат, LaRoche, Швейцария), 6-азацитидин (Институт молекулярной биологии и генетики, Киев, Украина) и рибавирин (ICN Biochemicals, США).

2.2. Вирусы

Вирус гриппа A / California / 07/09 (h2N1) был получен из коллекции вирусов Исследовательского института гриппа. Перед экспериментами вирус был адаптирован к мышам посредством трех последовательных пассажей в ткани легких мышей с последующим пассажем через аллантоисную полость 10–12-дневных куриных эмбрионов и последним пассажем через мышей [22]. Гомогенат легких в девяти объемах стерильного физиологического раствора с фосфатным буфером использовался в качестве заражающего материала в дальнейших экспериментах.

Вирус парагриппа человека (hPIV) типа 3 (штамм HA1) и аденовирус человека (AdV) типа 5 были получены из коллекции вирусов Научно-исследовательского института гриппа и размножены в MA-104 (ATCC CRL-2378) или HEp-2. (ATCC CCL-23) соответственно при 36 ° C в 5% CO ₂ .

2.3. Животные

В экспериментах с вирусом гриппа использовали самок мышей Balb / c весом 16–20 граммов из лабораторной животноводческой фермы Рапполово. Сирийских хомяков, выведенных в НИИ гриппа, использовали для экспериментов с hPIV и AdV.Эксперименты на животных были запланированы в соответствии с принципами ухода за лабораторными животными (Руководство по уходу и использованию лабораторных животных, National Academy Press: Вашингтон, округ Колумбия, США, 1996) и одобрены институциональным этическим комитетом.

2.4. Титрование вируса

Перед исследованием защитной активности ингавирина на животных адаптированный к мышам вирус гриппа был титрован на предмет его летального действия. С этой целью мышей (по 10 в каждой экспериментальной группе) инокулировали интраназально под анестезией 50 мкл последовательных десятичных разведений (от 10 ^-1 до 10 ^-5 ) гомогената легких инфицированных вирусом мышей.Разведение, которое вызывало гибель 50% животных через 14 дней после заражения (LD ₅₀ ), рассчитывали, как описано ранее [23], и использовали в последующих экспериментах.

2,5. Защитная активность ИНГАВИРИНА

Для оценки противогриппозной активности ингавирина in vivo мышей инфицировали пятью LD ₅₀ (20 мышей) или одним LD ₅₀ (30 мышей) ранее титрованного вируса (см. « Титрование вирусов »). Ингавирин разводили в физиологическом растворе до доз 15, 20 или 30 мг / кг массы тела / день и применяли перорально через желудочный зонд один раз в день на первый, второй, третий, четвертый и пятый день после инфицирования (стр.я.). Чтобы изучить влияние схемы лечения на защитную активность, отдельные группы животных обрабатывали дважды (дни 1 и 2) ингавирином по 30 мг / кг, а затем тремя дозами по 15 мг / кг (дни 3, 4 и 5). . Общее количество ингавирина, полученного животными в этой группе, было равно таковому в группе 20 мг / кг. Контрольный препарат Тамифлю (конечная доза 20 мг / кг массы тела) растворяли в физиологическом растворе и вводили 20 мышам (пять LD ₅₀ ) или 30 мышам (одна LD ₅₀ ) перорально в объеме 200 мкл.Контрольным животным вводили стерильный физиологический раствор.

Животных всех опытных групп взвешивали ежедневно. Подсчитывали смертность в каждой группе животных. Каждую группу ежедневно проверяли на наличие мертвых животных в течение двух недель после инокуляции. На основании полученных данных были рассчитаны процент смертности, индекс защиты (соотношение смертности в контрольной группе к смертности в экспериментальной группе) и средний день смерти (MDD).

На третий день p.i. десять мышей из каждой группы, инфицированной одним вирусом LD ₅₀ , были умерщвлены, их грудная клетка открыта и легкие изолированы.Пять легких использовали для титрования вируса и пять других — для гистологического исследования (см. Раздел «Гистологическое исследование»).

Для определения инфекционного титра вируса в легочной ткани легкие гомогенизировали в десяти объемах стерильного физиологического раствора с фосфатным буфером. Серийные разведения (10 ^-1 -10 ^-7 ) готовили из каждого гомогената. Клетки MDCK, выращенные в 96-луночных планшетах, инокулировали 0,2 мл каждого разведения и инкубировали при 36 ° C в течение 48 часов в 5% CO ₂ .После инкубации собирали супернатант и тестировали на наличие вируса гриппа путем смешивания жидкости в круглодонных лунках с равными объемами 1% суспензии куриных эритроцитов в физиологическом растворе. Титр вируса в легких считался конечным разведением, когда он вызывал положительную реакцию гемагглютинации в лунке, и титр вируса выражался в log ₁₀ EID ₅₀ /20 мг ткани. Активность соединений оценивали по их способности снижать инфекционный титр вируса в легочной ткани.

Для изучения анти-hPIV активности ингавирина сирийских хомячков в возрасте от четырех до пяти недель инфицировали 0,05 мл (10 ⁴ TCID ₅₀ ) вируса парагриппа человека (hPIV) интраназально, как описано в [24]. Ингавирин применяли, как описано выше. В 3-й и 7-й день р.и. животных умерщвляли и их легкие использовали для титрования вируса в клетках MA-104 и гистологического анализа (см. ниже), соответственно. Титр вируса определяли методом ELISA с использованием моноклональных антител против hPIV (PPDP Ltd., Санкт-Петербург, Россия).

Анти-AdV активность соединения тестировали, как описано ранее [25].

2.6. Гистологическое исследование

Легкие животных фиксировали в 4% -ном фосфатно-солевом буфере формальдегида, обезвоживали в стандартном этаноле и заливали парафином. Вырезали срезы размером четыре микрометра и окрашивали гемотоксилин-эозином.

В случае гриппозной инфекции клетки бронхиального эпителия были разделены на четыре морфологически различных категории: (i) интактные клетки без признаков репликации вируса; (ii) клетки с начальными стадиями образования вирусспецифических включений; (iii) клетки с развитыми вирусными включениями; и (iv) мертвые клетки, которые выглядели как промежутки между другими клетками с денудацией базальной мембраны.Рассчитывались доли каждой категории клеток среди клеток эпителиального слоя бронхов. Морфометрические значения оценивали два независимых наблюдателя.

3. Результаты

3.1. Инфекция гриппа

Инокуляция животных адаптированным вирусом гриппа привела к развитию гриппозной пневмонии. Клинические признаки заболевания были типичны для тяжелой формы гриппа и включали атаксию, тремор, одышку, а также снижение потребления воды и пищи, что привело к похуданию.В 15 день р.и. в зависимости от заражающей дозы вируса наблюдалась гибель 55–90% инфицированных животных.

Защитную активность ингавирина оценивали при применении один раз в день в течение пяти дней после инокуляции вируса. Не наблюдалось неспецифической смертности в контрольных группах неинфицированных животных, получавших физиологический раствор, и неинфицированных мышей, получавших ингавирин. Применение ингавирина привело к снижению смертности (до 18–67%), а также увеличению среднего дня смерти (1,2–4.1 день) по сравнению с контрольными животными (в зависимости от дозы вируса и соединения). Мыши, получавшие эталонное соединение Тамифлю, также продемонстрировали значительно более низкую смертность (индекс защиты 80%) и увеличение средней продолжительности жизни (до 5,4 дней) по сравнению с контрольными значениями (Таблица 1). Кроме того, лечение животных ингавирином, аналогично контрольному соединению Тамифлю, привело к нормализации динамики веса животных (фиг. 2), что привело к аналогичным профилям веса по сравнению с неинфицированными животными.

Как показывает титрование вируса в легких мышей, на третий день p.i. вирус реплицировался в легочной ткани до 10 ^5,1 EID ₅₀ /20 мг ткани. Применение контрольного соединения Тамифлю снизило вирусный титр примерно в 320 раз (10 ^2,6 EID ₅₀ /20 мг ткани). Обработка животных ингавирином также приводила к снижению титров вируса (приблизительно 10 ^3,5 EID ₅₀ /20 мг), что статистически идентично активности осельтамивира (таблица 1).

Чтобы оценить влияние ингавирина на структуру легочной ткани, морфологический анализ выполняли на третий день p.i. Легкие инфицированных вирусом мышей были уплотненными и отечными. У всех инфицированных мышей было экссудативное диффузное альвеолярное повреждение с интерстициальным отеком, фибринозным экссудатом в альвеолах, воспалительной инфильтрацией, некрозом бронхиолярного эпителия и шелушением. Клетки бронхиального и бронхиолярного эпителия содержали вирусные включения или отсутствовали при денудации базальной мембраны [рис. 3 (а)].

Применение ингавирина, аналогичного контрольному соединению Тамифлю, привело к нормализации структуры легочной ткани, в частности, к ограничению отека и альвеолярного повреждения, уменьшению количества мусора в просвете бронхов и защите бронхиального эпителия от смерти [Рис. 3 (б), таблица 1].

Чтобы изучить механизм защитной активности ингавирина, мы более внимательно изучили клетки бронхиального эпителия, которые считаются основными мишенями для вируса гриппа.Морфометрический анализ клеток показал, что почти 100% эпителиальных клеток интактных мышей представлены интактными клетками.

Инокуляция вирусом гриппа привела к увеличению количества клеток трех других групп (т.е. клеток с начальными включениями, расширенными включениями и мертвыми клетками), что свидетельствует о сильном цитотоксическом действии вируса. Применение как ингавирина, так и эталонного соединения осельтамивира сильно уменьшало количество мертвых клеток и увеличивало количество интактных клеток бронхиального эпителия.На основании этих результатов мы предполагаем, что это соединение способно защищать клетки от повреждений, вызванных вирусом (рис. 4).

3.2. Инфекция, вызванная вирусом парагриппа

Заражение сирийских хомяков вирусом парагриппа человека (hPIV) приводит к легкому бронхиту, бронхиолиту и пневмонии без летального исхода. Вирус может быть выделен из легких на 3 день после пи, а специфическое повреждение тканей можно наблюдать на 7 день.

Как показывает титрование вируса, применение ингавирина и эталонного соединения рибавирина привело к снижению инфекционного титра hPIV в легких ткань.Рибавирин продемонстрировал самую высокую активность в снижении титра, хотя обе дозы ингавирина также привели к статистически значимому снижению (таблица 2).

У хомяков, инфицированных hPIV, не было обнаружено видимых признаков болезни до умерщвления, но гистологически пневмония постоянно вызывалась. Поражения легких состояли из рассеянных эндобронхиальных экссудатов, состоящих из мононуклеарных и полиморфно-ядерных клеток, перибронхиальных и периваскулярных инфильтратов круглых клеток и обширных областей интерстициальной пневмонии.Бронхиальный эпителий имел специфический внешний вид, содержащий группы высоких гигантских клеток, выступающих в просвет бронхов [Рис. 5 (a, b)]. Животные, получавшие ингавирин и рибавирин, демонстрировали почти нормальную структуру легочной ткани с небольшим количеством инфильтрирующих клеток [Фигуры 5 (c, d)].

3.3. Инфекция аденовирусом человека

Поскольку аденовирусы человека не вызывают респираторных инфекций, передаваемых по воздуху, у животных, мы изучили противовирусную активность ингавирина, используя ранее разработанную модель диссеминированной аденовирусной инфекции новорожденных сирийских хомяков, вызываемой аденовирусом человека 5 типа [25].Подобно инфекции hPIV, защитную активность оценивали титрованием вируса в органах-мишенях и гистологическим анализом архитектуры ткани.

Подкожное заражение новорожденных сирийских хомяков привело к репликации вируса в легких и печени животных. Результаты титрования вируса в клетках HEp-2 на 3-е сутки p.i. суммированы в Таблице 3.

Как можно видеть, лечение AdV-инфекции контрольным соединением 6-AC привело к ограничению репликации вируса как в печени, так и в легких животных, что согласуется с нашими предыдущими результатами [25].Применение ингавирина приводило к умеренному (примерно один десятичный порядок), но статистически значимому снижению титра вируса как в печени, так и в легких животных.

При гистологическом исследовании печени инфицированных животных выявлены очаги некроза. Морфологически это были участки деструкции паренхимы, вызванные специфическим поражением гепатоцитов, и неспецифическим разрушением ткани из-за местной воспалительной реакции. Специфические поражения клеток печени проявлялись в увеличении ядер клеток, их деформации и появлении эозинофильных и базофильных вирусоспецифичных ядерных телец включения.Реактивные изменения ткани были вызваны воспалительным разрушением гепатоцитов и инфильтрацией тканей лейкоцитами. У инфицированных животных, получавших ингавирин, были меньшие очаги воспаления и неповрежденные гепатоциты, в отличие от гепатоцитов с высокой вакуолизацией у контрольных животных (рис. 6).

Чтобы количественно оценить защитный эффект ингавирина, мы измерили размер очагов некроза в печени и подсчитали количество AdV-инфицированных клеток в каждом очаге (таблица 4).

Как показал морфометрический анализ, применение ингавирина уменьшило средний размер очагов вирус-индуцированного воспаления и сильно уменьшило количество инфицированных клеток. Интересно, что эффект от более высокой дозы препарата (45 мг / кг / день) был меньше, чем от более низкой дозы (30 мг / кг / день), что свидетельствует об особом режиме активности этого соединения.

4. Обсуждение

В настоящем исследовании мы показали защитный эффект низкомолекулярного соединения Ингавирин против летальной инфекции вируса гриппа, вызываемой вирусом пандемического гриппа A (h2N1), у мышей и нефатальных патологий сирийских хомяков. вызвано вирусом парагриппа человека и аденовирусом человека.Было исследовано влияние дозы на защитную активность соединения и репликацию вируса в ткани. Защитное действие ингавирина проявлялось в снижении инфекционного титра вируса в легочной ткани, продлении жизни инфицированных животных, нормализации динамики веса в ходе заболевания, снижении смертности животных, получавших лечение, по сравнению с контрольной группой плацебо и нормализация структуры тканей легких и печени. В случае заражения гриппом защитная активность ингавирина оказалась сходной с таковой у контрольного соединения Тамифлю.

В наших экспериментах ингавирин продемонстрировал защитную активность против летальной гриппозной пневмонии у мышей. В некоторых дозах защитный эффект был равен активности осельтамивира, который является признанным на международном уровне препаратом, который доказал свою эффективность против этого IAV. В целом наши результаты хорошо согласуются с ранее полученными данными [15–19], где было показано, что ингавирин обладает защитным действием против вирусов гриппа A и B.

Krug и Aramini [26] предположили, что два возможных домена Нуклеопротеины вируса гриппа (NP), один из которых расположен в хвостовой петле, а другой — в РНК-связывающей бороздке между доменами головы и тела на внешней поверхности тримера NP, представляют собой потенциальные противовирусные мишени.Домен, расположенный в хвостовой петле, имеет решающее значение для олигомеризации NP, что, в свою очередь, необходимо для эффективной транскрипции и репликации вирусного генома. Следовательно, инактивация этого домена может быть эффективной для подавления репликации вируса. Действительно, некоторые эксперименты предполагают, что ингавирин нацелен на нуклеопротеин гриппа (NP). В недавнем исследовании [27] было показано, что ингавирин взаимодействует с NP вируса гриппа, предотвращая, таким образом, олигомеризацию NP, необходимую для репликации вируса. В третьем исследовании несколько аналогов микаламида А были идентифицированы как NP-направленные ингибиторы репликации вируса гриппа [28].Было показано, что эти соединения связываются с N-концевым 13-аминокислотным хвостом, который опосредует ядерный транспорт NP и его связывание с вирусной РНК. Более того, Kao et al. [29] сообщили об идентификации низкомолекулярного соединения нуклеозина, которое запускает агрегацию NP и ингибирует его ядерное накопление. Нуклеозин препятствовал репликации вируса гриппа A in vitro с наномолярной концентрацией и защищал мышей, зараженных летальными дозами птичьего гриппа A H5N1. Эти данные предполагают, что связывание соединения с этой мишенью может ингибировать репликацию вируса путем ингибирования функций NP.Ни аналоги микаламида А, ни нуклеозин не демонстрируют структурного сходства с ингавирином, что позволяет нам предположить, что во взаимодействии с ингавирином может быть задействован другой домен (ы) вирусного NP.

С другой стороны, было показано, что применение ингавирина приводит к изменению морфологии вирионов, обнаруживаемых в бронхоальвеолярном лаваже инфицированных мышей [30]. Контрольные животные продуцировали вирионы в основном сферической формы, в то время как у животных, получавших ингавирин, вероятно, образовывались нитчатые частицы с пониженной инфекционностью.Эти результаты предполагают, что ингавирин может вмешиваться в процесс сборки и / или образования почки вируса, что приводит к снижению вирусной нагрузки.

В нашем исследовании активность осельтамивира оказалась ниже, чем в аналогичных экспериментах Smee et al. [31]. Это может быть связано с более высокой дозой вируса, другим вирусом, используемым в наших экспериментах, и другим графиком применения препарата (один раз в день вместо двух в [31]). В то же время прямые противовирусные эффекты ингавирина Выявленное по снижению инфекционного титра вируса в легочной ткани оказалось в десять раз меньше, чем у Тамифлю, несмотря на аналогичный уровень защиты от летальности (Таблица 1).Это противоречие может указывать на то, что другие механизмы, помимо прямой противовирусной активности, могут способствовать результирующей защите животных от летальности, вызванной IAV.

Инфекция вирусом гриппа варьируется по степени тяжести от бессимптомной инфекции до серьезного заболевания с системными особенностями. Тяжелая форма гриппа проявляется вирусоспецифическими реакциями с дальнейшим развитием реактивных процессов. Эти процессы индуцируются реплицирующимся вирусом в клетках-мишенях и реализуются через механизмы хозяина, включая иммунные реакции, окислительный стресс и другие свободнорадикальные процессы, усиление протеолитической активности, резкое повышение уровня провоспалительных цитокинов и многое другое [32].

В клиниках одной из основных причин тяжелой и сложной гриппозной пневмонии, в том числе со смертельным исходом, является несвоевременное и / или неадекватное лечение [33,34]. В этих случаях течение заболевания определяется механизмами, которые изначально индуцируются вирусом, но в конечном итоге реализуются хозяином, включая, в частности, тяжелое воспаление («цитокиновый шторм») [35–37]. Эксперименты с использованием нокаут-инфицированных вирусом гриппа мышей с инактивированными генами воспалительных путей, такими как интерлейкин 1α / β, хемокиновые рецепторы макрофагов CCR5 и CCR2, циклооксигеназа 1 и 2 [38-40] ясно продемонстрировали, что помимо уровня вируса ‘репликация в легких, интенсивность реакций хозяина в значительной степени влияет на течение и исход болезни.Поэтому в тяжелых случаях гриппа в комплексную терапию следует включать как прямые противовирусные, так и патогенетические препараты, в частности те соединения, которые ограничивают цитокиновый шторм, отеки легких, воспаление и повреждение тканей [41]. Например, недавно была продемонстрирована высокая защитная активность 7-гидроксикумарина (7-HC) [42]. Было продемонстрировано, что 7-HC обладает противовирусными свойствами благодаря своей способности снижать уровень провоспалительных цитокинов у инфицированных животных, тем самым облегчая тяжелую инфекцию гриппа.В то же время 7-HC не снижал уровень репликации вируса в анализах уменьшения бляшек, что позволяет предположить, что его защитная активность, включая снижение репликации вируса в легких мышей, имеет сложную природу и может опосредоваться сигнальными и реактивными путями клеток. Можно предположить, что, помимо способности напрямую снижать уровень репликации вируса в легких (таблица 1), ингавирин может обладать схожими свойствами, основываясь на результатах исследования морфологии легких мышей, показывающих, что лечение ингавирином значительно снижает степень заражения. повреждение тканей, воспаление и отек (Рисунок 3, Таблица 1).Дальнейшие исследования влияния ингавирина на различные патогенетические пути были бы полезны для понимания механизма его действия. Ингавирин следует рассматривать как важную часть противогриппозной профилактики и терапии, особенно в тяжелых случаях заболевания.

В наших экспериментах ингавирин также продемонстрировал противовирусную активность против двух других используемых вирусов, hPIV и AdV [19,20]. Поскольку эти вирусы филогенетически отличаются друг от друга и отсутствуют вирусные компоненты, общие для всех трех вирусов, использованных в исследовании, можно сделать вывод, что это лекарство нацелено на компоненты и пути, ответственные за развитие клеточной и тканевой патологии во время вирусной инфекции.Действительно, во всех трех случаях он продемонстрировал высокую степень цитопротекции и способность нормализовать архитектуру ткани. Его применение предотвращало гибель инфицированных вирусом гриппа клеток бронхиального эпителия, hPIV-индуцированную цитопатологию в легких и вирус-индуцированную вакуолизацию гепатоцитов во время AdV-инфекции у хомяков. Более того, в наших предыдущих экспериментах [21] мы продемонстрировали способность ингавирина предотвращать вызванное AdV повреждение клеток в культуре. Несмотря на образование типичных внутриядерных вирус-специфических включений, клетки, обработанные ингавирином, не образовывали вакуолей в цитоплазме и других морфологических признаков цитопатогенности.Следовательно, в дополнение к другим механизмам противовирусного действия, ингавирин обладает цитопротекторной активностью, которая предотвращает разрушение инфицированных клеток и поддерживает функцию органа-мишени, тем самым сводя к минимуму вызванное вирусом повреждение тканей и симптомы токсичности в ходе болезнь.

Следует отметить, что токсичность Ингавирина не наблюдалась при дозах до 3000 мг / кг. Также никаких признаков эмбриотоксичности не наблюдалось в предыдущих исследованиях [43]. Для сравнения, LD ₅₀ для Тамифлю была оценена как 100–250 мг / кг в зависимости от пути и схемы инокуляции и вида животных [44].Более того, в клинических исследованиях Ингавирин не выявил побочных эффектов при применении у больных гриппом [45]. Таким образом, ингавирин можно рассматривать как нетоксичное соединение с низким риском передозировки.

5. Выводы

Взятые вместе, наши данные позволяют предположить, что Ингавирин является нетоксичным противовирусным средством широкого спектра действия со сложным механизмом действия. Дальнейшее изучение тонкого механизма его защитной активности позволит оптимизировать структуру препарата и, возможно, разработать новый класс соединений для профилактики и лечения вирусных инфекций.

Ингавирин детский 60 мг, 10 шт.

Противовирусное средство. Противовоспалительное средство.

Код ATX: [J05AX].

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Противовирусный препарат.

Доклинические и клинические исследования показали эффективность препарата Ингавирин ^® против вирусов гриппа типа A (A (h2N1), включая пандемический штамм A (h2N1) pdm09 («свинья»), A (h4N2), A ( H5N1)) и тип B, аденовирус, вирус парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус; в доклинических исследованиях: коронавирус, метапневмовирус, энтеровирусы, в том числе вирус Коксаки и риновирус.

Ингавирин ^® снижает вирусную нагрузку, ускоряет выведение вирусов, сокращает продолжительность заболевания, снижает риск осложнений.

Механизм действия реализуется на уровне инфицированных клеток за счет активации факторов врожденного иммунитета, подавленных вирусными белками. В экспериментальных исследованиях, в частности, было показано, что препарат Ингавирин ^® увеличивает экспрессию первого типа рецептора интерферона IFNAR на поверхности эпителиальных и иммунокомпетентных клеток.Увеличение плотности рецепторов интерферона приводит к увеличению чувствительности клеток к сигналам эндогенного интерферона.

Процесс сопровождается активацией (фосфорилированием) белка-передатчика STAT1, который передает сигнал ядру клетки, чтобы вызвать синтез противовирусных генов. Было показано, что в условиях инфицирования препарат активирует синтез антивирусного эффекторного белка MxA (фактор раннего противовирусного ответа, подавляющего внутриклеточный транспорт рибонуклеопротеидных комплексов различных вирусов) и фосфорилированной формы PKR, подавляющей трансляцию. вирусных белков, тем самым замедляя и останавливая процесс размножения вируса.

Действие препарата Ингавирин ^® заключается в значительном уменьшении признаков цитопатического и цито-деструктивного действия вируса, уменьшении количества инфицированных клеток, ограничении патологического процесса, нормализации состава и структуры клеток и морфологии. картина тканей в зоне инфекционного процесса как на ранних, так и на поздних стадиях.

Противовоспалительный эффект обусловлен подавлением выработки ключевых провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли (TNF-α), интерлейкинов (IL-1β и IL-6)), снижением активности миелопероксидазы.

В экспериментальных исследованиях показано, что совместное применение препарата Ингавирин ^® с антибиотиками увеличивает эффективность терапии на модели бактериального сепсиса, в том числе вызванного пенициллинрезистентными штаммами стафилококка.

Проведенные экспериментальные токсикологические исследования указывают на низкий уровень токсичности и высокий профиль безопасности препарата.

По параметрам острой токсичности Ингавирин ^® относится к 4-му классу токсичности — «Малотоксичные вещества» (при определении ЛД ₅₀ в опытах по острой токсичности летальные дозы препарата определить не удалось).

Препарат не обладает мутагенными, иммунотоксическими, аллергенными и канцерогенными свойствами, не оказывает местно-раздражающего действия. Препарат Ингавирин ^® не влияет на репродуктивную функцию, не оказывает эмбриотоксического и тератогенного действия.

Отсутствует влияние препарата Ингавирин ^® на кроветворную систему при приеме дозы, соответствующей возрасту, рекомендованному схемой и курсом.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение.

В эксперименте с использованием радиоактивной метки было установлено: препарат быстро попадает в кровь из желудочно-кишечного тракта, распределяется по внутренним органам. Максимальные концентрации в крови, плазме крови и большинстве органов достигаются через 30 минут после приема препарата. Значения AUC (площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время) почек, печени и легких немного выше, чем AUC крови (43,77 мкг.ч / г). Значения AUC для селезенки, надпочечников, лимфатических узлов и тимуса ниже AUC крови.МРТ (среднее время удерживания лекарственного средства) в крови составляет 37,2 часа.

При курсе приема препарата 1 раз в сутки накапливается во внутренних органах и тканях. При этом качественные характеристики фармакокинетических кривых после каждого приема препарата идентичны: быстрое повышение концентрации препарата после каждого приема через 0,5-1 часа после приема и затем медленное снижение к 24 часам.

Метаболизм.

Препарат не метаболизируется в организме и выводится в неизмененном виде.

Разведение.

Основной процесс выведения происходит в течение 24 часов. За этот период выводится 80% принятой дозы: 34,8% выводится в интервале времени от 0 до 5 часов и 45,2% — в интервале времени от 5 до 24 часов. Из них 77% выводится через кишечник и 23% через почки.

Ингавирин, 90 мг, 7 шт.

Фармгруппа:
Противовирусное. Противовоспалительное средство.

Фермерская акция :

Ингавирин — противовирусный препарат.Он активен против вирусов гриппа типа A (A / h2N1, включая «свиной» A / h2N1 swl, A / h4N2, A / H5N1) и типа B, аденовирусной инфекции, парагриппа, респираторно-синцитиальной инфекции.

Противовирусный механизм действия связан с подавлением репродукции вируса на стадии ядерной фазы и задержкой миграции вновь синтезированного вируса NP из цитоплазмы в ядро.

Оказывает модулирующее действие на функциональную активность интерфероновой системы: вызывает повышение содержания интерферона в крови до физиологической нормы, стимулирует и нормализует пониженную способность лейкоцитов крови продуцировать α-интерферон, стимулирует γ -интерферонпродуцирующая способность лейкоцитов.

Он вызывает образование цитотоксических лимфоцитов и увеличивает содержание NK-T-клеток с высокой киллерной активностью против трансформированных вирусом клеток и выраженной противовирусной активностью.,

Противовоспалительный эффект обусловлен подавлением выработки ключевых провоспалительных цитокинов (TNFα, IL-1β и IL-6), снижением активности миелопероксидазы.

Лечебная эффективность при гриппе и других ОРВИ проявляется в сокращении периода лихорадки, уменьшении интоксикации (головная боль, слабость, головокружение), катаральных явлений, уменьшении количества осложнений и продолжительности заболевания.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение. При применении Ингавирина в рекомендуемых дозах определение препарата в плазме крови доступными методами невозможно. В экспериментальных исследованиях с использованием радиоактивной метки было установлено, что препарат быстро попадает в кровь из пищеварительного тракта и равномерно распределяется по внутренним органам.

C в крови, плазме и большинстве органов достигается через 30 мин после приема препарата.Значения AUC почек, печени и легких немного выше, чем AUC крови (43,77 мкг × ч / г). Значения AUC селезенки, надпочечников, лимфатических узлов и тимуса ниже, чем AUC крови. Среднее время удерживания препарата в крови составляет 37,2 часа.

При 5-дневном курсе приема внутрь 1 раз / сут накапливается во внутренних органах и тканях. Более того, качественные характеристики фармакокинетических кривых после каждого введения препарата были идентичны: быстрое увеличение концентрации препарата после каждого введения и затем медленное снижение на 24 часа.

Метаболизм и выведение. Не метаболизируется в организме и выводится из организма в неизмененном виде. Основной процесс выведения происходит в течение 24 часов. За это время выводится 80% дозы. В первые 5 часов выводится 34,8%, в последующие часы — 45,2%. Из них 77% выводится с калом, 23% с мочой.

инструкция по применению, отзывы, описание

Не все те препараты, которые назначают взрослым, разрешены к применению маленьким детям и подросткам.Связано это в первую очередь с тем, что организм ребенка еще не полностью окреп, и лекарства могут негативно сказаться на его здоровье.

Сегодня мы расскажем, что представляет собой препарат Ингавирин. Это детский препарат или нет? Вы также узнаете, что входит в состав указанного препарата, как его следует принимать, какими свойствами он обладает и т. Д.

Описание, состав, упаковка и форма выпуска лекарственного средства

Препарат «Ингавирин» выпускается в форме капсул 2 размера.Они имеют синий (30 мг) и красный (90 мг) цвет, а также желатиновую оболочку. Содержимое этого продукта представляет собой порошок и гранулы белого или кремового цвета.

Активным компонентом рассматриваемого лекарства является имидазолилэтанамид пентандиовая кислота. Также в состав порошка и гранул входят следующие ингредиенты: лактоза, коллоидный диоксид кремния, картофельный крахмал и стеарат магния. Что касается оболочки капсулы, то она состоит из азорубина, диоксида титана, красителей и желатина.

Таблетки «Ингавирин» поступают в продажу в блистерах и в картонной упаковке соответственно.

Фармакологические характеристики

Что представляет собой лекарство Ингавирин? Это лекарство для детей или нет? Ответы на эти вопросы можно найти в материалах этой статьи.

По инструкции рассматриваемый препарат является противовирусным. Он отрицательно влияет на вирусы гриппа типа B и A, а также на парагрипп, аденовирусные и респираторно-синцитиальные инфекции.

В чем причина противовирусного действия препарата Ингавирин? Детские лекарства и лекарства для взрослых способны подавлять вирусное размножение во время ядерной фазы.Этот эффект обусловлен задержкой миграции из цитоплазмы в ядро ​​синтезированного вируса NP.

Рассматриваемое средство способно оказывать модулирующее действие на активность интерфероновой системы, в результате чего его содержание в крови повышается до физиологического уровня. Кроме того, этот препарат нормализует и стимулирует сниженную способность лейкоцитов крови продуцировать альфа- и гамма-интерферон.

Нельзя сказать, что препарат «Ингавирин» (60 мг) может вызывать образование цитотоксических лимфоцитов и увеличивать содержание NK-T-клеток, обладающих высокой киллерной и противовирусной активностью в отношении клеток, трансформированных вирусами.

Что касается противовоспалительного действия рассматриваемого лекарства, то оно связано со способностью лекарства подавлять выработку таких ключевых провоспалительных цитокинов, как IL-1β, TNFα и IL-6, а также снижать активность миелопероксидазы.

Характеристики препарата

Какова терапевтическая эффективность препарата «Ингавирин»? Состав этого средства таков, что при гриппе, а также других ОРВИ способствует сокращению периода лихорадки и снижению таких токсических свойств, как головные боли, слабость и головокружение.

Также уменьшает катаральные явления, уменьшает количество осложнений и продолжительность заболевания.

Кинетические показатели препарата

Всасывается ли лекарство Ингавирин в кровоток? В инструкции (цена на это лекарство не очень высокая) указано, что при применении препарата в рекомендованных врачом дозах он достаточно быстро всасывается.

Действующее вещество препарата довольно быстро попадает в системный кровоток из ЖКТ, а затем равномерно распределяется по всем органам.

Максимальная концентрация препарата в крови отмечается через 35 минут после его приема.

Этот препарат не метаболизируется в организме и выводится из него в неизмененном виде в течение 24 часов (вместе с калом и мочой).

Показания к применению оральных капсул

При каких заболеваниях назначают такой препарат, как «Ингавирин»? Применение этого противовирусного препарата показано при:

• профилактика и лечение гриппа типа В и А;
• другие ОРВИ (например, парагрипп, респираторно-синцитиальные инфекции, аденовирусная инфекция).

Противопоказания к лекарствам

Есть ли такой препарат, как «Ингавирин Детский»? В инструкции сообщается, что запрещено давать это средство маленьким детям, а также подросткам до 18 лет. Поэтому найти такое лекарство в аптеке невозможно.

Также следует отметить, что рассматриваемое лекарство запрещено принимать при:

• аллергия на любой ингредиент препарата;
• беременности.

Препарат «Ингавирин»: инструкция.

Цена этого лекарства указана в конце статьи. Принимать следует только внутрь, независимо от приема пищи.

Для лечения гриппа и ОРВИ препарат Ингавирин в дозировке 90 мг необходимо принимать в течение 6-7 дней один раз в сутки. Для достижения лучшего терапевтического результата, а также скорейшего выздоровления желательно начинать терапию сразу при появлении первых симптомов заболевания (не позднее 1.5 дней от начала заболевания).

Если данный препарат был назначен для профилактики ОРВИ и гриппа, то его следует применять в той же дозе и с той же периодичностью, то есть в течение недели по 90 мг 1 раз в сутки.

Перед тем, как начать лечение Ингавирином, необходимо обязательно проконсультироваться с врачом. Врач подскажет, как правильно принимать в определенных случаях.

Согласно инструкции, курс терапии таким средством должен быть не менее пяти дней.

Побочные эффекты

Препарат Ингавирин, состав которого был представлен выше, очень редко вызывает нежелательные эффекты. В некоторых случаях это может способствовать развитию аллергической реакции. Такое действие препарата не требует его отмены.

Лекарственное взаимодействие

Можно ли комбинировать препарат «Ингавирин» с другими лекарствами? В инструкции написано, что это лекарство запрещено сочетать с другими противовирусными средствами.То же самое и с антибиотиками.

Особые рекомендации

В связи с тем, что рассматриваемый препарат не оказывает седативного действия, его применение не влияет на способность пациента управлять транспортными средствами или выполнять работу, требующую повышенного внимания.

При приеме капсулы запрещено открывать или жевать.

Аналогичные средства и стоимость препарата «Ингавирин»

Детский противовирусный препарат «Арбидол» вполне может служить заменой рассматриваемого нами лекарства.Также он имеет следующие аналоги: «Амизон», «Амиксин», «Кагоцел», «Лавомакс».

Многие пациенты задумываются, какой из перечисленных препаратов лучше? По сравнению с Арбидолом у людей, принимавших Ингавирин, наблюдалось более быстрое снижение температуры тела, а также признаки интоксикации.

«Амиксин» можно принимать детям от 7 лет. Кроме того, он совместим с антибиотиками и другими лекарствами. Также у этого лекарства более широкий спектр действия.

«Кагоцел» тоже детский препарат.Разрешено давать малышам с 3 лет. Помимо гриппа это лекарство применяется при герпесе. Также его можно сочетать с другими лекарствами и антибиотиками.

Как и «Ингаверин», препарат «Лавомакс» назначают только с 18 лет. Однако у него более широкий спектр действия и множество противопоказаний. Это лекарство совместимо с антибиотиками и другими лекарствами.

Как видите, аналогов у рассматриваемого нами препарата очень много. Однако все они имеют свои особенности.Поэтому перед их приемом рекомендуем ознакомиться с инструкцией и проконсультироваться с врачом.

Цена «Ингаверина» 400-500 рублей за упаковку. Что касается аналогов, то их стоимость намного ниже. В связи с этим многие пациенты предпочитают заменять его более дешевыми средствами. Хотя специалисты этого не рекомендуют. Ведь «Ингаверин» практически не имеет противопоказаний и не вызывает побочных эффектов.

Обзоры противовирусных препаратов

Оценку эффективности этого средства пациенты ставят средне.Многие из них отмечают, что после приема этого лекарства довольно быстро снижается температура, а симптомы вирусного заболевания устраняются. Однако есть люди, которые оставляют только негативные отзывы об Ингаверине. В таких отчетах говорится, что этот препарат не только не улучшает состояние больного, но и усугубляет его.

Кстати, беременные часто отзываются на эффективность препарата. Хотя при вынашивании ребенка этот препарат противопоказан.

Таким образом, проанализировав все отзывы, можно смело сделать вывод, что Ингавирин может проявлять себя с совершенно разных сторон.Поэтому принимать его при вирусных заболеваниях или нет, должен определять только лечащий врач.

Кстати, некоторых пациентов интересует вопрос, является ли это лекарство антибиотиком. Специалисты утверждают, что это обычный противовирусный препарат, а не антибиотик.

Исследования наркотиков и дети | FDA

Недавние исследования предоставляют важную новую информацию о безопасности и эффективности лекарств для детей.Педиатры говорят, что пора.

Большинство лекарств, назначаемых детям, не тестировались на детях. До того, как Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов инициировало педиатрическую программу, только около 20 процентов лекарств, одобренных FDA, были предназначены для использования в педиатрии. По необходимости врачи обычно давали детям лекарства «не по назначению», что означает, что лекарство не было одобрено для использования у детей на основании демонстрации безопасности и эффективности в адекватных, хорошо контролируемых клинических испытаниях.

Чтобы быть хорошо управляемым, в исследовании должно быть достаточное количество пациентов, которые получают исследуемый препарат, и контрольная группа — люди, которые похожи на группу, принимающую исследуемый препарат, но которые получают какой-либо другой тип лечения. , например, другое лекарство или неактивная таблетка (плацебо).

Эксперты говорят, что отсутствие тестирования на наркотики в педиатрии связано с рядом причин. Основная причина заключается в том, что фармацевтические компании обычно рассматривают детей как рынок, приносящий лишь небольшую финансовую выгоду.Лекарства, которые были должным образом изучены для детей — вакцины, некоторые антибиотики и некоторые лекарства от кашля и простуды — имеют большой рынок.

«Также труднее проводить исследования у детей», — говорит Дайан Мерфи, доктор медицины, директор Управления педиатрической терапии FDA. «Вам нужна благоприятная для ребенка среда во всех смыслах, от соответствующего возрасту оборудования и медицинских методов до педиатров-специалистов, чувствительных к детским страхам».

Джеффри Блумер, доктор медицины, доктор философии, руководитель педиатрической фармакологии в Университете Кейс Вестерн Резерв в Кливленде, говорит, что технические процедуры, которые кажутся простыми для взрослых, такие как забор крови или анализ мочи, могут быть трудными для детей.

Этические вопросы также более сложны. Например, в то время как взрослые могут дать информированное согласие на участие в клиническом испытании, дети не могут, потому что «согласие» подразумевает полное понимание потенциальных рисков и других соображений. Родители участвуют в принятии решения о включении детей в исследование, а дети в возрасте 7 лет и старше могут «соглашаться» или «не соглашаться», то есть соглашаться или не соглашаться участвовать в исследовании.

Блумер говорит: «У меня были родители, которые с энтузиазмом относятся к исследованию, а затем семилетний ребенок, который слышит все, что происходит, и говорит:« Ни за что! »»

Дети — не маленькие взрослые

Эксперты говорят, что вместо того, чтобы избегать педиатрических исследований из-за проблем, важнее создать основу и ресурсы, необходимые для проведения исследований. Без них дети сталкиваются с серьезными рисками.

При отсутствии данных врачи принимают решение о конкретном лекарстве и дозе для детей по своему медицинскому заключению.«Некоторые врачи воздерживаются от лекарств, которые могут отрицать необходимость лечения», — говорит Блумер. «Как правило, мы делаем наши предположения, основываясь на том, что было сделано раньше».

Распространенным подходом было использование данных взрослых и корректировка дозы в соответствии с весом ребенка. Эксперименты на протяжении многих лет научили врачей безопасно и эффективно применять многие лекарства для лечения детей. Но этот метод проб и ошибок также привел к трагедии, показывая, что опыт взрослых с наркотиками не всегда является надежным предиктором реакции детей.

Например, в 1950-х годах антибиотик хлорамфеникол широко использовался у взрослых для лечения инфекций, устойчивых к пенициллину. Но многие новорожденные умерли после приема препарата, потому что их незрелая печень не могла расщепить антибиотик.

«Опыт показал нам, что нам нужно изучать лекарства на детях, потому что они не маленькие взрослые», — говорит Ральф Кауфман, доктор медицинских наук, директор медицинских исследований Детской больницы милосердия в Канзас-Сити, Миссури. вес », — говорит он.«Есть динамика роста и созревания органов, изменения метаболизма в младенчестве и детстве, изменения пропорций тела и другие изменения в развитии, которые влияют на метаболизм лекарств».

Доказательства в данных

К счастью, недавние законодательные изменения, предусматривающие как добровольный, так и обязательный механизм проведения исследований лекарственных препаратов у детей, привели к резкому увеличению количества испытаний лекарственных препаратов в педиатрии. «За последние пять лет было проведено больше исследований с участием детей, чем за все предыдущие 30 лет вместе взятых», — говорит Кауфман.

Информация, полученная в результате этих исследований, добавила педиатрическую информацию к маркировке лекарств для более чем 80 препаратов, и в ближайшее время будут внесены дополнительные изменения. Маркировка лекарств — это руководство для врачей и других медицинских работников по использованию лекарства. «Мы знали, что нам нужна наука, чтобы определять правильную дозировку для детей так же, как и для взрослых», — говорит Мерфи. «Теперь мы это подтвердили».

Ибупрофен, один из наиболее распространенных безрецептурных препаратов, на который родители полагаются для снижения температуры у детей, до недавнего времени не содержал информации о дозировках для детей младше 2 лет.Теперь, благодаря исследованиям на тысячах младенцев, доза, которая считается безопасной и эффективной для безрецептурного применения, была установлена ​​для детей в возрасте от 6 месяцев до 2 лет.

Маркировка также была изменена для препарата Зантак (ранитидин), применяемого для лечения гастроэзофагеального рефлюкса. Это состояние может быть опасным для жизни младенцев. Когда возникает рефлюкс, содержимое желудка может течь вверх по пищеводу и всасываться в легкие. Это может нанести вред легким младенцев и привести к проблемам с дыханием.

Исследования предоставили врачам точную информацию о дозировке для более безопасного и эффективного использования препарата для лечения рефлюкса у тяжелобольных младенцев. Ричард Горман, доктор медицины, председатель комитета по лекарствам Американской академии педиатрии (AAP), член педиатрического консультативного комитета FDA и педиатр из Мэриленда, говорит: «Теперь я могу использовать ранитидин, имея столько же информации, сколько и врачи. кто использует его у взрослых. Я знаю дозу. Я знаю интервал дозирования ».

Новые открытия выявили недостаточную дозу, передозировку, неэффективность и проблемы безопасности.Горман говорит: «Несмотря на то, что лучшие и блестящие умы педиатров помогли нам установить дозировку для детей, мы обнаруживаем, что в некоторых случаях доза отличается от того, что мы думали. И это, вероятно, стало сюрпризом для большинства из нас».

FDA работает с AAP над обучением педиатров новым изменениям в маркировке врачей с помощью онлайн-программы непрерывного медицинского образования под названием PediaLink.

Что стимулирует исследования?

FDA использовало кнут и пряник для поощрения педиатрических исследований, говорит Уильям Родригес, M.D., научный директор FDA по педиатрии. Морковь является добровольным положением педиатрической исключительности Закона о модернизации Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов 1997 года (FDAMA), который был повторно разрешен в январе 2002 года и продлен до 2007 года как Закон о лучших лекарственных средствах для детей (BPCA). Палка — это Закон о справедливости в области педиатрических исследований (PREA), который позволяет FDA требовать проведения педиатрических исследований. Вот обзор каждой инициативы:

Положение об исключительной педиатрии BPCA.Положение о педиатрической исключительности сделало больше для стимулирования педиатрических исследований, чем любая другая нормативная или законодательная инициатива до сих пор. Это положение позволяет компаниям претендовать на дополнительные шесть месяцев эксклюзивного права на маркетинг, если они проводят исследования на детях в соответствии с требованиями FDA.

Патенты защищают инвестиции компании, предоставляя ей исключительное право продавать лекарство, пока патент остается в силе. Когда срок действия патентов или других периодов эксклюзивного маркетинга фирменных препаратов близок к истечению, другие фармацевтические компании могут подать заявку в FDA на продажу дженериков без необходимости повторять клинические испытания первоначального разработчика.Таким образом, компромисс заключается в том, что компании, имеющие право на дополнительные шесть месяцев эксклюзивности, задерживают доступность более дешевых непатентованных лекарств.

FDA интерпретировало это положение таким образом, что шесть месяцев эксклюзивности добавляются не только к препарату, который был изучен в педиатрической популяции, но также к любым составам, лекарственным формам и показаниям фармацевтической компании, которые содержат такие же активная часть молекулы (фрагмента) и имеет существующую маркетинговую исключительность или патентный срок.Таким образом, если компания продает пероральный состав и крем для местного применения, содержащие одну и ту же составляющую, шесть месяцев эксклюзивности маркетинга будут добавлены к существующим эксклюзивным правам или патентной защите для обоих продуктов.

Процесс может быть инициирован фармацевтической компанией или FDA. Фармацевтическая компания может подать в FDA предложение о проведении педиатрических исследований. Если FDA соглашается с тем, что изучение препарата может принести пользу здоровью детей, агентство выдает «Письменный запрос» с указанием типа проводимых исследований, дизайна и целей исследования, а также возрастных групп, которые будут изучены.Или агентство может выдать письменный запрос по собственной инициативе, когда выявляет потребность в педиатрических данных. Независимо от того, как инициируются исследования, если FDA определит, что представленные данные справедливо соответствуют Письменному запросу, то компании будет предоставлено шестимесячное исключительное право на педиатрию.

На данный момент эксклюзивные права предоставлены более чем 100 препаратам. По состоянию на 31 декабря 2004 г. было запрошено 691 исследование и выдано 298 письменных запросов. По оценкам FDA, около 80% исследований, указанных в письменных запросах, будут проведены.

Кауфман говорит, что эксклюзивность является доказательством того, что экономика играет большую роль в отсутствии педиатрических исследований. «Как только экономические препятствия были устранены, — говорит он, — плотина прорвалась полностью».

Поскольку льготы, предусмотренные FDAMA, не распространялись на старые антибиотики и другие лекарственные препараты, которые не имеют эксклюзивных маркетинговых прав или патентной защиты, некоторые категории лекарств остаются недостаточно изученными. Для этих продуктов BPCA предоставляет механизм контракта через NIH для финансирования педиатрических исследований.Кроме того, если компания, у которой есть препарат с существующей эксклюзивностью или патентной защитой, решает не проводить запрошенные педиатрические исследования, FDA может направить письменный запрос в Фонд национальных институтов здравоохранения для предоставления грантов, чтобы третьи стороны могли проводить необходимые исследования.

NIH, в консультации с FDA и другими педиатрическими экспертами, ежегодно публикует Список лекарств, для которых необходимы дополнительные педиатрические исследования в Федеральном реестре. С тех пор, как BPCA вступил в силу, FDA выпустило 11 письменных запросов на лекарства, не запатентованные, а NIH опубликовало четыре запроса на заключение контрактов.

PREA. В начале 1990-х FDA ввело добровольные меры по поощрению педиатрических исследований, но в большинстве случаев они не увенчались успехом. В 1997 году FDA опубликовало предлагаемое постановление, которое впервые потребовало от производителей новых лекарств и биологических продуктов проводить педиатрические исследования при определенных обстоятельствах. Правило было окончательно доработано в 1998 году, и первые исследования должны были быть представлены начиная с декабря 2000 года.

Правило, однако, имело свои критики. В декабре 2000 года Ассоциация американских врачей и хирургов, Институт конкурентоспособного предпринимательства и Consumer Alert подали иск против педиатрического правила, оспаривая законное право FDA требовать проведения педиатрических исследований.А в октябре 2002 года федеральный окружной суд пришел к выводу, что FDA не имеет таких полномочий и это правило не может быть исполнено.

Бывший секретарь HHS Томми Г. Томпсон ответил в середине декабря 2002 года, объявив, что его отдел будет настаивать на быстром принятии закона, который наделит FDA полномочиями требовать от производителей фармацевтических препаратов проводить соответствующие педиатрические клинические испытания лекарств.

«Самый быстрый и самый решительный путь к установлению четких полномочий в этой области — это работа с Конгрессом над новым законодательством», — говорится в подготовленном заявлении Томпсона.«Дети должны иметь доступ к лекарствам, которые могут принести им пользу, и эти лекарства должны быть надлежащим образом протестированы для использования в педиатрии, а не назначаться и продаваться без тестирования. Только Конгресс может четко говорить о полномочиях, необходимых FDA …»

О 3 декабря 2003 г. президент Джордж Буш подписал закон о вступлении в силу. Этот акт в основном имитирует старое педиатрическое правило с несколькими дополнительными положениями.

Как и в случае с педиатрическим правилом, PREA устранит некоторые пробелы, оставленные положением о педиатрической исключительности.В отличие от положения об исключительности, новый закон требует педиатрических исследований и охватывает как лекарства, так и биопрепараты — медицинские продукты, полученные из живых источников, таких как вакцины, кровь и производные крови.

Согласно PREA, FDA может потребовать педиатрических исследований лекарственного средства, представленного в новой заявке на лекарство, если FDA определит, что продукт, вероятно, будет использоваться у значительного числа педиатрических пациентов, или если продукт будет обеспечивать значительную пользу в педиатрической популяции по сравнению с существующими методами лечения.В то же время PREA не откладывает доступность лекарств для взрослых.

«BPCA и PREA работали в тандеме», — говорит Мерфи. «Мы сказали спонсорам, которые подают заявку на новое лекарство и которые в соответствии с PREA должны проводить педиатрические исследования, что они также могут претендовать на исключительное право на педиатрию».

Создание фонда

«Раньше не было инфраструктуры для исследований», — говорит Флойд Р. Салли, доктор медицины, доктор философии, детский психиатр и директор исследовательского отделения детской фармакологии в Медицинском центре детской больницы Цинциннати. .«Я вижу, как меняется культура в промышленности и в FDA», — говорит он. «Фармацевтические компании наняли экспертов-педиатров, и у них есть более обширная сеть специалистов».

Центр Салли является частью Сети исследований педиатрической фармакологии (PPRU), группы центров, которые проводят испытания педиатрических препаратов при поддержке Национального института здоровья детей и развития человека (NICHD). Сеть была создана в 1994 году и сейчас включает 13 PPRU.

Ширли Мерфи, доктор медицины(не имеет отношения к Дайан Мерфи) присоединилась к FDA в сентябре 2002 г. в качестве директора отдела разработки лекарственных препаратов для детей. Она говорит, что связи между FDA, NICHD, AAP и другими организациями были важны для создания основы для педиатрических исследований, и в результате дети получают больше и лучше лекарств.

«Для родителей это означает, что они могут чувствовать себя в большей безопасности, зная, что с их детьми обращаются должным образом», — говорит Ширли Мерфи. «FDA по-прежнему привержено сохранению высокого приоритета исследований педиатрических лекарств.

Несколько областей, которые будут продолжать привлекать внимание агентства, включают этику, связанную с изучением лекарств у детей. Консультативный комитет по педиатрии FDA пришел к выводу, что, как правило, педиатрические исследования должны проводиться на субъектах, которым может быть полезно участие в исследовании. Это означает, что субъект имеет или предрасположен к изучаемому заболеванию.

Ширли Мерфи называет педиатрическую онкологию еще одним важным направлением деятельности агентства. «Разработка лекарств от рака требует особого внимания», — говорит она.Различия в биологии опухолей у детей и взрослых обычно затрудняют назначение детям лекарств на основе данных для взрослых. И новые лекарства от рака попадают к детям поздно — только после того, как они были протестированы на взрослых.

В результате педиатрических инициатив было начато около 30 исследований противораковых препаратов, которые помогут исследователям получить доступ к потенциально новым методам лечения рака у детей.

Хотя включение детей в клинические испытания некоторых заболеваний может оказаться сложной задачей, в случае рака это не так.Большинство детей получают лечение рака в рамках клинических испытаний. «Родители отчаянно хотят, чтобы их дети участвовали в этих исследованиях», — говорит Патрик Рейнольдс, доктор медицинских наук, детский онколог Детской больницы Лос-Анджелеса. «Они очень хорошо знают, каковы шансы, и они хотят воспользоваться шансом найти спасительное для жизни лечение. Они также хотят помочь другим детям. Они не хотят ничего делать».

Рейнольдс является членом подкомитета по детской онкологии FDA, группы внешних экспертов, которые встречались несколько раз с 2000 года, чтобы проконсультировать агентство по таким вопросам, как: На каком этапе программы разработки лекарств следует начинать исследования рака у детей? Какие дизайны испытаний следует использовать? Как можно использовать данные исследований взрослых в педиатрических исследованиях? Как следует координировать исследования взрослых и детей при изучении опасных для жизни заболеваний?

Рейнольдс называет как педиатрические правила, так и обеспечение исключительности необходимыми.«У детей в этом нет права голоса», — говорит он. «Кто-то должен за них заступиться».

Изменение этикеток на лекарствах

Недавние исследования педиатрических препаратов привели к добавлению педиатрической информации в маркировку более чем 80 препаратов. Маркировка лекарств содержит инструкции для врачей и других поставщиков медицинских услуг о том, как использовать лекарство. Вот примеры нескольких изменений, которые считаются значимыми для дозировки и риска:

• Сироп Кларитин (лоратадин). Используется для лечения аллергии и крапивницы. Пациентам в возрасте от 2 до 5 лет требуется более низкая доза (5 миллиграммов) по сравнению с дозой 10 миллиграммов для детей старшего возраста и подростков.

• Пластырь трансдермальный Duragesic (фентанил). Используется для снятия хронической боли. Теперь его можно использовать только у пациентов старше 2 лет, которые принимали опиоиды и привыкли к ним. Это лекарство вводится через пластырь, накладываемый на кожу.
• Лувокс (малеат флувоксамина) таблетки. Лечит обсессивно-компульсивное расстройство. Дозу препарата для подростков, возможно, потребуется увеличить до рекомендованной для взрослых, но девочкам в возрасте от 8 до 11 лет может потребоваться меньшая, чем рекомендуемая доза.
• Мидазолам гидрохлорид сироп и раствор для инъекций. Используется как успокаивающее средство. Было показано, что препарат имеет более высокий риск серьезных и опасных для жизни нежелательных явлений у детей с врожденными пороками сердца и легочной гипертензией. Исследования выявили необходимость начинать терапию с доз в нижней части диапазона дозирования, чтобы предотвратить респираторные проблемы в этой особой педиатрической популяции.
• Нейронтин (габапентин) капсулы, таблетки и раствор для приема внутрь. Используется в качестве дополнительной терапии при лечении парциальных припадков у педиатрических пациентов в возрасте от 3 до 12 лет. Нейропсихиатрические нежелательные явления были выявлены у детей от 3 до 12 лет.
• Пепцид (фамотидин) таблетки, инъекции и пероральная суспензия. Используется для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Пациентам в возрасте до 3 месяцев требуется более низкая доза, поскольку их способность избавляться от препарата меньше, чем у детей старшего возраста и взрослых.

• Ультан (севофлуран) летучая жидкость для ингаляций. Используется для общей анестезии. Педиатрические исследования выявили редкие сообщения о судорогах у педиатрических пациентов, получавших этот препарат.

Для получения дополнительной информации

FDA’s Pediatrics page

ResourcesForYou

INGAVIRIN ® (ИНГАВИРИН) — инструкция по применению.

Состав, форма выпуска и упаковка
? Капсулы размер 2, синие, на крышке капсулы белый логотип в виде кольца и буква «Н» внутри кольца; содержимое капсул — гранулы и белый или белый порошок; могут образовываться конгломераты, легко крошащиеся при небольшом надавливании.
1 шт.
имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (витаглутам) 30 мг
Вспомогательные вещества: моногидрат лактозы — 30 мг, крахмал картофельный — 11,88 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) — 0,73 мг, стеарат магния — 0,73 мг.
Состав оболочки капсулы: диоксид титана (E171) — 2%, краситель алмазный черный (E151) — 0,1533%, краситель синий патентованный (E131) — 0,1314%, краситель малиновый [Ponso 4R] (E124) — 0,0192 %, краситель азорубин (Е122) — 0,0821%, желатин — до 100%.
Состав чернил для логотипа: шеллак, пропиленгликоль (E1520), диоксид титана (E171).
7 шт. — упаковки клеточного контура (1) — пачки.
7 шт. — упаковки ячеистого контура (2) — пачки.
? Капсулы размер 2, красные, на крышке капсулы белый логотип в виде кольца и буква «Н» внутри кольца; содержимое капсул — гранулы и белый или белый порошок; могут образовываться конгломераты, легко крошащиеся при небольшом надавливании.
1 шт.
имидазолилэтанамид пентандиовая кислота (витаглутам) 90 мг
Вспомогательные вещества: моногидрат лактозы — 90 мг, крахмал картофельный — 35.6 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) — 2,2 мг, стеарат магния — 2,2 мг.
Состав оболочки капсулы: диоксид титана (E171) — 1,3333%, краситель малиновый [Ponso 4R] (E124) — 0,0008%, краситель азорубин (E122) — 0,3066%, краситель хинолиновый желтый (E104) — 0,4207% , желатин — до 100%.
Состав чернил для логотипа: шеллак, пропиленгликоль (E1520), диоксид титана (E171).
7 шт. — упаковки клеточного контура (1) — пачки.
ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТА.
Описание препарата, утвержденного производителем для печатного издания 2016 года.
ФАРМАХОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Противовирусный препарат.
В доклинических и клинических исследованиях эффективность Ингавирина ^® против вирусов гриппа A (A / h2N1, включая «свиной» A / h2N1 pdm09, A / h4N2), A / H5N1)) и типа B, аденовируса, вируса парагриппа. , респираторно-синцитиальный вирус; в доклинических исследованиях: коронавирус, метапневмовирус, энтеровирусы, в т.ч.Вирус Коксаки и риновирус.
Ингавирин ^® помогает ускорить выведение вирусов, сократить продолжительность заболевания, снизить риск осложнений.
Механизм действия реализуется на уровне инфицированных клеток за счет стимуляции факторов врожденного иммунитета, подавленных вирусными белками. В экспериментальных исследованиях, в частности, было показано, что препарат Ингавирин ^® увеличивает экспрессию рецептора интерферона IFNAR-1 на поверхности эпителиальных и иммунокомпетентных клеток.Увеличение плотности рецепторов интерферона приводит к увеличению чувствительности клеток к сигналам эндогенного интерферона. Процесс сопровождается активацией (фосфорилированием) передающего белка STAT1, который передает сигнал ядру клетки для индукции антивирусных генов. Показано, что в условиях инфицирования препарат стимулирует выработку противовирусного эффекторного белка MxA, который подавляет внутриклеточный транспорт рибонуклеопротеидов различных вирусов, замедляя процесс репликации вирусов.
Препарат Ингавирин ^® вызывает повышение содержания интерферона в крови до физиологической нормы, стимулирует и нормализует сниженную способность лейкоцитов крови продуцировать β-интерферон, стимулирует способность лейкоцитов продуцировать β-интерферон. Вызывает образование цитотоксических лимфоцитов и увеличивает содержание NK-T-клеток, которые обладают высокой киллерной активностью по отношению к инфицированным вирусом клеткам.
Противовоспалительный эффект обусловлен подавлением выработки ключевых провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли (TNF-?), Интерлейкинов (IL-1? И IL-6)), снижением активности миелопероксидазы.
В экспериментальных исследованиях было показано, что совместное применение Ингавирина ^® с антибиотиками повышает эффективность терапии на модели бактериального сепсиса, в т.ч. вызванные устойчивыми к пенициллину штаммами стафилококка.
Проведенные экспериментальные токсикологические исследования указывают на низкий уровень токсичности и высокий профиль безопасности препарата.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание и распределение
При использовании в рекомендуемых дозах определение препарата в плазме крови доступными методами невозможно.
В экспериментальных исследованиях с использованием радиоактивной метки было обнаружено, что препарат быстро попадает в кровь из пищеварительного тракта и равномерно распределяется по внутренним органам.
C _max в крови, плазме крови и большинстве органов достигается через 30 минут после введения препарата. Значения AUC почек, печени и легких несколько выше, чем AUC крови (43,77 мкг · ч / г). Значения AUC селезенки, надпочечников, лимфатических узлов и тимуса ниже AUC крови.Среднее время удерживания препарата в крови 37,2 ч.
При курсе приема 1 раз / сут накапливается во внутренних органах и тканях. При этом качественные характеристики фармакокинетических кривых после каждого введения препарата были идентичны: быстрое увеличение концентрации препарата после каждой инъекции через 0,5-1 ч после введения и затем медленное снижение до 24 ч.
Метаболизм и выведение
Не метаболизируется в организме и выводится в неизмененном виде .
Основной процесс ликвидации происходит в течение 24 часов. За это время выносится 80% дозы. В первые 5 часов снимается 34,8%, в последующие часы — 45,2%. Из них 77% выводятся через кишечник, 23% — через почки.
ПОКАЗАНИЯ
— лечение гриппа А и В и других ОРВИ (аденовирусная инфекция, парагрипп, респираторно-синцитиальная инфекция) у взрослых;
— профилактика гриппа А и В и других ОРВИ у взрослых;
— лечение гриппа А и В и других ОРВИ (аденовирусная инфекция, парагрипп, респираторно-синцитиальная инфекция) у детей от 7 до 17 лет (для Ингавирина ^® 60 мг).
РЕЖИМ ДОЗИРОВКИ
Препарат следует принимать внутрь независимо от приема пищи.
К лечат грипп и ОРВИ, взрослым назначают 90 мг 1 раз в сутки, детям и подросткам в возрасте от 13 до 17 лет — 60 мг 1 раз / сут.
Продолжительность лечения 5-7 дней (в зависимости от тяжести состояния).
Препарат следует принимать с момента появления первых симптомов, желательно не позднее, чем через 2 дня от начала заболевания.
Для профилактики гриппа и ОРВИ при контакте с заболевшими взрослым назначают по 90 мг 1 раз / сут в течение 7 дней.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Редко: аллергических реакций.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
— Лактазная недостаточность, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
— Беременность;
— период лактации;
— дети и подростки до 18 лет по показанию «Профилактика гриппа А и В и других ОРЗ»;
— Детский возраст до 7 лет (для Ингавирина ^® 60 мг) по показанию «Лечение гриппа А и В и других ОРВИ (аденовирусная инфекция, парагрипп, респираторно-синцитиальная инфекция)»;
— Повышенная чувствительность к компонентам препарата.
БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ
Применение препарата при беременности не изучалось.
Применение препарата в период лактации не изучено, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ДЕТЕЙ
Противопоказано детям и подросткам до 18 лет по показанию «Профилактика гриппа А и В и других ОРИ»; у детей до 7 лет (для Ингавирина ^® 60 мг) по показанию «Лечение гриппа А и В и других ОРВИ (аденовирусная инфекция, парагрипп, респираторно-синцитиальная инфекция).«
СПЕЦИАЛЬНАЯ ИНСТРУКЦИЯ
По острой токсичности Ингавирин ^® относится к 4 классу токсичности -« Малотоксичные вещества »(при определении LD ₅₀ в экспериментах по острой токсичности не удалось определить летальную дозу препарат) .
Препарат не обладает мутагенными, иммунотоксическими, аллергическими и канцерогенными свойствами, не оказывает местнораздражающего действия.Препарат Ингавирин ^® не влияет на репродуктивную функцию, не оказывает эмбриотоксического и тератогенного действия.
Влияние на способность управлять автотранспортом и управлять механизмами
Не изучено, однако, учитывая механизм действия и профиль побочных реакций, можно предположить, что препарат не влияет на способность управлять автотранспортом и механизмы.
Ингавирин ^® не оказывает седативного действия, не влияет на скорость психомоторной реакции, препарат можно применять людям различных профессий, в том числе. требующие повышенного внимания и координации движений.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Случаи передозировки препарата не описаны.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Случаев взаимодействия Ингавирина ^® с другими лекарственными средствами не выявлено.
Не рекомендуется одновременно принимать другие противовирусные препараты.
УСЛОВИЯ ВЫПУСКА ИЗ АПТЕКИ
Препарат разрешен к применению в качестве безрецептурного средства.
СРОКИ И УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25 ° С.