13 отзывов, инструкция по применению

Лилия Ч.	16.03.18 09:08:38 Очень хорошее средство при отравлениях и расстройствах. Нам его часто выписывают при любых нарушениях кишечника. Но эти таблетки действительно помогают. Цена на них, конечно, недешевая, но зато они качественные и результативные. Я их пью, когда у меня есть расстройства кишечника или даже при тошноте. Они очень хорошо восстанавливают кишечник, и очень быстро уходят все симптомы отравления. Детям мы всегда берем сироп «Нифуроксазид». Он сладки и вкусный, со вкусом банана. Дети пьют без проблем и отравление проходит быстро. Препарат, который должен быть всегда в аптечке! Я очень довольна этими таблетками. Рекомендую.
Людмила Г.	02.02.18 18:01:46 Очень хорошее средство от диареи. Не только быстро снимает симптомы, но и устраняет причину отравления — уничтожает инфекцию. В моём случае, когда у меня аллергия на антибиотики, нифуроксазид — просто спасение. При этом не крепит желудок, просто нормализует пищеварение. Вам не нужно потом принимать дополнительные препараты для восстановления микрофлоры. Один препарат справляется со всем сам при отравлении. Он у меня теперь в домашней аптечке, как средство №1 от диареи.
Алина К.	26.09.17 11:29:03 О «Нифуроксазиде» в суспензии я узнала от своего знакомого врача, работающего в инфекционной больнице, когда у моей 2-летней дочери во время отдыха на море случился многократный понос. Препарат действительно очень действующий, помог буквально с 2-х применений. Теперь «Нифуроксазид» всегда находится в моей аптечке.
Ирина В.	25.12.15 21:41:17 Первый раз про «Нифуроксазид» я узнала от сотрудницы по работе — старшей медсестры детского инфекционного отделения городской больницы. Моему сыну было 2 года, когда он чуть не оказался в реанимации с диагнозом пищевое отравление. Всю ночь (31 декабря) мне пришлось придерживать его голову с подключенной капельницей. Я понимала, что он еще маленький и подобная ситуация может повториться не раз. Поэтому начала поиск универсального и эффектного лекарства. Сотрудница по работе посоветовала мне «Нифуроксазид». Сначала я покупала суспензию, так как она имеет вкус банана. Потом (когда сын вырос) таблетки «Нифуроксазида». Нужна была гарантированная защита от кишечных инфекций. «Нифуроксазид» дал эту защиту. Про кишечные инфекции моя семья забыла. Даже приходилось делиться этим лекарством с соседями. И сейчас, когда я пишу этот отзыв в домашней аптечке лежит «Нифуроксазид». Это, правда, хорошее лекарство.
Александра С.	01.12.15 12:59:49 С препаратом «Нифуроксазид» я познакомилась сравнительно недавно, когда у моего мужа случилось очень сильное отравление. Обычно в таких ситуациях всегда нас спасает самый обычный активированный уголь, но в этот раз, видимо, была сильная инфекция и уголь не помог. Когда поняли, что нужна «тяжелая артиллерия», позвонили в «скорую» проконсультироваться и там нам посоветовали «Нифуроксазид», сказали, что это недорогой и очень эффективный препарат. Примерно через минут 40 после приема первой капсулы мужу наконец-то полегчало, и теперь это лекарство у меня всегда под рукой на всякий случай.
Katerina T.	27.04.15 23:29:58 Не лекарство, а подарок для родителей с маленькими детьми! Моему малышу было всего 4 мес., когда у него появилась ужасная диарея. У бедненького такие боли были, что он ни кушать, ни спать, ничего не хотел, а только плакал и ножками совал. Вот тут нам на помощь и пришел нифуроксазид! Буквально через пару минут после первого применения сыночек сразу же заснул, а на второй день мы и забыли об ужасном поносе. Рекомендую всем! И сиропчик помогает деткам (даже и взрослым, когда таблеточек нет). Ну и для взрослых таблетки самое то!
Тарас Д.	19.04.15 22:32:29 У меня была довольно деликатная проблема. Воспаление кишечника. До этого даже не слышал о нифуроксазиде. Но врач прописал, а значит надо. Антибиотики помогли вылечить воспаление, а это лекарство вывело микробов. Хочу сказать, что действует довольно эффективно уже через два дня забыл, что до этого с белым другом встречался побольше, чем с компьютером. Также удивила цена. Точнее ценовая категория. Хороший действующий и дешевый аналог антибактериальных лекарств. Всем рекомендую!
Надежда М.	02.04.15 21:06:12 Спаситель. Всегда в моей аптечке. Маленьким суспензия, старшему таблетки. Действует быстро, помогает эффективно.
Анютка Ч.	27.12.14 14:15:16 Очень довольна этим препаратом. Нашей малышке он очень помог. Мы пользовались суспензией. Ребенок начал ходить в туалет пеной. Два дня подавали утром и вечером — и всё в норме. Суспензия обладает ярко-желтым цветом, но пусть вас это не пугает. Это не красители — это фермент такой.
Нэт М.	27.11.14 19:21:59 Нифуроксазид посоветовал доктор от поноса. Мне, как кормящей матери, назначил в таблетках. Но я пила детский, в виде суспензии (сиропа). Вкус – обалденный! Пила бы и пила! А насчет эффекта, вроде бы помогал…. В целом, пока пила, все нормализовалось. Перестала пить – проблема возобновилась. И вообще, в тот раз я что только не делала. Пачками уголь ела, марганец пила, на диете сидела. Рецидивы были несколько раз подряд. А потом как-то прошло (месяц спустя), и непонятно отчего. Может перестала нервничать? Главное, нифуроксазид безвреден и помогает. Пусть даже в моем случае временно…
Яна Ч.	05. 10.14 17:06:51 Очень выручило меня это лекарство когда у моего двухлетнего сына началась сильная рвота и понос. По назначению врача купили «Нифуроксазид» в суспензии. Очень важно приминать его между равными промежутками времени. Я давала всё по инструкции 3 раза в день по чайной ложке. На вкус препарат не горький, поэтому дети могут пить его без проблем. Давала в течении 4 дней, но при лечении придерживались диеты.
Елена И.	28.09.14 13:41:38 Спас нас просто! У моей долгожданной доченьки в 4 месяца начался ужасный понос. Мы с мужем побежали по всем врачам. Наслушались такого: госпитализация, капельницы, препараты выписали 5 шт. (если дома лечиться). И это для ребенка 4 месяцев! Консультация была платная. Я начала спрашивать у «мамашек» с детишками, все в один голос: нифуроксазид. Но я боюсь заниматься самолечением. Пошли к очередному врачу (по рекомендации) и он тоже указал на этот препарат. На второй день уже всё прекратилось! Если не хотите выбрасывать деньги и тратить нервы — для вас нифуроксазид! Подходит для маленьких деток
Наталья Т.	19.07.14 19:40:41 Хороший препарат, который выручал меня уже много раз. У меня очень слабый желудок, вот и цепляется часто всякая инфекция. При первых же симптомах сразу пью таблетку нифуроксазида и проблема отступает. Если уж совсем плохо, то приходится принимать несколько раз, но больше двух дней даже самое жесткое отравление не длится — таблетки помогают. Единственное, что при приёме нифуроксазида нужно отказаться от алкоголя и многих препаратов, поэтому внимательно читайте инструкцию.

НИФУРОКСАЗИД РИХТЕР инструкция по применению, цена в аптеках Украины, аналоги, состав, показания | NIFUROXAZIDUM RICHTER компании «Gedeon Richter»

фармакодинамика. Нифуроксазид является противомикробным препаратом, производным нитрофурана. Механизм действия полностью не выяснен. Допускается, что нифуроксазид подавляет активность дегидрогеназ и нарушает синтез белка в патогенных бактериях. Антимикробные и противопаразитарные свойства нифуроксазида, возможно, обусловлены наличием аминогруппы. Локальная активность и отсутствие проникновения в органы и ткани организма обусловливают уникальность нифуроксазида по сравнению с другими производными нитрофурана, поскольку отсутствует системное действие этого антидиарейного препарата.

Нифуроксазид эффективен в отношении большинства возбудителей кишечных инфекций (в том числе штаммов-мутантов, устойчивых к другим противомикробным средствам). Проявляет локальное антибактериальное действие в просвете кишечника в отношении некоторых видов грамположительных бактерий семейства Staphylococcus и некоторых видов грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae видов: Yersinia spр., Escherichia spр., Citobacter spр., Enterobacter spр., Klebsiella spр., Salmonella spр.

В среднетерапевтических дозах оказывает бактериостатическое действие, а в более высоких — бактерицидное. В терапевтических дозах не нарушает равновесия сапрофитной бактериальной флоры толстого кишечника, не вызывает развития резистентных штаммов патогенных микроорганизмов и перекрестной устойчивости бактерий к другим противомикробным средствам, что позволяет, при необходимости, при генерализованных инфекциях назначать его в комплексной терапии с системными антибактериальными препаратами. При кишечных инфекциях вирусного генеза предупреждает развитие бактериальной суперинфекции. Эффективность лекарственного средства не зависит от рН в просвете кишечника. Лечебный эффект достигается с первых часов лечения.

Фармакокинетика. После приема практически не абсорбируется в ЖКТ и не попадает в органы и ткани, создавая высокую концентрацию действующего вещества в кишечнике (99% принятого препарата остается в кишечнике). Метаболизм нифуроксазида происходит в кишечнике, более 20% выводится в неизмененном виде. Нифуроксазид и его метаболиты выводятся с калом. Скорость выведения зависит от количества принятого лекарственного средства и от моторики ЖКТ. В целом выведение нифуроксазида медленное, он остается в ЖКТ в течение длительного времени.

острая диарея инфекционного генеза.

таблетки. Таблетки принимать внутрь целиком, запивая достаточным количеством воды, независимо от приема пищи. Максимальная суточная доза — 800 мг.

Взрослые и дети в возрасте старше 15 лет: по 200 мг (2 таблетки по 100 мг) 4 раза в сутки.

Дети в возрасте старше 6 лет: по 200 мг (2 таблетки по 100 мг) 3–4 раза в сутки.

Продолжительность лечения — не более 7 дней. Если симптомы не исчезают, следует обратиться к врачу.

Суспензия. Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи. Перед применением бутылку с суспензией необходимо тщательно взбалтывать до получения гомогенной суспензии. Отмеренную дозу препарата можно запить водой. Максимальная суточная доза нифуроксазида — 800 мг.

Дети в возрасте старше 2 лет: по 5 мл суспензии 3 раза в сутки.

Взрослые: по 5 мл суспензии 4 раза в сутки.

Продолжительность лечения — не более 7 дней.

гиперчувствительность к нифуроксазиду и другим производным нитрофурана или любому из вспомогательных веществ.

со стороны системы крови и лимфатической системы: описан один случай гранулоцитопении.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, включая ангионевротический отек (отек Квинке), анафилактический шок, крапивницу и кожный зуд. Возникновение аллергической реакции требует отмены препарата. В дальнейшем больному следует избегать применения нифуроксазида и других производных нитрофурана.

Со стороны пищеварительной системы: индивидуальные случаи гиперчувствительности к нифуроксазиду проявляются транзиторной болью в животе, тошнотой, рвотой и обострением диареи. В случае появления таких симптомов незначительной интенсивности нет необходимости в применении специальной терапии или прекращении применения нифуроксазида, так как симптомы быстро исчезают. Если обострение выраженное, следует прекратить прием нифуроксазида. В дальнейшем больному не следует принимать нифуроксазид и другие производные нитрофурана.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко появляются реакции в виде кожной сыпи, зуда. Сообщалось об одном случае пустулеза у человека пожилого возраста и одном случае узелковой крапивницы при наличии контактной аллергии к нифуроксазиду.

нифуроксазид не следует применять более 7 дней. Отсутствуют показания к проведению длительной терапии. Если диарея не прекращается в течение 3 дней с начала лечения, необходима углубленная диагностика с целью определения причины развития симптомов. Может возникнуть необходимость в антибиотикотерапии.

В случае тяжелой инвазивной диареи с клиническими проявлениями общей слабости, повышением температуры тела и симптомами интоксикации целесообразно применять антибиотик системного действия, поскольку нифуроксазид не всасывается из ЖКТ.

В случае появления реакции гиперчувствительности (одышка, отек лица, губ, языка, кожная сыпь, зуд) следует немедленно прекратить прием нифуроксазида.

Во время лечения диареи для компенсации потери жидкости, вызванной диареей, нужна постоянная дополнительная пероральная регидратация: необходимо употреблять большое количество напитков, содержащих соль и сахар (из расчета средней суточной потребности в 2 л воды для взрослого человека). В случае тяжелой и продолжительной диареи, сильной рвоты или анорексии необходима в/в регидратация в зависимости от возраста и состояния пациента. При пероральной или в/в регидратации необходимо следовать инструкциям по разведению и применению предназначенных для этого р-ров.

Пациенты не должны употреблять алкогольные напитки во время лечения Нифуроксазидом в связи с риском развития дисульфирамоподобной реакции, которая проявляется обострением диареи, рвотой, болью в животе, ощущением жара на лице и в верхней части туловища, гиперемией, шумом в ушах, затруднением дыхания, тахикардией.

Рекомендуется продолжать прием пищи, но при диареи следует учитывать рекомендации по диетическому режиму: избегать свежих овощей и фруктов, острой пищи, замороженных продуктов и холодных напитков. Рекомендуется запеченное мясо и рис.

Нифуроксазид Рихтер, суспензия оральная, содержит сахарозу, что следует учитывать при назначении препарата больным сахарным диабетом. Не рекомендуется назначать пациентам с наследственными нарушениями толерантности к сахарозе, фруктозе.

Нифуроксазид Рихтер, суспензия оральная, содержит метилпарагидроксибензоат (Е218), который может вызвать аллергическую реакцию (замедленного типа).

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Клинические данные по применению нифуроксазида в период беременности отсутствуют. Тератогенные эффекты не выявлены в исследованиях на животных. При отсутствии таких эффектов у животных мальформационных эффектов у людей не ожидается. На сегодня доказана тератогенность веществ, вызывающих образование мальформаций у двух видов животных во время контролируемых исследований. Во время клинического применения соответствующие данные отсутствуют для оценки любого мальформационного или фетотоксического эффекта нифуроксазида при применении его в период беременности. Поэтому в качестве меры предосторожности желательно избегать применения нифуроксазида в период беременности.

Период кормления грудью. Нифуроксазид не всасывается в ЖКТ. Кормление грудью остается возможным в случае кратковременного лечения этим препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Нифуроксазид не влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами.

Дети. Нифуроксазид Рихтер в форме таблеток по 100 мг можно применять у детей в возрасте старше 6 лет. Детям в возрасте 2–6 лет рекомендуется применять препарат Нифуроксазид Рихтер в форме суспензии. Суспензию не назначают детям в возрасте до 2 лет.

следует избегать одновременного (в одно и то же время) приема других пероральных лекарственных средств из-за сильных адсорбционных свойств нифуроксазида.

Нифуроксазид не рекомендуется применять одновременно с сорбентом, препаратами, в состав которых входит спирт, лекарствами, которые могут вызвать антабусные реакции, и угнетающими ЦНС.

Во время лечения нифуроксазидом употребление алкоголя строго запрещено из-за возможности развития дисульфирамоподобной реакции, которая проявляется обострением диареи, рвотой, болью в животе, ощущением жара в лице и верхней части туловища, гиперемией, шумом в ушах, затруднением дыхания, тахикардией.

специфическая информация о симптомах передозировки нифуроксазида отсутствует.

Зафиксирован один случай передозировки нифуроксазида в форме пероральной суспензии у 2-летнего ребенка, который принял неизвестное количество препарата. У этого ребенка возникали сонливость и диарея, в дальнейшем симптомы исчезли. Если есть подозрение на передозировку нифуроксазида, за состоянием пациента следует тщательно наблюдать и назначить ему симптоматическое и поддерживающее лечение.

таблетки не требуют специальных условий хранения; суспензия — при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном и незаметном для детей месте.

Дата добавления: 12.06.2021 г.

НИФУРОКСАЗИД инструкция по применению, цена в аптеках Украины, аналоги, состав, показания | NIFUROXAZIDE компании «Киевмедпрепарат»

фармакодинамика. Нифуроксазид — противомикробный препарат группы 5-нитрофуранов, относится к кишечным антисептикам. Блокирует активность дегидрогеназ, угнетает процессы клеточного дыхания, цикл трикарбоновых кислот, а также нарушает синтез белка в микробной клетке. Уменьшает продукцию токсинов микроорганизмами. В среднетерапевтических дозах проявляет бактериостатическую активность, а в более высоких — действует бактерицидно.

Препарат проявляет активность относительно грамположительных микроорганизмов семейства Staphylococcus и грамотрицательных микроорганизмов семейства Enterobacteruaceae (Escherichia, Enterobacter, Salmonella, Shigella). Неактивен относительно бактерий рода Pseudomonas и рода Proteus (вид Proteus inconstans), а также штаммов подгруппы A вида Providentia alcalifaciens.

Фармакокинетика. После приема внутрь нифуроксазид не всасывается в ЖКТ, обеспечивая высокую концентрацию действующего вещества в кишечнике. В плазме крови определяют следовые концентрации препарата; незначительное количество выявляют в моче в неизмененном виде. Выводится с калом. Скорость выведения зависит от принятой дозы препарата и моторики пищеварительного тракта.

инфекционная диарея, хронические колиты и энтероколиты инфекционной этиологии, в составе комплексного лечения синдрома дисбиоза кишечника; профилактика инфекционных осложнений со стороны ЖКТ при хирургических вмешательствах.

перорально, независимо от приема пищи. Взрослым и детям в возрасте старше 7 лет — по 1 таблетке (200 мг) 3–4 раза в сутки (суточная доза — 600–800 мг). Курс лечения — не более 7 дней.

повышенная чувствительность к производным 5-нитрофурана и/или другим компонентам препарата.

иногда могут возникать нарушения со стороны органов и систем:

со стороны кроветворной и лимфатической системы: описан один случай гранулоцитопении.

Со стороны пищеварительного тракта: индивидуальные реакции гиперчувствительности к нифуроксазиду проявляются болью в животе, тошнотой, рвотой и обострением диареи. В случае развития таких симптомов незначительной интенсивности нет необходимости в применении специальной терапии или в прекращении применения нифуроксазида, поскольку симптомы быстро исчезают. Если реакции выраженные, следует прекратить прием нифуроксазида. В дальнейшем больному необходимо избегать приема нифуроксазида и других производных нитрофурана.

Возможны аллергические реакции, как правило, кожного типа (сыпь, зуд, крапивница, пустулез). В редких случаях могут возникать одышка, тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек и анафилактический шок.

Препарат содержит краситель желтый закат FCF (Е110), который может вызывать аллергические реакции.

нифуроксазид не рекомендуется применять дольше 7 дней. В случае диареи, длящейся более 3 дней с начала лечения, необходима углубленная диагностика с целью определения причины развития симптомов. Может возникнуть необходимость в антибиотикотерапии.

Препарат не следует назначать в качестве монотерапии для лечения кишечных инфекций, осложненных септицемией. При наличии симптомов обезвоживания комплексно с применением нифуроксазида следует проводить регидратацию.

В случае тяжелой инвазивной диареи следует применять антибиотик, поскольку нифуроксазид не всасывается в ЖКТ.

В случае развития реакции гиперчувствительности (одышка, кожные высыпания, зуд) следует прекратить прием нифуроксазида.

Во время лечения следует придерживаться определенной диеты: исключить соки, свежие овощи и фрукты, острые и тяжелые для пищеварения продукты.

В состав препарата входит лактоза. Пациентам с редкими наследственными нарушениями обмена углеводов, в частности непереносимостью галактозы, Lapp-лактазной недостаточностью или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать данный препарат.

Не следует превышать рекомендованную дозу препарата.

Применение в период беременности и кормления грудью. Применение препарата в период беременности возможно, если ожидаемый положительный эффект для матери превышает потенциальный риск для плода.

Известно, что нифуроксазид не всасывается в ЖКТ и не проникает в грудное молоко, но в связи с отсутствием достаточных клинических данных необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата в период кормления грудью.

Дети. Нифуроксазид таблетки 200 мг применяют у детей в возрасте от 7 лет. Детям в возрасте до 7 лет назначают нифуроксазид в другой лекарственной форме.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Нифуроксазид не влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

во время лечения Нифуроксазидом противопоказано употреблять алкоголь и препараты, его содержащие, из-за возможности развития дисульфирамоподобных реакций, которые проявляются ощущением жара, гиперемией кожи, шумом в ушах, затрудненным дыханием, тахикардией, ощущением страха.

Следует избегать одновременного (в одно и то же время) приема других пероральных лекарственных средств по причине выраженных адсорбционных свойств нифуроксазида.

симптомы передозировки неизвестны. В случае превышения дозы рекомендуется промывание желудка и симптоматическое лечение.

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Нифуроксазид (INN — нифуроксазид) ― противомикробный препарат, широко применяемый при кишечных инфекциях бактериальной и вирусно-бактериальной (например в случае присоединения патогенной бактериальной флоры при вирусных кишечных инфекциях) этиологии.

Нифуроксазид: важные особенности

По химическому строению это производное нитрофурана (4-гидрокси-N-[(E)-(5-нитрофуран-2-ил)метилиденамино]бензамид). Он плохо всасывается в ЖКТ и широко применяется в качестве кишечного антисептика при лечении колита, острой и хронической диареи и гастроэнтерита (El-Zaher A.A., Mahrouse M.A., 2013). Нифуроксазид обладает сложным механизмом действия, он нарушает ряд жизненно важных процессов в бактериальной клетке, а том числе клеточное дыхание и синтез белка, а также повреждает клеточные мембраны бактерий. Активный метаболит молекулы нифуроксазида 5-нитро-2-фурил проявляет цитотоксические эффекты относительно бактериальных клеток с образованием супероксидных анионов/радикалов, повреждающих макромолекулы. В результате происходят окисление липидов, повреждение клеточных мембран, инактивация ферментов и, наконец, фрагментация последовательности ДНК (Olender D., 2018).

Нифуроксазид активен в отношении большинства возбудителей кишечный инфекций, включая грамположительные (стафилококки, стрептококки) и грамотрицательные бактерии (в том числе кишечную палочку, энтеробактерии, сальмонеллы и возбудитель дизентерии), а также Vibria cholerae, но неактивен против Pseudomonas и Proteus. В низких концентрациях он действует бактериостатически, в высоких ― бактерицидно (Bailly C., 2019).

Нифуроксазид не устраняет обезвоживание у пациентов с острой диареей и не снижает степень его выраженности. Поэтому данный препарат должен применяться только как дополнительная терапия к проведению пероральной регидратации.

В 1961 г. нифуроксазид впервые был запатентован во Франции а, затем в 1966 г. ― в США (Bailly C., 2019).

Место нифуроксазида в терапии диареи

Пациенты, обращающиеся за помощью к гастроэнтерологу, часто жалуются на изменения качества и количества стула, а также частоты испражнений. Диарея — это увеличение количества испражнений более 3 раз в сутки, кроме того, могут учитываться такие показатели, как объем кала более 200,0 г и содержание в нем воды более 75–85%. Острая диарея длится до 3 нед, соответственно, хронической считается диарея, длящаяся более 3 нед. Острая диарея обычно бывает инфекционного, вирусного или бактериального генеза. Хроническая диарея зачастую является симптомом различных гастроэнтерологический заболеваний и требует детального обследования. Также возможны негастроэнтерологические причины, в том числе эндокринные, аллергические, послеоперационные состояния и побочные эффекты лекарственных средств (Bajor J, Beró T., 2009).

По оценкам, в 2004 г. во всем мире отмечали 4,6 млрд случаев заболеваний, которые сопровождались диареей, что привело к летальному исходу 2,2 млн человек, из которых 1,5 млн ― дети (Gottlieb Т., Heather T.S., 2011).

Считается, что в развитых странах человек сталкивается в среднем с 1–2 эпизодами желудочно-кишечных инфекций каждый год. В развивающихся странах заболеваемость желудочно-кишечными инфекциями по крайней мере в 2 раза выше. Лечение антибиотиками широкого спектра действия влияет на кишечную микрофлору, создавая условия для развития суперинфекции, которая может быть причиной развития диареи. Clostridium difficile ― это микроорганизм, чаще всего являющийся возбудителем диареи, связанной с лечением антибиотиками. Диарея, вызванная C. difficile, чаще отмечается у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями и у лиц пожилого возраста (Begovic B. еt al., 2016). Преимущество нифуроксазида заключается в том, что он не действует отрицательно на микробиоценоз кишечника (Горелов А.В. и соавт., 2007).

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивалась эффективность нифуроксазида в лечении острой диареи у взрослых. Авторы включили в исследование 88 больных с острой диареей, которые принимали нифуроксазид в дозе 800 мг/сутки (разделенной на 2 приема) либо плацебо в течение 5 дней. Исследование проводилось во Франции в 5 медицинских центрах. Средняя продолжительность диареи в группе получавших нифуроксазид составляла 2,09 дня, тогда как в группе плацебо продолжительность диареи составила 3,26 дня (р<0,004). Объем суточного стула уменьшался быстрее, а слизь в кале исчезала быстрее в группе нифуроксазида по сравнению с группой плацебо. Переносимость терапии была превосходной, не зарегистрировано ни одного побочного эффекта. В результате пришли к выводу, что нифуроксазид является эффективным в лечении острой диареи и его можно назначать с момента появления первых симптомов без ожидания результатов копрокультуры (Bourée P., 1989).

Полученные результаты согласуются с ранее опубликованными данными в отношении лечения острой диареи и диареи путешественника: нифуроксазид продемонстрировал такую же эффективность, как рифаксимин и ципрофлоксацин, при значительно меньшем количестве неблагоприятных явлений (Begovic B. еt al., 2016).

В открытом проспективном обсервационном исследовании при терапии острой диареи (n=169) эффективность и безопасность нифуроксазида сравнивали с пробиотиками, содержащими молочнокислые бактерии. В 1-й группе пациенты принимали нифуроксазид в дозе 200 мг 4 р/сут, во 2-й ― препарат, содержащий молочнокислые бактерии 3 р/сут. В 1-й группе среднее время до нормализации стула составило 2 сут, тогда как в группе принимавших пробиотик ― 5 дней. Уменьшение выраженности таких симптомов, как боль, спазм в животе, повышение температуры тела, рвота быстрее происходило в группе нифуроксазида. При этом не зарегистрировано побочных реакций в обеих группах. В результате были сделаны выводы, что при лечении острой диареи препараты молочнокислых бактерий не заменяют антибактериальную терапию нифуроксазидом, но могут быть ее дополнением (Begovic B. еt al., 2016).

Нифуроксазид в профилактике диареи путешественника

Диарея путешественника является очень распространенным заболеванием, которое поражает около 12 млн человек в год. Это расстройство редко бывает выраженным, но 40% всех путешественников подвержены ему. С целью профилактики путешественникам рекомендуется придерживаться определенных правил: тщательно мыть фрукты и овощи, не пить сырую воду, питаться в организованных пунктах приема пищи с водопроводом и канализацией. Кроме того, могут рекомендоваться антибактериальные средства, в том числе нифуроксазид в дозе 400 мг ежедневно на протяжении всей поездки. В одном из исследований подтверждены эффективность и безопасность такой меры профилактики в предупреждении возникновения диареи путешественника (Bourée P, Kouchner G., 1986).

Нифуроксазид в онкологии

Сигнальный преобразователь и активатор транскрипции (STAT) представляет собой семейство транскрипционных факторов, играющих огромную роль в патогенезе рака. В нормальных клетках передача сигналов, инициированная цитокинами и факторами роста, приводит к временной активации STAT тирозинкиназами. Активация включает фосфорилирование тирозинового остатка со стороны карбоксильного конца с последующей димеризацией двух STAT-мономеров в один STAT-димер. Эти активированные STAT проникают в ядро и регулируют транскрипцию генов путем связывания со специфическими регуляторными элементами ДНК. Вскоре после активации STAT, как правило, дефосфорилируются, завершая процесс передачи сигналов. При раке активация STAT часто является повышенной, они не дефосфорилируются. К этому могут приводить различные мутации, отсутствие негативной регуляции фосфатаз или других ингибиторов обратной связи. Такое активированное состояние приводит к неправильной регуляции экспрессии генов и злокачественному росту.

В частности, выявлено, что STAT3 является критическим медиатором в патогенезе многих опухолей, например множественной миеломы, а прерывание этого пути передачи сигналов приводит к гибели раковых клеток.

Нифуроксазид способствует дефосфорилированию тирозина STAT3 и угнетает жизнеспособность как клеток первичной миеломы, так и клеточных линий миеломы, характеризующихся конститутивной активацией STAT3. Учитывая, что нифуроксазид не оказывал влияния на нормальные кроветворные клетки, этот препарат имеет потенциал для применения в терапии множественной миеломы.

Нифуроксазид, по-видимому, ингибирует фосфорилирование STAT3 посредством ингибирования киназ семейства Jak Jak2 и Tyk2. Учитывая, что конститутивная активация STAT во многих опухолях происходит из-за аберрантной активации киназ семейства Jak, нифуроксазид потенциально может применяться для лечения этих опухолей, например рака легкого, рака предстательной железы. Кроме того, этот препарат оказывает взаимодополняющее действие с противораковыми препаратами, нацеленными на другие клеточные пути (например депсипептидом, вызывающим усиленное ацетилирование остатков лизина в гистонах, факторах транскрипции и других клеточных белках) (Nelson E.A., 2008).

Колоректальный рак (КРР) ― это злокачественное новообразование характеризующееся высокой заболеваемостью, быстрым метастазированием и высокой смертностью. Согласно статистическим данным, КРР является вторым наиболее распространенным видом рака, поражающим и мужчин и женщин во всем мире. В 2016 г. в США от этой болезни умерло 49 190 человек (Ye T. H. еt al., 2017). Несмотря на успехи в хирургической тактике и химиотерапии КРР, смертность от КРР все еще высока, что объясняет потребность в новых лекарственных препаратах, которые ингибируют рост и метастазирование опухоли. STAT играет важную роль в патогенезе КРР. Было продемонстрировано, что нифуроксазид снижает жизнеспособность клеточных линий КРР и индуцирует апоптоз раковых клеток. Кроме того, нифуроксазид значительно ингибировал метастазирование опухоли в моделях рака легкого и брюшной полости. Выявлено, что нифуроксазид уменьшает количество миелоидных клеток-супрессоров в крови, селезенке и опухолях, что сопровождается повышенной инфильтрацией CD8+ T-клеток в опухолевой ткани (Ye T. H. еt al., 2017).

Алкогольдегидрогеназа (АДГ) избыточно экспрессируется в субпопуляциях раковых клеток. Нифуроксазид окисляет АДГ и превращается в цитотоксические метаболиты по механизму пролекарства. Клетки меланомы чувствительны к нифуроксазиду. Таким образом, данный механизм действия дополняет вышеописанный, связанный со STAT (Sarvi S. et al., 2018). Ведутся дальнейшие исследования возможности применения нифуроксазида в терапии онкологических заболеваний.

Острая реакция «трансплантат против хозяина» является основным барьером для более широкого использования аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Существует информация, что нифуроксазид может применяться в как в комбинированной терапии данного состояния, так и для его предупреждения его развития (Jia H. et al., 2016).

Заключение

Нифуроксазид оказывает антисептическое действие, практически не всасываясь в кровоток. Антибактериальная активность нитрофурановых препаратов была выявлена в 1944 г. Некоторые препараты этой группы перестали применять в клинической практике из-за побочных эффектов. Так, нифуроксазид применяется в лечении диареи, как острой так и хронической, уже более полувека. В крови и моче выявляют минимальную его концентрацию (Bailly C., 2019).

Отсутствие системного действия этого антидиарейного препарата делает его уникальным по сравнению с другими производными нитрофурана. Нифуроксазид может применяться эмпирически до результатов исследований кала. В отличие от системных антибиотиков, он проявляет меньшее количество неблагоприятных эффектов и не оказывает антимикробного действия на бактериальную микрофлору вне кишечника (Begovic B. еt al., 2016). Сегодня этот препарат назначают все реже, но он по-прежнему применяется во многих странах, в том числе входящих в ЕС, и Великобритании (El-Zaher A.A., Mahrouse M.A., 2013).

Нифуроксазид обычно хорошо переносится, редко могут наблюдаться такие неблагоприятные явления, как диспепсия и аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок) (Bailly C., 2019).

Открытие в 2008 г. способности нифуроксазида ингибировать сигнальный преобразователь и активатор транскрипции STAT3 привело к переосмыслению потенциальных возможностей данного препарата. Было установлено, что он индуцирует апоптоз раковых клеток и ингибирует рост опухоли. Зафиксировано, что нифуроксазид также является мощным ингибитором алкогольдегидрогеназы, Эти два открытия ― ингибирование STAT3 и алкогольдегидрогеназы ― свидетельствуют о потенциальной возможности применения нифуроксазида в качестве противоракового лекарственного средства (Bailly C., 2019).

НИФУРОКСАЗИД инструкция по применению, цена в аптеках Украины, аналоги, состав, показания | NIFUROXAZIDE компании «Киевмедпрепарат»

фармакодинамика. Нифуроксазид — противомикробный препарат группы 5-нитрофуранов, относится к кишечным антисептикам. Блокирует активность дегидрогеназ, угнетает процессы клеточного дыхания, цикл трикарбоновых кислот, а также нарушает синтез белка в микробной клетке. Уменьшает продукцию токсинов микроорганизмами. В среднетерапевтических дозах проявляет бактериостатическую активность, а в более высоких — действует бактерицидно.

Препарат проявляет активность относительно грамположительных микроорганизмов семейства Staphylococcus и грамотрицательных микроорганизмов семейства Enterobacteruaceae (Escherichia, Enterobacter, Salmonella, Shigella). Неактивен относительно бактерий рода Pseudomonas и рода Proteus (вид Proteus inconstans), а также штаммов подгруппы A вида Providentia alcalifaciens.

Фармакокинетика. После приема внутрь нифуроксазид не всасывается в ЖКТ, обеспечивая высокую концентрацию действующего вещества в кишечнике. В плазме крови определяют следовые концентрации препарата; незначительное количество выявляют в моче в неизмененном виде. Выводится с калом. Скорость выведения зависит от принятой дозы препарата и моторики пищеварительного тракта.

инфекционная диарея, хронические колиты и энтероколиты инфекционной этиологии, в составе комплексного лечения синдрома дисбиоза кишечника; профилактика инфекционных осложнений со стороны ЖКТ при хирургических вмешательствах.

перорально, независимо от приема пищи. Взрослым и детям в возрасте старше 7 лет — по 1 таблетке (200 мг) 3–4 раза в сутки (суточная доза — 600–800 мг). Курс лечения — не более 7 дней.

повышенная чувствительность к производным 5-нитрофурана и/или другим компонентам препарата.

иногда могут возникать нарушения со стороны органов и систем:

со стороны кроветворной и лимфатической системы: описан один случай гранулоцитопении.

Со стороны пищеварительного тракта: индивидуальные реакции гиперчувствительности к нифуроксазиду проявляются болью в животе, тошнотой, рвотой и обострением диареи. В случае развития таких симптомов незначительной интенсивности нет необходимости в применении специальной терапии или в прекращении применения нифуроксазида, поскольку симптомы быстро исчезают. Если реакции выраженные, следует прекратить прием нифуроксазида. В дальнейшем больному необходимо избегать приема нифуроксазида и других производных нитрофурана.

Возможны аллергические реакции, как правило, кожного типа (сыпь, зуд, крапивница, пустулез). В редких случаях могут возникать одышка, тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек и анафилактический шок.

Препарат содержит краситель желтый закат FCF (Е110), который может вызывать аллергические реакции.

нифуроксазид не рекомендуется применять дольше 7 дней. В случае диареи, длящейся более 3 дней с начала лечения, необходима углубленная диагностика с целью определения причины развития симптомов. Может возникнуть необходимость в антибиотикотерапии.

Препарат не следует назначать в качестве монотерапии для лечения кишечных инфекций, осложненных септицемией. При наличии симптомов обезвоживания комплексно с применением нифуроксазида следует проводить регидратацию.

В случае тяжелой инвазивной диареи следует применять антибиотик, поскольку нифуроксазид не всасывается в ЖКТ.

В случае развития реакции гиперчувствительности (одышка, кожные высыпания, зуд) следует прекратить прием нифуроксазида.

Во время лечения следует придерживаться определенной диеты: исключить соки, свежие овощи и фрукты, острые и тяжелые для пищеварения продукты.

В состав препарата входит лактоза. Пациентам с редкими наследственными нарушениями обмена углеводов, в частности непереносимостью галактозы, Lapp-лактазной недостаточностью или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать данный препарат.

Не следует превышать рекомендованную дозу препарата.

Применение в период беременности и кормления грудью. Применение препарата в период беременности возможно, если ожидаемый положительный эффект для матери превышает потенциальный риск для плода.

Известно, что нифуроксазид не всасывается в ЖКТ и не проникает в грудное молоко, но в связи с отсутствием достаточных клинических данных необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата в период кормления грудью.

Дети. Нифуроксазид таблетки 200 мг применяют у детей в возрасте от 7 лет. Детям в возрасте до 7 лет назначают нифуроксазид в другой лекарственной форме.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Нифуроксазид не влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

во время лечения Нифуроксазидом противопоказано употреблять алкоголь и препараты, его содержащие, из-за возможности развития дисульфирамоподобных реакций, которые проявляются ощущением жара, гиперемией кожи, шумом в ушах, затрудненным дыханием, тахикардией, ощущением страха.

Следует избегать одновременного (в одно и то же время) приема других пероральных лекарственных средств по причине выраженных адсорбционных свойств нифуроксазида.

симптомы передозировки неизвестны. В случае превышения дозы рекомендуется промывание желудка и симптоматическое лечение.

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Нифуроксазид (INN — нифуроксазид) ― противомикробный препарат, широко применяемый при кишечных инфекциях бактериальной и вирусно-бактериальной (например в случае присоединения патогенной бактериальной флоры при вирусных кишечных инфекциях) этиологии.

Нифуроксазид: важные особенности

По химическому строению это производное нитрофурана (4-гидрокси-N-[(E)-(5-нитрофуран-2-ил)метилиденамино]бензамид). Он плохо всасывается в ЖКТ и широко применяется в качестве кишечного антисептика при лечении колита, острой и хронической диареи и гастроэнтерита (El-Zaher A.A., Mahrouse M.A., 2013). Нифуроксазид обладает сложным механизмом действия, он нарушает ряд жизненно важных процессов в бактериальной клетке, а том числе клеточное дыхание и синтез белка, а также повреждает клеточные мембраны бактерий. Активный метаболит молекулы нифуроксазида 5-нитро-2-фурил проявляет цитотоксические эффекты относительно бактериальных клеток с образованием супероксидных анионов/радикалов, повреждающих макромолекулы. В результате происходят окисление липидов, повреждение клеточных мембран, инактивация ферментов и, наконец, фрагментация последовательности ДНК (Olender D., 2018).

Нифуроксазид активен в отношении большинства возбудителей кишечный инфекций, включая грамположительные (стафилококки, стрептококки) и грамотрицательные бактерии (в том числе кишечную палочку, энтеробактерии, сальмонеллы и возбудитель дизентерии), а также Vibria cholerae, но неактивен против Pseudomonas и Proteus. В низких концентрациях он действует бактериостатически, в высоких ― бактерицидно (Bailly C., 2019).

Нифуроксазид не устраняет обезвоживание у пациентов с острой диареей и не снижает степень его выраженности. Поэтому данный препарат должен применяться только как дополнительная терапия к проведению пероральной регидратации.

В 1961 г. нифуроксазид впервые был запатентован во Франции а, затем в 1966 г. ― в США (Bailly C., 2019).

Место нифуроксазида в терапии диареи

Пациенты, обращающиеся за помощью к гастроэнтерологу, часто жалуются на изменения качества и количества стула, а также частоты испражнений. Диарея — это увеличение количества испражнений более 3 раз в сутки, кроме того, могут учитываться такие показатели, как объем кала более 200,0 г и содержание в нем воды более 75–85%. Острая диарея длится до 3 нед, соответственно, хронической считается диарея, длящаяся более 3 нед. Острая диарея обычно бывает инфекционного, вирусного или бактериального генеза. Хроническая диарея зачастую является симптомом различных гастроэнтерологический заболеваний и требует детального обследования. Также возможны негастроэнтерологические причины, в том числе эндокринные, аллергические, послеоперационные состояния и побочные эффекты лекарственных средств (Bajor J, Beró T., 2009).

По оценкам, в 2004 г. во всем мире отмечали 4,6 млрд случаев заболеваний, которые сопровождались диареей, что привело к летальному исходу 2,2 млн человек, из которых 1,5 млн ― дети (Gottlieb Т., Heather T.S., 2011).

Считается, что в развитых странах человек сталкивается в среднем с 1–2 эпизодами желудочно-кишечных инфекций каждый год. В развивающихся странах заболеваемость желудочно-кишечными инфекциями по крайней мере в 2 раза выше. Лечение антибиотиками широкого спектра действия влияет на кишечную микрофлору, создавая условия для развития суперинфекции, которая может быть причиной развития диареи. Clostridium difficile ― это микроорганизм, чаще всего являющийся возбудителем диареи, связанной с лечением антибиотиками. Диарея, вызванная C. difficile, чаще отмечается у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями и у лиц пожилого возраста (Begovic B. еt al., 2016). Преимущество нифуроксазида заключается в том, что он не действует отрицательно на микробиоценоз кишечника (Горелов А.В. и соавт., 2007).

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивалась эффективность нифуроксазида в лечении острой диареи у взрослых. Авторы включили в исследование 88 больных с острой диареей, которые принимали нифуроксазид в дозе 800 мг/сутки (разделенной на 2 приема) либо плацебо в течение 5 дней. Исследование проводилось во Франции в 5 медицинских центрах. Средняя продолжительность диареи в группе получавших нифуроксазид составляла 2,09 дня, тогда как в группе плацебо продолжительность диареи составила 3,26 дня (р<0,004). Объем суточного стула уменьшался быстрее, а слизь в кале исчезала быстрее в группе нифуроксазида по сравнению с группой плацебо. Переносимость терапии была превосходной, не зарегистрировано ни одного побочного эффекта. В результате пришли к выводу, что нифуроксазид является эффективным в лечении острой диареи и его можно назначать с момента появления первых симптомов без ожидания результатов копрокультуры (Bourée P., 1989).

Полученные результаты согласуются с ранее опубликованными данными в отношении лечения острой диареи и диареи путешественника: нифуроксазид продемонстрировал такую же эффективность, как рифаксимин и ципрофлоксацин, при значительно меньшем количестве неблагоприятных явлений (Begovic B. еt al., 2016).

В открытом проспективном обсервационном исследовании при терапии острой диареи (n=169) эффективность и безопасность нифуроксазида сравнивали с пробиотиками, содержащими молочнокислые бактерии. В 1-й группе пациенты принимали нифуроксазид в дозе 200 мг 4 р/сут, во 2-й ― препарат, содержащий молочнокислые бактерии 3 р/сут. В 1-й группе среднее время до нормализации стула составило 2 сут, тогда как в группе принимавших пробиотик ― 5 дней. Уменьшение выраженности таких симптомов, как боль, спазм в животе, повышение температуры тела, рвота быстрее происходило в группе нифуроксазида. При этом не зарегистрировано побочных реакций в обеих группах. В результате были сделаны выводы, что при лечении острой диареи препараты молочнокислых бактерий не заменяют антибактериальную терапию нифуроксазидом, но могут быть ее дополнением (Begovic B. еt al., 2016).

Нифуроксазид в профилактике диареи путешественника

Диарея путешественника является очень распространенным заболеванием, которое поражает около 12 млн человек в год. Это расстройство редко бывает выраженным, но 40% всех путешественников подвержены ему. С целью профилактики путешественникам рекомендуется придерживаться определенных правил: тщательно мыть фрукты и овощи, не пить сырую воду, питаться в организованных пунктах приема пищи с водопроводом и канализацией. Кроме того, могут рекомендоваться антибактериальные средства, в том числе нифуроксазид в дозе 400 мг ежедневно на протяжении всей поездки. В одном из исследований подтверждены эффективность и безопасность такой меры профилактики в предупреждении возникновения диареи путешественника (Bourée P, Kouchner G., 1986).

Нифуроксазид в онкологии

Сигнальный преобразователь и активатор транскрипции (STAT) представляет собой семейство транскрипционных факторов, играющих огромную роль в патогенезе рака. В нормальных клетках передача сигналов, инициированная цитокинами и факторами роста, приводит к временной активации STAT тирозинкиназами. Активация включает фосфорилирование тирозинового остатка со стороны карбоксильного конца с последующей димеризацией двух STAT-мономеров в один STAT-димер. Эти активированные STAT проникают в ядро и регулируют транскрипцию генов путем связывания со специфическими регуляторными элементами ДНК. Вскоре после активации STAT, как правило, дефосфорилируются, завершая процесс передачи сигналов. При раке активация STAT часто является повышенной, они не дефосфорилируются. К этому могут приводить различные мутации, отсутствие негативной регуляции фосфатаз или других ингибиторов обратной связи. Такое активированное состояние приводит к неправильной регуляции экспрессии генов и злокачественному росту.

В частности, выявлено, что STAT3 является критическим медиатором в патогенезе многих опухолей, например множественной миеломы, а прерывание этого пути передачи сигналов приводит к гибели раковых клеток.

Нифуроксазид способствует дефосфорилированию тирозина STAT3 и угнетает жизнеспособность как клеток первичной миеломы, так и клеточных линий миеломы, характеризующихся конститутивной активацией STAT3. Учитывая, что нифуроксазид не оказывал влияния на нормальные кроветворные клетки, этот препарат имеет потенциал для применения в терапии множественной миеломы.

Нифуроксазид, по-видимому, ингибирует фосфорилирование STAT3 посредством ингибирования киназ семейства Jak Jak2 и Tyk2. Учитывая, что конститутивная активация STAT во многих опухолях происходит из-за аберрантной активации киназ семейства Jak, нифуроксазид потенциально может применяться для лечения этих опухолей, например рака легкого, рака предстательной железы. Кроме того, этот препарат оказывает взаимодополняющее действие с противораковыми препаратами, нацеленными на другие клеточные пути (например депсипептидом, вызывающим усиленное ацетилирование остатков лизина в гистонах, факторах транскрипции и других клеточных белках) (Nelson E.A., 2008).

Колоректальный рак (КРР) ― это злокачественное новообразование характеризующееся высокой заболеваемостью, быстрым метастазированием и высокой смертностью. Согласно статистическим данным, КРР является вторым наиболее распространенным видом рака, поражающим и мужчин и женщин во всем мире. В 2016 г. в США от этой болезни умерло 49 190 человек (Ye T. H. еt al., 2017). Несмотря на успехи в хирургической тактике и химиотерапии КРР, смертность от КРР все еще высока, что объясняет потребность в новых лекарственных препаратах, которые ингибируют рост и метастазирование опухоли. STAT играет важную роль в патогенезе КРР. Было продемонстрировано, что нифуроксазид снижает жизнеспособность клеточных линий КРР и индуцирует апоптоз раковых клеток. Кроме того, нифуроксазид значительно ингибировал метастазирование опухоли в моделях рака легкого и брюшной полости. Выявлено, что нифуроксазид уменьшает количество миелоидных клеток-супрессоров в крови, селезенке и опухолях, что сопровождается повышенной инфильтрацией CD8+ T-клеток в опухолевой ткани (Ye T. H. еt al., 2017).

Алкогольдегидрогеназа (АДГ) избыточно экспрессируется в субпопуляциях раковых клеток. Нифуроксазид окисляет АДГ и превращается в цитотоксические метаболиты по механизму пролекарства. Клетки меланомы чувствительны к нифуроксазиду. Таким образом, данный механизм действия дополняет вышеописанный, связанный со STAT (Sarvi S. et al., 2018). Ведутся дальнейшие исследования возможности применения нифуроксазида в терапии онкологических заболеваний.

Острая реакция «трансплантат против хозяина» является основным барьером для более широкого использования аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Существует информация, что нифуроксазид может применяться в как в комбинированной терапии данного состояния, так и для его предупреждения его развития (Jia H. et al., 2016).

Заключение

Нифуроксазид оказывает антисептическое действие, практически не всасываясь в кровоток. Антибактериальная активность нитрофурановых препаратов была выявлена в 1944 г. Некоторые препараты этой группы перестали применять в клинической практике из-за побочных эффектов. Так, нифуроксазид применяется в лечении диареи, как острой так и хронической, уже более полувека. В крови и моче выявляют минимальную его концентрацию (Bailly C., 2019).

Отсутствие системного действия этого антидиарейного препарата делает его уникальным по сравнению с другими производными нитрофурана. Нифуроксазид может применяться эмпирически до результатов исследований кала. В отличие от системных антибиотиков, он проявляет меньшее количество неблагоприятных эффектов и не оказывает антимикробного действия на бактериальную микрофлору вне кишечника (Begovic B. еt al., 2016). Сегодня этот препарат назначают все реже, но он по-прежнему применяется во многих странах, в том числе входящих в ЕС, и Великобритании (El-Zaher A.A., Mahrouse M.A., 2013).

Нифуроксазид обычно хорошо переносится, редко могут наблюдаться такие неблагоприятные явления, как диспепсия и аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок) (Bailly C., 2019).

Открытие в 2008 г. способности нифуроксазида ингибировать сигнальный преобразователь и активатор транскрипции STAT3 привело к переосмыслению потенциальных возможностей данного препарата. Было установлено, что он индуцирует апоптоз раковых клеток и ингибирует рост опухоли. Зафиксировано, что нифуроксазид также является мощным ингибитором алкогольдегидрогеназы, Эти два открытия ― ингибирование STAT3 и алкогольдегидрогеназы ― свидетельствуют о потенциальной возможности применения нифуроксазида в качестве противоракового лекарственного средства (Bailly C., 2019).

НИФУРОКСАЗИД инструкция по применению, цена в аптеках Украины, аналоги, состав, показания | NIFUROXAZIDE компании «Киевмедпрепарат»

фармакодинамика. Нифуроксазид — противомикробный препарат группы 5-нитрофуранов, относится к кишечным антисептикам. Блокирует активность дегидрогеназ, угнетает процессы клеточного дыхания, цикл трикарбоновых кислот, а также нарушает синтез белка в микробной клетке. Уменьшает продукцию токсинов микроорганизмами. В среднетерапевтических дозах проявляет бактериостатическую активность, а в более высоких — действует бактерицидно.

Препарат проявляет активность относительно грамположительных микроорганизмов семейства Staphylococcus и грамотрицательных микроорганизмов семейства Enterobacteruaceae (Escherichia, Enterobacter, Salmonella, Shigella). Неактивен относительно бактерий рода Pseudomonas и рода Proteus (вид Proteus inconstans), а также штаммов подгруппы A вида Providentia alcalifaciens.

Фармакокинетика. После приема внутрь нифуроксазид не всасывается в ЖКТ, обеспечивая высокую концентрацию действующего вещества в кишечнике. В плазме крови определяют следовые концентрации препарата; незначительное количество выявляют в моче в неизмененном виде. Выводится с калом. Скорость выведения зависит от принятой дозы препарата и моторики пищеварительного тракта.

инфекционная диарея, хронические колиты и энтероколиты инфекционной этиологии, в составе комплексного лечения синдрома дисбиоза кишечника; профилактика инфекционных осложнений со стороны ЖКТ при хирургических вмешательствах.

перорально, независимо от приема пищи. Взрослым и детям в возрасте старше 7 лет — по 1 таблетке (200 мг) 3–4 раза в сутки (суточная доза — 600–800 мг). Курс лечения — не более 7 дней.

повышенная чувствительность к производным 5-нитрофурана и/или другим компонентам препарата.

иногда могут возникать нарушения со стороны органов и систем:

со стороны кроветворной и лимфатической системы: описан один случай гранулоцитопении.

Со стороны пищеварительного тракта: индивидуальные реакции гиперчувствительности к нифуроксазиду проявляются болью в животе, тошнотой, рвотой и обострением диареи. В случае развития таких симптомов незначительной интенсивности нет необходимости в применении специальной терапии или в прекращении применения нифуроксазида, поскольку симптомы быстро исчезают. Если реакции выраженные, следует прекратить прием нифуроксазида. В дальнейшем больному необходимо избегать приема нифуроксазида и других производных нитрофурана.

Возможны аллергические реакции, как правило, кожного типа (сыпь, зуд, крапивница, пустулез). В редких случаях могут возникать одышка, тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек и анафилактический шок.

Препарат содержит краситель желтый закат FCF (Е110), который может вызывать аллергические реакции.

нифуроксазид не рекомендуется применять дольше 7 дней. В случае диареи, длящейся более 3 дней с начала лечения, необходима углубленная диагностика с целью определения причины развития симптомов. Может возникнуть необходимость в антибиотикотерапии.

Препарат не следует назначать в качестве монотерапии для лечения кишечных инфекций, осложненных септицемией. При наличии симптомов обезвоживания комплексно с применением нифуроксазида следует проводить регидратацию.

В случае тяжелой инвазивной диареи следует применять антибиотик, поскольку нифуроксазид не всасывается в ЖКТ.

В случае развития реакции гиперчувствительности (одышка, кожные высыпания, зуд) следует прекратить прием нифуроксазида.

Во время лечения следует придерживаться определенной диеты: исключить соки, свежие овощи и фрукты, острые и тяжелые для пищеварения продукты.

В состав препарата входит лактоза. Пациентам с редкими наследственными нарушениями обмена углеводов, в частности непереносимостью галактозы, Lapp-лактазной недостаточностью или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать данный препарат.

Не следует превышать рекомендованную дозу препарата.

Применение в период беременности и кормления грудью. Применение препарата в период беременности возможно, если ожидаемый положительный эффект для матери превышает потенциальный риск для плода.

Известно, что нифуроксазид не всасывается в ЖКТ и не проникает в грудное молоко, но в связи с отсутствием достаточных клинических данных необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата в период кормления грудью.

Дети. Нифуроксазид таблетки 200 мг применяют у детей в возрасте от 7 лет. Детям в возрасте до 7 лет назначают нифуроксазид в другой лекарственной форме.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Нифуроксазид не влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

во время лечения Нифуроксазидом противопоказано употреблять алкоголь и препараты, его содержащие, из-за возможности развития дисульфирамоподобных реакций, которые проявляются ощущением жара, гиперемией кожи, шумом в ушах, затрудненным дыханием, тахикардией, ощущением страха.

Следует избегать одновременного (в одно и то же время) приема других пероральных лекарственных средств по причине выраженных адсорбционных свойств нифуроксазида.

симптомы передозировки неизвестны. В случае превышения дозы рекомендуется промывание желудка и симптоматическое лечение.

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Нифуроксазид (INN — нифуроксазид) ― противомикробный препарат, широко применяемый при кишечных инфекциях бактериальной и вирусно-бактериальной (например в случае присоединения патогенной бактериальной флоры при вирусных кишечных инфекциях) этиологии.

Нифуроксазид: важные особенности

По химическому строению это производное нитрофурана (4-гидрокси-N-[(E)-(5-нитрофуран-2-ил)метилиденамино]бензамид). Он плохо всасывается в ЖКТ и широко применяется в качестве кишечного антисептика при лечении колита, острой и хронической диареи и гастроэнтерита (El-Zaher A.A., Mahrouse M.A., 2013). Нифуроксазид обладает сложным механизмом действия, он нарушает ряд жизненно важных процессов в бактериальной клетке, а том числе клеточное дыхание и синтез белка, а также повреждает клеточные мембраны бактерий. Активный метаболит молекулы нифуроксазида 5-нитро-2-фурил проявляет цитотоксические эффекты относительно бактериальных клеток с образованием супероксидных анионов/радикалов, повреждающих макромолекулы. В результате происходят окисление липидов, повреждение клеточных мембран, инактивация ферментов и, наконец, фрагментация последовательности ДНК (Olender D., 2018).

Нифуроксазид активен в отношении большинства возбудителей кишечный инфекций, включая грамположительные (стафилококки, стрептококки) и грамотрицательные бактерии (в том числе кишечную палочку, энтеробактерии, сальмонеллы и возбудитель дизентерии), а также Vibria cholerae, но неактивен против Pseudomonas и Proteus. В низких концентрациях он действует бактериостатически, в высоких ― бактерицидно (Bailly C., 2019).

Нифуроксазид не устраняет обезвоживание у пациентов с острой диареей и не снижает степень его выраженности. Поэтому данный препарат должен применяться только как дополнительная терапия к проведению пероральной регидратации.

В 1961 г. нифуроксазид впервые был запатентован во Франции а, затем в 1966 г. ― в США (Bailly C., 2019).

Место нифуроксазида в терапии диареи

Пациенты, обращающиеся за помощью к гастроэнтерологу, часто жалуются на изменения качества и количества стула, а также частоты испражнений. Диарея — это увеличение количества испражнений более 3 раз в сутки, кроме того, могут учитываться такие показатели, как объем кала более 200,0 г и содержание в нем воды более 75–85%. Острая диарея длится до 3 нед, соответственно, хронической считается диарея, длящаяся более 3 нед. Острая диарея обычно бывает инфекционного, вирусного или бактериального генеза. Хроническая диарея зачастую является симптомом различных гастроэнтерологический заболеваний и требует детального обследования. Также возможны негастроэнтерологические причины, в том числе эндокринные, аллергические, послеоперационные состояния и побочные эффекты лекарственных средств (Bajor J, Beró T., 2009).

По оценкам, в 2004 г. во всем мире отмечали 4,6 млрд случаев заболеваний, которые сопровождались диареей, что привело к летальному исходу 2,2 млн человек, из которых 1,5 млн ― дети (Gottlieb Т., Heather T.S., 2011).

Считается, что в развитых странах человек сталкивается в среднем с 1–2 эпизодами желудочно-кишечных инфекций каждый год. В развивающихся странах заболеваемость желудочно-кишечными инфекциями по крайней мере в 2 раза выше. Лечение антибиотиками широкого спектра действия влияет на кишечную микрофлору, создавая условия для развития суперинфекции, которая может быть причиной развития диареи. Clostridium difficile ― это микроорганизм, чаще всего являющийся возбудителем диареи, связанной с лечением антибиотиками. Диарея, вызванная C. difficile, чаще отмечается у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями и у лиц пожилого возраста (Begovic B. еt al., 2016). Преимущество нифуроксазида заключается в том, что он не действует отрицательно на микробиоценоз кишечника (Горелов А.В. и соавт., 2007).

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивалась эффективность нифуроксазида в лечении острой диареи у взрослых. Авторы включили в исследование 88 больных с острой диареей, которые принимали нифуроксазид в дозе 800 мг/сутки (разделенной на 2 приема) либо плацебо в течение 5 дней. Исследование проводилось во Франции в 5 медицинских центрах. Средняя продолжительность диареи в группе получавших нифуроксазид составляла 2,09 дня, тогда как в группе плацебо продолжительность диареи составила 3,26 дня (р<0,004). Объем суточного стула уменьшался быстрее, а слизь в кале исчезала быстрее в группе нифуроксазида по сравнению с группой плацебо. Переносимость терапии была превосходной, не зарегистрировано ни одного побочного эффекта. В результате пришли к выводу, что нифуроксазид является эффективным в лечении острой диареи и его можно назначать с момента появления первых симптомов без ожидания результатов копрокультуры (Bourée P., 1989).

Полученные результаты согласуются с ранее опубликованными данными в отношении лечения острой диареи и диареи путешественника: нифуроксазид продемонстрировал такую же эффективность, как рифаксимин и ципрофлоксацин, при значительно меньшем количестве неблагоприятных явлений (Begovic B. еt al., 2016).

В открытом проспективном обсервационном исследовании при терапии острой диареи (n=169) эффективность и безопасность нифуроксазида сравнивали с пробиотиками, содержащими молочнокислые бактерии. В 1-й группе пациенты принимали нифуроксазид в дозе 200 мг 4 р/сут, во 2-й ― препарат, содержащий молочнокислые бактерии 3 р/сут. В 1-й группе среднее время до нормализации стула составило 2 сут, тогда как в группе принимавших пробиотик ― 5 дней. Уменьшение выраженности таких симптомов, как боль, спазм в животе, повышение температуры тела, рвота быстрее происходило в группе нифуроксазида. При этом не зарегистрировано побочных реакций в обеих группах. В результате были сделаны выводы, что при лечении острой диареи препараты молочнокислых бактерий не заменяют антибактериальную терапию нифуроксазидом, но могут быть ее дополнением (Begovic B. еt al., 2016).

Нифуроксазид в профилактике диареи путешественника

Диарея путешественника является очень распространенным заболеванием, которое поражает около 12 млн человек в год. Это расстройство редко бывает выраженным, но 40% всех путешественников подвержены ему. С целью профилактики путешественникам рекомендуется придерживаться определенных правил: тщательно мыть фрукты и овощи, не пить сырую воду, питаться в организованных пунктах приема пищи с водопроводом и канализацией. Кроме того, могут рекомендоваться антибактериальные средства, в том числе нифуроксазид в дозе 400 мг ежедневно на протяжении всей поездки. В одном из исследований подтверждены эффективность и безопасность такой меры профилактики в предупреждении возникновения диареи путешественника (Bourée P, Kouchner G., 1986).

Нифуроксазид в онкологии

Сигнальный преобразователь и активатор транскрипции (STAT) представляет собой семейство транскрипционных факторов, играющих огромную роль в патогенезе рака. В нормальных клетках передача сигналов, инициированная цитокинами и факторами роста, приводит к временной активации STAT тирозинкиназами. Активация включает фосфорилирование тирозинового остатка со стороны карбоксильного конца с последующей димеризацией двух STAT-мономеров в один STAT-димер. Эти активированные STAT проникают в ядро и регулируют транскрипцию генов путем связывания со специфическими регуляторными элементами ДНК. Вскоре после активации STAT, как правило, дефосфорилируются, завершая процесс передачи сигналов. При раке активация STAT часто является повышенной, они не дефосфорилируются. К этому могут приводить различные мутации, отсутствие негативной регуляции фосфатаз или других ингибиторов обратной связи. Такое активированное состояние приводит к неправильной регуляции экспрессии генов и злокачественному росту.

В частности, выявлено, что STAT3 является критическим медиатором в патогенезе многих опухолей, например множественной миеломы, а прерывание этого пути передачи сигналов приводит к гибели раковых клеток.

Нифуроксазид способствует дефосфорилированию тирозина STAT3 и угнетает жизнеспособность как клеток первичной миеломы, так и клеточных линий миеломы, характеризующихся конститутивной активацией STAT3. Учитывая, что нифуроксазид не оказывал влияния на нормальные кроветворные клетки, этот препарат имеет потенциал для применения в терапии множественной миеломы.

Нифуроксазид, по-видимому, ингибирует фосфорилирование STAT3 посредством ингибирования киназ семейства Jak Jak2 и Tyk2. Учитывая, что конститутивная активация STAT во многих опухолях происходит из-за аберрантной активации киназ семейства Jak, нифуроксазид потенциально может применяться для лечения этих опухолей, например рака легкого, рака предстательной железы. Кроме того, этот препарат оказывает взаимодополняющее действие с противораковыми препаратами, нацеленными на другие клеточные пути (например депсипептидом, вызывающим усиленное ацетилирование остатков лизина в гистонах, факторах транскрипции и других клеточных белках) (Nelson E.A., 2008).

Колоректальный рак (КРР) ― это злокачественное новообразование характеризующееся высокой заболеваемостью, быстрым метастазированием и высокой смертностью. Согласно статистическим данным, КРР является вторым наиболее распространенным видом рака, поражающим и мужчин и женщин во всем мире. В 2016 г. в США от этой болезни умерло 49 190 человек (Ye T. H. еt al., 2017). Несмотря на успехи в хирургической тактике и химиотерапии КРР, смертность от КРР все еще высока, что объясняет потребность в новых лекарственных препаратах, которые ингибируют рост и метастазирование опухоли. STAT играет важную роль в патогенезе КРР. Было продемонстрировано, что нифуроксазид снижает жизнеспособность клеточных линий КРР и индуцирует апоптоз раковых клеток. Кроме того, нифуроксазид значительно ингибировал метастазирование опухоли в моделях рака легкого и брюшной полости. Выявлено, что нифуроксазид уменьшает количество миелоидных клеток-супрессоров в крови, селезенке и опухолях, что сопровождается повышенной инфильтрацией CD8+ T-клеток в опухолевой ткани (Ye T. H. еt al., 2017).

Алкогольдегидрогеназа (АДГ) избыточно экспрессируется в субпопуляциях раковых клеток. Нифуроксазид окисляет АДГ и превращается в цитотоксические метаболиты по механизму пролекарства. Клетки меланомы чувствительны к нифуроксазиду. Таким образом, данный механизм действия дополняет вышеописанный, связанный со STAT (Sarvi S. et al., 2018). Ведутся дальнейшие исследования возможности применения нифуроксазида в терапии онкологических заболеваний.

Острая реакция «трансплантат против хозяина» является основным барьером для более широкого использования аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Существует информация, что нифуроксазид может применяться в как в комбинированной терапии данного состояния, так и для его предупреждения его развития (Jia H. et al., 2016).

Заключение

Нифуроксазид оказывает антисептическое действие, практически не всасываясь в кровоток. Антибактериальная активность нитрофурановых препаратов была выявлена в 1944 г. Некоторые препараты этой группы перестали применять в клинической практике из-за побочных эффектов. Так, нифуроксазид применяется в лечении диареи, как острой так и хронической, уже более полувека. В крови и моче выявляют минимальную его концентрацию (Bailly C., 2019).

Отсутствие системного действия этого антидиарейного препарата делает его уникальным по сравнению с другими производными нитрофурана. Нифуроксазид может применяться эмпирически до результатов исследований кала. В отличие от системных антибиотиков, он проявляет меньшее количество неблагоприятных эффектов и не оказывает антимикробного действия на бактериальную микрофлору вне кишечника (Begovic B. еt al., 2016). Сегодня этот препарат назначают все реже, но он по-прежнему применяется во многих странах, в том числе входящих в ЕС, и Великобритании (El-Zaher A.A., Mahrouse M.A., 2013).

Нифуроксазид обычно хорошо переносится, редко могут наблюдаться такие неблагоприятные явления, как диспепсия и аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок) (Bailly C., 2019).

Открытие в 2008 г. способности нифуроксазида ингибировать сигнальный преобразователь и активатор транскрипции STAT3 привело к переосмыслению потенциальных возможностей данного препарата. Было установлено, что он индуцирует апоптоз раковых клеток и ингибирует рост опухоли. Зафиксировано, что нифуроксазид также является мощным ингибитором алкогольдегидрогеназы, Эти два открытия ― ингибирование STAT3 и алкогольдегидрогеназы ― свидетельствуют о потенциальной возможности применения нифуроксазида в качестве противоракового лекарственного средства (Bailly C., 2019).

НИФУРОКСАЗИД инструкция по применению, цена в аптеках Украины, аналоги, состав, показания | NIFUROXAZIDE компании «Киевмедпрепарат»

фармакодинамика. Нифуроксазид — противомикробный препарат группы 5-нитрофуранов, относится к кишечным антисептикам. Блокирует активность дегидрогеназ, угнетает процессы клеточного дыхания, цикл трикарбоновых кислот, а также нарушает синтез белка в микробной клетке. Уменьшает продукцию токсинов микроорганизмами. В среднетерапевтических дозах проявляет бактериостатическую активность, а в более высоких — действует бактерицидно.

Препарат проявляет активность относительно грамположительных микроорганизмов семейства Staphylococcus и грамотрицательных микроорганизмов семейства Enterobacteruaceae (Escherichia, Enterobacter, Salmonella, Shigella). Неактивен относительно бактерий рода Pseudomonas и рода Proteus (вид Proteus inconstans), а также штаммов подгруппы A вида Providentia alcalifaciens.

Фармакокинетика. После приема внутрь нифуроксазид не всасывается в ЖКТ, обеспечивая высокую концентрацию действующего вещества в кишечнике. В плазме крови определяют следовые концентрации препарата; незначительное количество выявляют в моче в неизмененном виде. Выводится с калом. Скорость выведения зависит от принятой дозы препарата и моторики пищеварительного тракта.

инфекционная диарея, хронические колиты и энтероколиты инфекционной этиологии, в составе комплексного лечения синдрома дисбиоза кишечника; профилактика инфекционных осложнений со стороны ЖКТ при хирургических вмешательствах.

перорально, независимо от приема пищи. Взрослым и детям в возрасте старше 7 лет — по 1 таблетке (200 мг) 3–4 раза в сутки (суточная доза — 600–800 мг). Курс лечения — не более 7 дней.

повышенная чувствительность к производным 5-нитрофурана и/или другим компонентам препарата.

иногда могут возникать нарушения со стороны органов и систем:

со стороны кроветворной и лимфатической системы: описан один случай гранулоцитопении.

Со стороны пищеварительного тракта: индивидуальные реакции гиперчувствительности к нифуроксазиду проявляются болью в животе, тошнотой, рвотой и обострением диареи. В случае развития таких симптомов незначительной интенсивности нет необходимости в применении специальной терапии или в прекращении применения нифуроксазида, поскольку симптомы быстро исчезают. Если реакции выраженные, следует прекратить прием нифуроксазида. В дальнейшем больному необходимо избегать приема нифуроксазида и других производных нитрофурана.

Возможны аллергические реакции, как правило, кожного типа (сыпь, зуд, крапивница, пустулез). В редких случаях могут возникать одышка, тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек и анафилактический шок.

Препарат содержит краситель желтый закат FCF (Е110), который может вызывать аллергические реакции.

нифуроксазид не рекомендуется применять дольше 7 дней. В случае диареи, длящейся более 3 дней с начала лечения, необходима углубленная диагностика с целью определения причины развития симптомов. Может возникнуть необходимость в антибиотикотерапии.

Препарат не следует назначать в качестве монотерапии для лечения кишечных инфекций, осложненных септицемией. При наличии симптомов обезвоживания комплексно с применением нифуроксазида следует проводить регидратацию.

В случае тяжелой инвазивной диареи следует применять антибиотик, поскольку нифуроксазид не всасывается в ЖКТ.

В случае развития реакции гиперчувствительности (одышка, кожные высыпания, зуд) следует прекратить прием нифуроксазида.

Во время лечения следует придерживаться определенной диеты: исключить соки, свежие овощи и фрукты, острые и тяжелые для пищеварения продукты.

В состав препарата входит лактоза. Пациентам с редкими наследственными нарушениями обмена углеводов, в частности непереносимостью галактозы, Lapp-лактазной недостаточностью или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать данный препарат.

Не следует превышать рекомендованную дозу препарата.

Применение в период беременности и кормления грудью. Применение препарата в период беременности возможно, если ожидаемый положительный эффект для матери превышает потенциальный риск для плода.

Известно, что нифуроксазид не всасывается в ЖКТ и не проникает в грудное молоко, но в связи с отсутствием достаточных клинических данных необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата в период кормления грудью.

Дети. Нифуроксазид таблетки 200 мг применяют у детей в возрасте от 7 лет. Детям в возрасте до 7 лет назначают нифуроксазид в другой лекарственной форме.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Нифуроксазид не влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

во время лечения Нифуроксазидом противопоказано употреблять алкоголь и препараты, его содержащие, из-за возможности развития дисульфирамоподобных реакций, которые проявляются ощущением жара, гиперемией кожи, шумом в ушах, затрудненным дыханием, тахикардией, ощущением страха.

Следует избегать одновременного (в одно и то же время) приема других пероральных лекарственных средств по причине выраженных адсорбционных свойств нифуроксазида.

симптомы передозировки неизвестны. В случае превышения дозы рекомендуется промывание желудка и симптоматическое лечение.

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Нифуроксазид (INN — нифуроксазид) ― противомикробный препарат, широко применяемый при кишечных инфекциях бактериальной и вирусно-бактериальной (например в случае присоединения патогенной бактериальной флоры при вирусных кишечных инфекциях) этиологии.

Нифуроксазид: важные особенности

По химическому строению это производное нитрофурана (4-гидрокси-N-[(E)-(5-нитрофуран-2-ил)метилиденамино]бензамид). Он плохо всасывается в ЖКТ и широко применяется в качестве кишечного антисептика при лечении колита, острой и хронической диареи и гастроэнтерита (El-Zaher A.A., Mahrouse M.A., 2013). Нифуроксазид обладает сложным механизмом действия, он нарушает ряд жизненно важных процессов в бактериальной клетке, а том числе клеточное дыхание и синтез белка, а также повреждает клеточные мембраны бактерий. Активный метаболит молекулы нифуроксазида 5-нитро-2-фурил проявляет цитотоксические эффекты относительно бактериальных клеток с образованием супероксидных анионов/радикалов, повреждающих макромолекулы. В результате происходят окисление липидов, повреждение клеточных мембран, инактивация ферментов и, наконец, фрагментация последовательности ДНК (Olender D., 2018).

Нифуроксазид активен в отношении большинства возбудителей кишечный инфекций, включая грамположительные (стафилококки, стрептококки) и грамотрицательные бактерии (в том числе кишечную палочку, энтеробактерии, сальмонеллы и возбудитель дизентерии), а также Vibria cholerae, но неактивен против Pseudomonas и Proteus. В низких концентрациях он действует бактериостатически, в высоких ― бактерицидно (Bailly C., 2019).

Нифуроксазид не устраняет обезвоживание у пациентов с острой диареей и не снижает степень его выраженности. Поэтому данный препарат должен применяться только как дополнительная терапия к проведению пероральной регидратации.

В 1961 г. нифуроксазид впервые был запатентован во Франции а, затем в 1966 г. ― в США (Bailly C., 2019).

Место нифуроксазида в терапии диареи

Пациенты, обращающиеся за помощью к гастроэнтерологу, часто жалуются на изменения качества и количества стула, а также частоты испражнений. Диарея — это увеличение количества испражнений более 3 раз в сутки, кроме того, могут учитываться такие показатели, как объем кала более 200,0 г и содержание в нем воды более 75–85%. Острая диарея длится до 3 нед, соответственно, хронической считается диарея, длящаяся более 3 нед. Острая диарея обычно бывает инфекционного, вирусного или бактериального генеза. Хроническая диарея зачастую является симптомом различных гастроэнтерологический заболеваний и требует детального обследования. Также возможны негастроэнтерологические причины, в том числе эндокринные, аллергические, послеоперационные состояния и побочные эффекты лекарственных средств (Bajor J, Beró T., 2009).

По оценкам, в 2004 г. во всем мире отмечали 4,6 млрд случаев заболеваний, которые сопровождались диареей, что привело к летальному исходу 2,2 млн человек, из которых 1,5 млн ― дети (Gottlieb Т., Heather T.S., 2011).

Считается, что в развитых странах человек сталкивается в среднем с 1–2 эпизодами желудочно-кишечных инфекций каждый год. В развивающихся странах заболеваемость желудочно-кишечными инфекциями по крайней мере в 2 раза выше. Лечение антибиотиками широкого спектра действия влияет на кишечную микрофлору, создавая условия для развития суперинфекции, которая может быть причиной развития диареи. Clostridium difficile ― это микроорганизм, чаще всего являющийся возбудителем диареи, связанной с лечением антибиотиками. Диарея, вызванная C. difficile, чаще отмечается у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями и у лиц пожилого возраста (Begovic B. еt al., 2016). Преимущество нифуроксазида заключается в том, что он не действует отрицательно на микробиоценоз кишечника (Горелов А.В. и соавт., 2007).

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивалась эффективность нифуроксазида в лечении острой диареи у взрослых. Авторы включили в исследование 88 больных с острой диареей, которые принимали нифуроксазид в дозе 800 мг/сутки (разделенной на 2 приема) либо плацебо в течение 5 дней. Исследование проводилось во Франции в 5 медицинских центрах. Средняя продолжительность диареи в группе получавших нифуроксазид составляла 2,09 дня, тогда как в группе плацебо продолжительность диареи составила 3,26 дня (р<0,004). Объем суточного стула уменьшался быстрее, а слизь в кале исчезала быстрее в группе нифуроксазида по сравнению с группой плацебо. Переносимость терапии была превосходной, не зарегистрировано ни одного побочного эффекта. В результате пришли к выводу, что нифуроксазид является эффективным в лечении острой диареи и его можно назначать с момента появления первых симптомов без ожидания результатов копрокультуры (Bourée P., 1989).

Полученные результаты согласуются с ранее опубликованными данными в отношении лечения острой диареи и диареи путешественника: нифуроксазид продемонстрировал такую же эффективность, как рифаксимин и ципрофлоксацин, при значительно меньшем количестве неблагоприятных явлений (Begovic B. еt al., 2016).

В открытом проспективном обсервационном исследовании при терапии острой диареи (n=169) эффективность и безопасность нифуроксазида сравнивали с пробиотиками, содержащими молочнокислые бактерии. В 1-й группе пациенты принимали нифуроксазид в дозе 200 мг 4 р/сут, во 2-й ― препарат, содержащий молочнокислые бактерии 3 р/сут. В 1-й группе среднее время до нормализации стула составило 2 сут, тогда как в группе принимавших пробиотик ― 5 дней. Уменьшение выраженности таких симптомов, как боль, спазм в животе, повышение температуры тела, рвота быстрее происходило в группе нифуроксазида. При этом не зарегистрировано побочных реакций в обеих группах. В результате были сделаны выводы, что при лечении острой диареи препараты молочнокислых бактерий не заменяют антибактериальную терапию нифуроксазидом, но могут быть ее дополнением (Begovic B. еt al., 2016).

Нифуроксазид в профилактике диареи путешественника

Диарея путешественника является очень распространенным заболеванием, которое поражает около 12 млн человек в год. Это расстройство редко бывает выраженным, но 40% всех путешественников подвержены ему. С целью профилактики путешественникам рекомендуется придерживаться определенных правил: тщательно мыть фрукты и овощи, не пить сырую воду, питаться в организованных пунктах приема пищи с водопроводом и канализацией. Кроме того, могут рекомендоваться антибактериальные средства, в том числе нифуроксазид в дозе 400 мг ежедневно на протяжении всей поездки. В одном из исследований подтверждены эффективность и безопасность такой меры профилактики в предупреждении возникновения диареи путешественника (Bourée P, Kouchner G., 1986).

Нифуроксазид в онкологии

Сигнальный преобразователь и активатор транскрипции (STAT) представляет собой семейство транскрипционных факторов, играющих огромную роль в патогенезе рака. В нормальных клетках передача сигналов, инициированная цитокинами и факторами роста, приводит к временной активации STAT тирозинкиназами. Активация включает фосфорилирование тирозинового остатка со стороны карбоксильного конца с последующей димеризацией двух STAT-мономеров в один STAT-димер. Эти активированные STAT проникают в ядро и регулируют транскрипцию генов путем связывания со специфическими регуляторными элементами ДНК. Вскоре после активации STAT, как правило, дефосфорилируются, завершая процесс передачи сигналов. При раке активация STAT часто является повышенной, они не дефосфорилируются. К этому могут приводить различные мутации, отсутствие негативной регуляции фосфатаз или других ингибиторов обратной связи. Такое активированное состояние приводит к неправильной регуляции экспрессии генов и злокачественному росту.

В частности, выявлено, что STAT3 является критическим медиатором в патогенезе многих опухолей, например множественной миеломы, а прерывание этого пути передачи сигналов приводит к гибели раковых клеток.

Нифуроксазид способствует дефосфорилированию тирозина STAT3 и угнетает жизнеспособность как клеток первичной миеломы, так и клеточных линий миеломы, характеризующихся конститутивной активацией STAT3. Учитывая, что нифуроксазид не оказывал влияния на нормальные кроветворные клетки, этот препарат имеет потенциал для применения в терапии множественной миеломы.

Нифуроксазид, по-видимому, ингибирует фосфорилирование STAT3 посредством ингибирования киназ семейства Jak Jak2 и Tyk2. Учитывая, что конститутивная активация STAT во многих опухолях происходит из-за аберрантной активации киназ семейства Jak, нифуроксазид потенциально может применяться для лечения этих опухолей, например рака легкого, рака предстательной железы. Кроме того, этот препарат оказывает взаимодополняющее действие с противораковыми препаратами, нацеленными на другие клеточные пути (например депсипептидом, вызывающим усиленное ацетилирование остатков лизина в гистонах, факторах транскрипции и других клеточных белках) (Nelson E.A., 2008).

Колоректальный рак (КРР) ― это злокачественное новообразование характеризующееся высокой заболеваемостью, быстрым метастазированием и высокой смертностью. Согласно статистическим данным, КРР является вторым наиболее распространенным видом рака, поражающим и мужчин и женщин во всем мире. В 2016 г. в США от этой болезни умерло 49 190 человек (Ye T. H. еt al., 2017). Несмотря на успехи в хирургической тактике и химиотерапии КРР, смертность от КРР все еще высока, что объясняет потребность в новых лекарственных препаратах, которые ингибируют рост и метастазирование опухоли. STAT играет важную роль в патогенезе КРР. Было продемонстрировано, что нифуроксазид снижает жизнеспособность клеточных линий КРР и индуцирует апоптоз раковых клеток. Кроме того, нифуроксазид значительно ингибировал метастазирование опухоли в моделях рака легкого и брюшной полости. Выявлено, что нифуроксазид уменьшает количество миелоидных клеток-супрессоров в крови, селезенке и опухолях, что сопровождается повышенной инфильтрацией CD8+ T-клеток в опухолевой ткани (Ye T. H. еt al., 2017).

Алкогольдегидрогеназа (АДГ) избыточно экспрессируется в субпопуляциях раковых клеток. Нифуроксазид окисляет АДГ и превращается в цитотоксические метаболиты по механизму пролекарства. Клетки меланомы чувствительны к нифуроксазиду. Таким образом, данный механизм действия дополняет вышеописанный, связанный со STAT (Sarvi S. et al., 2018). Ведутся дальнейшие исследования возможности применения нифуроксазида в терапии онкологических заболеваний.

Острая реакция «трансплантат против хозяина» является основным барьером для более широкого использования аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Существует информация, что нифуроксазид может применяться в как в комбинированной терапии данного состояния, так и для его предупреждения его развития (Jia H. et al., 2016).

Заключение

Нифуроксазид оказывает антисептическое действие, практически не всасываясь в кровоток. Антибактериальная активность нитрофурановых препаратов была выявлена в 1944 г. Некоторые препараты этой группы перестали применять в клинической практике из-за побочных эффектов. Так, нифуроксазид применяется в лечении диареи, как острой так и хронической, уже более полувека. В крови и моче выявляют минимальную его концентрацию (Bailly C., 2019).

Отсутствие системного действия этого антидиарейного препарата делает его уникальным по сравнению с другими производными нитрофурана. Нифуроксазид может применяться эмпирически до результатов исследований кала. В отличие от системных антибиотиков, он проявляет меньшее количество неблагоприятных эффектов и не оказывает антимикробного действия на бактериальную микрофлору вне кишечника (Begovic B. еt al., 2016). Сегодня этот препарат назначают все реже, но он по-прежнему применяется во многих странах, в том числе входящих в ЕС, и Великобритании (El-Zaher A.A., Mahrouse M.A., 2013).

Нифуроксазид обычно хорошо переносится, редко могут наблюдаться такие неблагоприятные явления, как диспепсия и аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок) (Bailly C., 2019).

Открытие в 2008 г. способности нифуроксазида ингибировать сигнальный преобразователь и активатор транскрипции STAT3 привело к переосмыслению потенциальных возможностей данного препарата. Было установлено, что он индуцирует апоптоз раковых клеток и ингибирует рост опухоли. Зафиксировано, что нифуроксазид также является мощным ингибитором алкогольдегидрогеназы, Эти два открытия ― ингибирование STAT3 и алкогольдегидрогеназы ― свидетельствуют о потенциальной возможности применения нифуроксазида в качестве противоракового лекарственного средства (Bailly C., 2019).

Тернофарм–производитель качественной фарм.продукции

Состав:

• действующее вещество: нифуроксазид; 1 таблетка содержит нифуроксазида 0,1 г ;
• вспомогательные вещества: крахмал картофельный, повидон, кремния диоксид коллоидный, тальк, магния стеарат;
• оболочка: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид (Е 171), полиэтилен — гликоль (полиэтиленгликоль), хинолин желтый (Е 104).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой .

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с  двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой желтого цвета .

Фармакологическая группа. Антидиарейные препараты; средства, применяемые для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний кишечника. Противомикробные средства, применяемые при кишечных инфекциях. Нифуроксазид. 

Код АТС А07А Х03 .

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Нифуроксазид является противомикробным препаратом, производным нитрофурана. Механизм действия не полностью выяснен. Антимикробные и противопаразитарные свойства нифуроксазида, возможно, обусловлены наличием аминогруппы. Локальная активность и отсутствие проникновения в органы и ткани организма приводит уникальность нифуроксазида по сравнению с другими производными нитрофурана, поскольку отсутствует системное действие этого антидиарейного препарата. Эффективен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий: Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, E. coli, Salmonellae, Shigellae.

Фармакокинетика. Нифуроксазид после перорального применения практически не абсорбируется в желудочно- кишечном тракте и не попадает в органы и ткани, 99% примененного препарата остается в кишечнике. Метаболизм нифуроксазида происходит в кишечнике, около 20% принятого количества выводится в неизмененном виде. Нифуроксазид и его метаболиты выводятся с калом. Скорость выведения препарата зависит от количества принятого лекарственного средства и от моторики желудочно-кишечного тракта. В целом вывод нифуроксазида медленный, он остается в желудочно-кишечном тракте в течение длительного времени.

В терапевтических дозах нифуроксазид практически не подавляет нормальную микрофлору кишечника, не вызывает появление устойчивых микробных форм, а также развитие перекрестной устойчивости бактерий к другим антибактериальным препаратам. Лечебный эффект достигается с первых часов лечения.

Клинические характеристики.

Показания. Острая диарея инфекционной этиологии.

Противопоказания. Гиперчувствительность к нифуроксазиду и к другим производным 5- нитрофурана или к любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Следует избегать одновременного приема других пероральных лекарственных средств из-за сильных адсорбционных свойств нифуроксазида.

Нифуроксазид не рекомендуется применять одновременно с сорбентами, препаратами, что могут вызвать антабусные реакции, и с препаратами, угнетающими центральную нервную систему (ЦНС).

Особенности применения. Лечение Нифуроксазидом не исключает диетического режима и регидратации. Если диарея не прекращается после 3 суток лечения, необходимо пересмотреть дозировку и принять решение о регидратации, при необходимости применять сопутствующую регидратационную терапию в зависимости от возраста и состояния пациента и интенсивности диареи.

В случае назначения пероральной или внутривенной регидратации необходимо следовать инструкциям по разведению и применению предназначенных для этого растворов. Если нет необходимости такой регидратации, нужно обеспечить компенсацию потери жидкости употреблением большого количества напитков, содержащих соль и сахар ( с расчетом среднесуточной потребности в 2л воды).

Следует учитывать рекомендации по диетическому режиму во время диареи: избегать употребления свежих овощей и фруктов, острой пищи, замороженных продуктов и напитков. Следует отдать предпочтение рису. Решение о применении молочных продуктов следует принимать и в зависимости от конкретного случая.

Если диарея сопровождается клиническими проявлениями, указывающими на агрессивные явления (ухудшение общего состояния, лихорадка, симптомы интоксикации), нифуроксазид нужно назначать вместе с антибактериальными препаратами, которые применяют для лечения кишечных инфекций, поскольку препарат не всасывается в кишечнике и не поступает в системный кровоток. Препарат не назначать в качестве монотерапии для лечения кишечных инфекций, осложненных септицемией.

Во время лечения Нифуроксазидом нельзя употреблять алкогольные напитки, а также препараты, в состав которых входит спирт, из-за возможности развития дисульфирамоподобной реакции, что проявляется обострением диареи, рвотой, болью в животе, чувством жара, гиперемией кожи, шумом в ушах, затрудненным дыханием, тахикардией, чувством страха.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Период беременности. Нет достаточных данных о возможных тератогенных и фетотоксических эффектах при применении нифуроксазида в период беременности. Поэтому в качестве меры предосторожности применение нифуроксазида в период беременности не рекомендуется.

Период кормления грудью. Нифуроксазид не всасывается из желудочно-кишечного тракта. Однако в  связи с отсутствием достаточных клинических данных следует соблюдать осторожность, назначая нифуроксазид при кормлении грудью, при краткосрочности такого лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Нифуроксазид не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами .

Способ применения и дозы. Взрослым и детям в возрасте от 7 лет применять по 2 таблетки 4 раза в сутки (через каждые 6 часов). Препарат применяют внутрь, запивая небольшим количеством воды, независимо от приема пищи. Продолжительность лечения — не дольше 7 дней. Во время лечения острой диареи обязательным  является постоянное пероральное или внутривенное восполнения дефицита жидкости в организме в зависимости от общего состояния пациента.      

Дети. Нифуроксазид, таблетки, покрытые оболочкой, по 0,1 г, применяются  детям в возрасте от 7 лет. Детям в возрасте до 7 лет применяется  нифуроксазид в форме суспензии.

Передозировки. Симптомы передозировки неизвестны. В случае передозировки рекомендуется промывание желудка и симптоматическое лечение.

Побочные реакции. Изредка могут возникать побочные реакции.

Со стороны крови и и лимфатической системы: гранулоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы : индивидуальные реакции гиперчувствительности к нифуроксазиду проявляются болями в животе, тошнотой, рвотой и обострением диареи. В случае появления таких симптомов незначительной интенсивности нет необходимости в применении специальной терапии или в прекращении применения нифуроксазида, поскольку симптомы быстро ищезают . Если обострение выраженное, следует прекратить прием нифуроксазида. В дальнейшем больному необходимо избегать приема нифуроксазида и других производных нитрофурана.

Со стороны кожи : возможны аллергические реакции, включая зуд, кожные высыпания, крапивницу. Описан один случай пустулеза у пожилого человека и один случай узелкового зуда при наличии контактной аллергии к нифуроксазиду.

В редких случаях могут возникнуть одышка, тяжелые реакции гиперчувствительности, в т.ч. ангионевротический отек и анафилактический шок.

Возникновение аллергической реакции требует отмены препарата. В дальнейшем больному необходимо избегать приема нифуроксазида и других производных нитрофурана.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. № 10, № 30 (10х3) в блистере.

Категория отпуска.  По рецепту.

Производитель / заявитель. ООО «Тернофарм» .

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности / местонахождение заявителя. Украина, 46010, г. Тернополь, ул. Фабричная, 4. Тел. / Факс: (0352) 521-444, www.ternopharm.com.ua

Дата последнего пересмотра. 25.03.20

Открытое клиническое испытание использования нифуроксазида в сравнении с пробиотиками при лечении острой диареи у взрослых

Mater Sociomed. 2016 Dec; 28 (6): 454–458.

Begler Begovic

¹ Клиническая фармакология, Клинический центр Сараевского университета

Сеад Ахмедтаджич

² Клиника инфекционных заболеваний, Университетский клинический центр Тузла

^{Служба Lejla Calkic Лихорадочные условия, кантональная больница в Зенице}

Мидхат Вехабович

³ Bosnalijek JSC, Сараево, Юкичева 53, 71000 Сараево, Босния и Герцеговина

Санела Бакич Ковачевич, Босния и Ковачевич,

, Сараево, 3 000 Сараево, Босния и Герцеговина

Tarik Catic

³ Bosnalijek JSC, Сараево, Юкичева 53, 71 000 Сараево, Босния и Герцеговина

Meliha Mehic

³ Сараево, Сараево, 71 , Босния и Герцеговина

¹ Клиническая фармакология, Clinical Center Un Город Сараево

² Клиника инфекционных заболеваний, Университетский клинический центр Тузла

³ Босналиек, АО, Сараево, Юкичева 53, 71000 Сараево, Босния и Герцеговина

⁴ Служба по лечению неясных заболеваний и инфекционных заболеваний в феврале , Кантональная больница в Зенице

Автор для переписки: Мелиха Мехич, адрес: Юкичева 53, 71 000 Сараево, Босния и Герцеговина, электронная почта: [email protected], номер телефона: 00 387 33 254 596, номер факса: 00 387 33 814 250

Поступило 21 октября 2016 г .; Принято 10 декабря 2016 г. http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), который разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Предпосылки:

Нифуроксазид хорошо известен и часто используется противодиарейным лекарством, которое в последние годы было отодвинуто от рутинной практики и часто заменяется пробиотиками. Даже пробиотики признаны и включены в некоторые терапевтические руководства по лечению диареи, нет достаточных доказательств их эффективности и нет сравнительных данных об эффективности нифуроксазида при лечении острой диареи.

Пациенты и методы:

В открытом проспективном наблюдательном исследовании эффективность и безопасность нифуроксазида сравнивали с пробиотиком, содержащим молочнокислые бактерии, при лечении острой диареи. Всего в исследование было включено 169 взрослых пациентов, которым вводили нифуроксазид в дозе 200 мг / 4 раза в день, в то время как они принимали препарат, содержащий молочнокислые бактерии (1,2 x 10 ⁷ живых лиофилизированных молочнокислых бактерии) трижды в день в течение трех дней.

Результаты:

Среднее время до последнего несформированного стула (TLUS) в группе, получавшей нифуроксазид, составляло два дня, в то время как для нормализации стула в группе, использовавшей пробиотик, потребовалось пять дней (p = 0,0001).

Выводы:

Пероральный нифуроксазид продемонстрировал лучшую эффективность по сравнению с пробиотиком при лечении острой диареи, и оба препарата показали одинаковую безопасность и переносимость в этом исследовании.

Ключевые слова: Острая диарея у взрослых, нифуроксазид, пробиотики

1.ВВЕДЕНИЕ

Желудочно-кишечные инфекции представляют собой серьезную клиническую проблему для здоровья во всем мире. У взрослых пациентов, страдающих острой диареей (продолжительность диареи <1 недели) энтеропатогены обнаруживаются в 65–80% случаев.1, 2

В западных странах средний человек, вероятно, столкнется с одним или двумя эпизодами желудочно-кишечных инфекций. каждый год. В редких случаях это может быть тяжелая инфекция и обычно не требует медицинской помощи. В Соединенном Королевстве наиболее частыми возбудителями бактериального гастроэнтерита являются Campylobacter , а также виды нетифоидных Salmonellae .Гастроэнтерит, индуцированный вирусами, такими как ротавирус, аденовирус, небольшие шаровидные структурированные вирусы, калиовирусы и астровирусы также нередки. В развивающихся странах частота желудочно-кишечных инфекций как минимум в два раза выше, а количество патогенных типов намного больше. Лечение антибиотиками широкого спектра действия влияет на кишечную флору, создавая условия для суперинфекций с микроорганизмами, которые могут вызвать диарею. Clostridium difficile — это микроорганизм, наиболее часто встречающийся в качестве возбудителя диареи, связанной с лечением антибиотиками.Диарея, связанная с C. difficile , чаще встречается у пациентов, уже имеющих тяжелое основное заболевание, и у пожилых людей.

Заболеваемость острой диареей в Боснии и Герцеговине в течение одного года относительно высока, и это инфекционное заболевание в течение многих лет находилось на третьем месте по частоте инфекционных заболеваний сразу после гриппа и ветряной оспы. Ежегодно в Боснии и Герцеговине регистрируется в среднем около 6000 пациентов, страдающих острой диареей и обращающихся за медицинской помощью.

Лечение острой диареи сегодня в основном связано с использованием симптоматической терапии в виде регидратации и добавления минералов, а антибиотики, а также соответствующая поддерживающая терапия используются только в тяжелых случаях. В некоторых случаях регидратация и диета не могут привести к быстрому облегчению симптомов, и по этой причине, а также с целью сокращения отсутствия на работе или повседневных обязанностей эффективное лечение антибиотиками может изменить продолжительность диареи с пяти дней. в один день.3

Терапия антибиотиками с плохой абсорбцией оправдана, поскольку такое использование почти не оказывает системного воздействия на организм, и, следовательно, мы ожидаем лучшей эффективности с большей безопасностью в то же время из-за меньшего количества побочных эффектов, токсичности и взаимодействия лекарств. . Кроме того, в отличие от системно всасываемых пероральных антибиотиков, плохо всасываемые антибиотики оказывают особое целевое действие в кишечнике и не вызывают антимикробного действия на бактериальную флору вне кишечника.3

Несколько плохо всасываемых антибиотиков, включая азтреонам, бикозамицин, нифуроксазид и рифаксимин, были исследованы в контролируемых испытаниях на людях, страдающих диареей путешественников. в результате нарушения физиологической микробиоты у людей, но убедительные и научно обоснованные заявления об их эффективности все еще отсутствуют.

Нифуроксазид в лечении острой диареи

Антимикробные и противопаразитарные свойства нифуроксазида, а также других производных нитрофурана, вероятно, происходят из группы нитро (NO ₂ ), которая обладает очень выразительной электромагнитной силой.Местная инертность и невозможность диффузии в органические системы и ткани делает нифуроксазид уникальным по сравнению с другими производными нитрофурана, поскольку отсутствует какое-либо системное действие этого противодиарейного средства. Следующие грамположительные кокки оказались особенно чувствительными к этому препарату: Streptococcus pyogenes, Staphylococcus pyogenes, а также следующие грамотрицательные энтеробактерии: E. coli, Salmonellae и Shigellae. В этом исследовании мы использовали препарат Энтерофурил производства Bosnalijek dd, Босния и Герцеговина, в форме капсул, содержащих 200 мг нифуроксазида.Пациентам вводили энтерофурил 4 раза в сутки в течение трех дней. Нифуроксазид является эффективным средством лечения синдрома острой диареи и часто эмпирически показан для применения до получения результатов посева стула.

Роль пробиотиков в лечении острой диареи

Молочнокислые бактерии обычно присутствуют в тонком и толстом кишечнике, где они поддерживают кислотно-щелочной баланс, необходимый для нормальной функции пищеварительных ферментов. В случае недостаточного количества молочнокислых бактерий среда становится более щелочной, что блокирует действие пищеварительных ферментов и способствует чрезмерному размножению вредных бактерий.Таким образом нарушается баланс кишечной флоры, что приводит к различным проблемам с пищеварением. В этом испытании мы использовали твердые капсулы, содержащие 1,2 x 10 ⁷ живых лиофилизированных молочнокислых бактерий (Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium infantis v. Liberorum, Enterococcus faecium) . Он показан для использования в качестве поддерживающей терапии при лечении острой диареи в качестве поддерживающего лечения.

Очень часто пробиотики являются единственной терапией, применяемой для лечения острой диареи, или терапией, которая используется в качестве заместительной терапии вместо Энтерофурила и без объективных доказательных лекарств.

Мы провели первое сравнительное исследование с двумя наиболее часто эмпирически используемыми противодиарейными препаратами, нифуроксазидом и пробиотиками, согласно сведениям автора.

2. AIMS

Целями нашего исследования было оценить эффективность и безопасность использования нифуроксазида по сравнению с препаратом, содержащим молочнокислые бактерии, при лечении острой диареи у взрослых пациентов.

3. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Это исследование было многоцентровым, с параллельными группами, открытым и проспективным.Критерии включения: пациенты, страдающие острой диареей или «диареей путешественников» (≥ 3 неформованных стула за последние 24 часа и продолжительность заболевания ≤ 72 часов), должен присутствовать один из признаков или симптомов кишечной инфекции (тошнота, рвота, рвота, абдоминальные спазмы, тенезмы, дизентерия и срочные позывы к дефекации), возраст от 18 до 65 лет (возраст определяется по календарному году), способность самостоятельно принимать решения. В самом начале исследования, если пациенты соответствуют критериям включения и после подписания информированного согласия с использованием метода случайного распределения, пациенты будут разделены на две группы: экспериментальную, группу нифуроксазида (Группа N) или группу пробиотиков (Группа M) в течение трех дней (72 часа), в зависимости от:

1. Продолжительность диареи (количество часов от первой диареи до начала лечения)

2. Тяжесть диареи (количество стула)

3. Возраст.

После подписания информированного согласия субъекты придерживались рекомендаций по своей диете, потребляя соответствующее количество жидкости. Состояние здоровья пациентов оценивалось перед их включением в исследование, а терапевтический эффект контролировался в течение семи дней в ходе трех контрольных осмотров, проводимых специалистом по инфекционным заболеваниям. Субъекты регистрировали в своих журналах количество и консистенцию своего стула каждый день, а также отслеживали и регистрировали симптомы, которые могут быть связаны с острой диареей (боль в желудке, спазмы желудка, высокая температура, рвота, обезвоживание).Продолжительность терапии в обеих группах — 3 дня, контрольных обследований было два (через 3 и 7 дней лечения).

Статистический анализ

Статистический анализ выполняли с использованием MedCalc для Windows, версия 12.6.1.0 (программное обеспечение MedCalc, Мариакерк, Бельгия). В статистических методах этого исследования мы использовали критерий хи-квадрат, критерий Д’Агостино-Пирсона для проверки нормальности непрерывного распределения данных, а на основе распределения результатов, критерий Т Стьюдента или критерий Манна-Уитни статистическая значимость определялась как р <0.05.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ

Исследование проводилось в трех городах Боснии и Герцеговины (Сараево, Тузла и Зеница), в двух клиниках инфекционных заболеваний и в восьми амбулаторных клиниках семейной медицины. Из общего числа 169 пациентов, которые были разделены случайным образом, 85 пациентов принадлежали к группе «N», а 84 пациента принадлежали к группе «M». В группе «N» 81 пациент завершили исследование, а 78 из них завершили исследование в группе «M». Средний возраст пациентов в группе «N» — 43 года.68 (SD 13,33) лет, в то время как в группе «M» он составлял 41,28 (SD 13,87). Мужчин в группе «N» было 38 (47%), а в группе «М» — 24 (31%) мужчин. Средняя продолжительность диареи в группе «N» составляла 35,56 (стандартное отклонение 21,01) часа, тогда как в группе «M» она составляла 31,32 (стандартное отклонение 21,95) часа ().

Таблица 1

Характеристики субъектов, участвовавших в исследовании

Таблица 2

Клинические симптомы до рандомизации. * — использовали критерий хи-квадрат для оценки значимости различий в частотах клинических симптомов.

Таблица 3

Клинические симптомы при первом контрольном осмотре. * — использовался критерий хи-квадрат для оценки значимости различий в частотах клинических симптомов.

Таблица 4

Клинические симптомы. * — использованный тест Манна-Уитни (независимые образцы)

До включения в исследование в группе «N» было 8,69 (стандартное отклонение 5,33) водянистого стула по сравнению с 8,19 (стандартное отклонение 3,91) водянистого стула в группе «M». ().

Клинические симптомы (боли и спазмы в желудке, высокая температура тела, рвота и обезвоживание) были проанализированы перед рандомизацией, и статистически значимых различий между группами не сообщалось ().

При первом контрольном осмотре (72 часа от начала использования терапии) было зарегистрировано статистически значимое различие в количестве стула, группа «N» Md = 3 (диапазон: 0,00-20,00) и «M» Группа Md = 4 (диапазон: 0,00-20,00), p = 0,0232 (.).

Анализ клинических симптомов при первом осмотре показал значительную разницу в количестве пациентов, жаловавшихся на боли в животе [группа «N» = 2 (2%) против группы «M» = 19 (24%) ), p = 0,0001] и обезвоживание [группа «N» = 2 (2%) против группы «M» = 19 (24%), p = 0.0001] [Группа «N» = 5 (6%) по сравнению с группой «M» = 17 (22%), p = 0,0087] ().

При втором контрольном осмотре были зарегистрированы различия в количестве стула в течение 72 часов [«N» группа M = 0,259 (стандартное отклонение 0,948) против «M» группы M = 2,282 (стандартное отклонение 3,759). , р <0,0001]. Различия в клинических симптомах были значительными.

Анализ количества часов до нормализации стула после рандомизации (TLUS) показал значительную разницу между «N» группой (Md = 48,000, 95% CI 48.000-72,000 часов) по сравнению с группой «M» (Md = 120,000, 95% ДИ 96,000-120,000 часов; p = 0,0001) (.).

Безопасность терапии

В ходе исследования мы проследили безопасность терапии у всех пациентов, которые использовали хотя бы одну дозу исследуемых препаратов. Мы обратили особое внимание на следующие побочные эффекты: головную боль, запор, метеоризм, рвоту и чувство тошноты. Не наблюдалось подозрений на побочные эффекты терапии, которые могли быть связаны с применяемыми лекарствами.

5. ОБСУЖДЕНИЕ

Информация из более ранних клинических исследований в основном охватывает исследования, проведенные с целью оценки эффективности и безопасности лекарств у пациентов, страдающих диареей путешественников. В последнее время в доступной литературе встречается все меньше и меньше исследований, посвященных пациентам, страдающим обычными острыми диареями.

Нет медицинских данных, позволяющих напрямую сравнивать эффективность нифуроксазида и пробиотиков при лечении острой диареи.

Возбудители этих инфекций обычно одни и те же, и в большинстве случаев возбудитель диареи не обнаруживается. В более ранних исследованиях часто использовался метод оценки эффективности терапии с помощью анализа времени до нормализации стула ( время до последнего несформированного стула — TLUS), и в нашем исследовании мы использовали этот анализ с целью сравнения результатов с результатами других исследований.

Bouree et al. (1989) опубликовали результаты исследования, в котором в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании они изучали эффективность нифуроксазида в лечении острой диареи у взрослых.Авторы включили в исследование 88 взрослых с острой диареей (определяемой как состояние с трехразовым жидким стулом в день), которые принимали либо 800 мг нифуроксазида в день (разделенные на две дозы), либо плацебо в течение 5 дней. Исследование проводилось во Франции в пяти больничных центрах. Средняя продолжительность диареи в группе, получавшей нифуроксазид, составляла 2,09 дня, тогда как в группе плацебо продолжительность диареи составляла 3,26 дня (p <0,004). Количество ежедневных стула уменьшалось быстрее, и слизь исчезла быстрее в группе, которая использовала нифуроксазид, по сравнению с группой, которая использовала плацебо.Переносимость лечения была отличной, не было зарегистрировано ни одного побочного эффекта. Авторы пришли к выводу, что нифуроксазид оказался эффективным при лечении острой диареи и что его можно назначать при появлении затруднений и не дожидаясь результатов копрокультуры, которые часто остаются длительными или отрицательными.9

Не все пробиотики показывают одинаковую эффективность. и Макфарланд продемонстрировал это в четко сформулированной статье о пробиотиках и диарее, в которой он заявил, что было опубликовано 300 RTC о пробиотиках, из которых 19% были посвящены лечению и профилактике диареи в педиатрии, 16% — профилактике диареи, вызванной использованием антибиотиков и 6% о профилактике диареи путешественников.

Автор далее утверждает на основании результатов РКИ, что L. casei DN-114001 , L.rhamnosus GG и S.boulardii показали очень хорошую эффективность (> 3RCT с> 100 участниками) в профилактике и лечении. лечение диареи в педиатрии, тогда как L.acidophilus не продемонстрировал значительной эффективности в РКИ, или результаты РКИ по тому же показанию не были опубликованы. Аналогичные результаты были получены при лечении диареи путешественников в РКИ.В нашем исследовании мы использовали комбинированный пробиотик, который в своем составе содержал комбинацию лиофилизированных молочнокислых бактерий ( Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium infantis v. Liberorum, Enterococcus faecium ), и использование этого препарата не показало ожидаемой эффективности.10

Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) и Saccharomyces boulardii оказались наиболее эффективными, сокращая продолжительность болезни на один день. Было проведено четыре метаанализа, посвященных диарее, вызванной антибиотиками, которые показали, что на эффективность пробиотиков влияют несколько факторов, среди которых: возраст, тип антибиотика, общее состояние пациента.Также наиболее эффективны LGG и S. boulardii13. Исследование, в котором изучалась эффективность Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) в профилактике диареи, вызванной антибиотиками, у детей и взрослых, показало снижение риска развития диареи с 22,4 до 12,3% по сравнению с группой плацебо. Однако после выполнения стратификации по возрастным группам детей и взрослых существует статистически значимая разница в педиатрической популяции по сравнению со взрослой, где пробиотики показали эффективность в подгруппе пациентов, получавших антибиотики при эрадикационной терапии Helicobacter pylori.Это исследование еще раз подтверждает недостаточность результатов исследований среди взрослого населения.14,15

В исследовании, проведенном с рифаксимином (неабсорбирующим антибиотиком) на 380 добровольцах, среднее время (Md) до нормализации стула (TLUS) составило 32,5 (95). % Cl 28,4-43-6.) До 32,9 часов (95% Cl 28,4-44,0) было зарегистрировано в группах пациентов, которые использовали разные суточные дозы рифаксимина (600 мг / день и 1200 мг / день) и в тех же исследования время до нормализации стула составляло 60 часов (95% ДИ 48.4-92.0) 5 с применением плацебо.

В рандомизированном двойном слепом исследовании, проведенном на 187 пациентах, авторы исследовали эффективность рифаксимина (800 мг / день) по сравнению с ципрофлоксацином (1000 мг / день) и зарегистрированное среднее время до нормализации стула (TLUS) в группе, получавшей рифаксимин составлял 25,7 часа (95% ДИ 20,9–38,0), тогда как в группе, получавшей ципрофлаксацин, зарегистрированное время составляло 25,0 часов (95% ДИ 18,5–35,2) .6

В исследовании, проведенном DuPont et al.(1998) сравнивали эффективность рифаксимина (600 мг / день) по сравнению с триметоприм-сульфометоксазолом (320/1600 мг / день). В это исследование было включено 35 пациентов, зарегистрированное среднее время до нормализации стула (TLUS) в группе, получавшей рифаксимин, составляло 26,3 часа, тогда как зарегистрированное время во второй группе составляло 47,0 часа.11

Аналогичные результаты были получены авторами. в исследовании, проведенном с участием 399 пациентов-путешественников, побывавших в Мексике, Гватемале и Индии.Эффективность рифаксимина (600 мг / день в течение трех дней) сравнивали с эффективностью ципрофлоксацина (1000 мг / день в течение двух дней + плацебо один день) и плацебо (три дня). В группе, которая принимала рифаксамин, среднее время до нормализации стула составляло 32,0 часа, тогда как в группе, которая принимала ципрофлоксацин, оно составляло 28,8 часа и 65,5 часа в группе плацебо.

Если мы сравним результаты нашего исследования посредством анализа количества часов до нормализации стула после рандомизации (TLUS), то обнаружилась значительная разница между группой «N» (Md = 48.000, 95% ДИ 48,0–72,0 часов) по сравнению с группой «M» (Md = 120,000, 95% ДИ 96,0–120,0 часов; p = 0,0001). Полученные результаты мало отличаются от более ранних исследований лечения острой диареи и диареи путешественников, при этом нифуроксазид показал такую ​​же эффективность, как рифаксимин и ципрофлоксацин.

Побочные эффекты, зарегистрированные в других исследованиях, такие как головная боль, запор, метеоризм, тенезмы прямой кишки, головокружение, тошнота, не были зарегистрированы ни у одного пациента в нашем исследовании, что дополнительно подтверждает имеющуюся информацию о безопасности терапии.

Отмечены достоверные различия в общей продолжительности диареи (до полной нормализации стула). Этот анализ подтверждает успех лечения нифуроксазидом и показывает, что нифуроксазид быстрее приводит к окончательному заживлению.

Мы проследили клинические симптомы, которые обычно сопровождают острую диарею и гастроэнтерит (боли в желудке, спазмы желудка, повышение температуры, рвота и обезвоживание) в обеих группах во время исследования. Лучшая и более быстрая эффективность после использования нифуроксазида по сравнению с комбинацией с молочнокислыми бактериями очень важна в повседневной практике.

Анализ различий в эффективности применяемых методов лечения между группами показал значительно большую разницу в успехе терапии в группе субъектов, получавших нифуроксазид (уже после 48 часов приема препарата), по сравнению с группой пациентов, получавших препарат, содержащий молочнокислые бактерии [Группа N = 46 (57%) против Группы M = 18 (23%)].

Выбранная оценка эффективности терапии — это количество и консистенция стула, а не микробиологический анализ, который подтвердил, что эмпирическое применение нифуорксазида оправдано при острой диарее.

Из-за значительно большего количества исследований, посвященных изучению применения пробиотиков в педиатрической популяции, и того факта, что исследования по изучению пробиотиков во взрослом возрасте показали противоречивые результаты, область исследований эффективности пробиотиков при остром диарейном синдроме остается открытой. для дополнительного расследования. Таким образом, наше исследование является значительным шагом в этой конкретной области.

Ограничение исследования

Мы не смогли провести исследование как двойное слепое рандомизированное исследование из-за технологических ограничений в разработке лекарств.Капсулы нифуроксазида — это стандартные капсулы, содержащие желтые гранулы, тогда как капсулы молочнокислой палочки твердые и белые, и трудно приготовить идентичные продукты с совершенно разными ингредиентами.

6. ВЫВОДЫ

На основании проведенных исследований и статистической обработки результатов и особо важных параметров, таких как время до образования стула (TLUS) и количество водянистого стула за период мониторинга, можно сделать вывод, что нифуроксазид показал себя Значительно лучшая эффективность по сравнению с комбинацией молочнокислых бактерий при лечении острой диареи и пробиотиками не может быть заменой терапии нифуроксазидом, а только дополнительной терапией нифуроксазидом.

Сноски

• Этический вопрос: исследование было одобрено комитетами по этике исследовательских центров (Совет по этике кантональной больницы Зеница и Комитет по этике Университетского клинического центра Тузла) и генеральным директором Медицинского центра государственного учреждения кантона Сараево .

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Свенунгссон Б., Лагергрен А., Эквалл Е., Эвенгард Б., Хедлунд К.О., Кернелл А., Лёфдаль С. и др. Энтеропатогены у взрослых пациентов с диареей и здоровых контрольных субъектов: годичное проспективное исследование в шведской клинике инфекционных заболеваний.Clin Infect Dis. 2000; 30: 770–778. DOI: 10,1086 / 313770. [PubMed] [Google Scholar] 2. Штеффен Р. Эпидемиология диареи путешественников. Clin Infect Dis. 2005; 41: 536–540. DOI: 10,1086 / 432948. [PubMed] [Google Scholar] 3. Дэвид Н. Тейлор. Плохо усваиваемые антибиотики для лечения диареи путешественников. Clin Infect Dis. 2005. 41 (8): 564–570. DOI: 10,1086 / 432953. [PubMed] [Google Scholar] 4. Ericsson CD, DuPont HL, Sullivan P, Galindo E, Evans DG, Evans DJ. Бикозамицин, плохо усваиваемый антибиотик, эффективно лечит диарею путешественников.Ann Intern Med. 1983. 98 (1): 20–25. DOI: 10.7326 / 0003-4819-98-1-20. [PubMed] [Google Scholar] 5. Steffen R, Sack DA, Riopel L, Jiang ZD, Stürchler M, Ericsson CD, Lowe B и др. Лечение диареи путешественников рифаксимином на разных континентах. Американский журнал гастроэнтерологии. 2003. 98: 1073–1078. DOI: 10.1111 / j.1572-0241.2003.07283.x. [PubMed] [Google Scholar] 6. DuPont HL, Jiang ZD, Ericsson CD, Adachi JA, Mathewson JJ, DuPont MW, Palazzini E и др. Рифаксимин против ципрофлоксацина для лечения диареи путешественников: рандомизированное двойное слепое клиническое испытание.Clin Infect Dis. 2001. 33 (11): 1807–1815. DOI: 10,1086 / 323814. [PubMed] [Google Scholar] 7. DuPont HL, Ericsson CD, Mathewson JJ, de la Cabada FJ, Conrad DA. Оральный азтреонам, плохо усваиваемая, но эффективная терапия бактериальной диареи у путешественников из США в Мексику. ДЖАМА. 1992; 267 (14): 1932–1935. DOI: 10.1001 / jama.1992.03480140058033. [PubMed] [Google Scholar] 8. Bourée P1, Kouchner G, Ponti M. Двойное слепое исследование диареи путешественников с использованием нифуроксазида. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1987; 81 (5): 859. [PubMed] [Google Scholar] 9.Bouree P, Chaput JC, Krainik F, Michel H, Trepo C. Двойное слепое контролируемое исследование эффективности нифуроксазида по сравнению с плацебо при лечении острой диареи у взрослых. Гастроэнтерол Clin Biol. 1989; 13: 469–272. [PubMed] [Google Scholar] 10. МакФарланд Л.В. Пробиотики и диарея. Энн Нутр Метаб. 2010. 57 (1): 10–11. DOI: 10,1159 / 000309016. [PubMed] [Google Scholar] 11. DuPont HL, Ericsson CD, Mathewson JJ, Palazzini E, DuPont MW, Jiang ZD, Mosavi A и др. Рифаксимин: неабсорбируемый противомикробный препарат в терапии диареи путешественников.Пищеварение. 1998. 59: 708–714. DOI: 10.1159 / 000007580. [PubMed] [Google Scholar] 12. Тейлор Д. Н., Буржуа А. Л., Эрикссон С. Д., Штеффен Р., Цзян З. Д., Халперн Дж., Хааке Р. и др. Рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование рифаксимина в сравнении с плацебо и ципрофлоксацином в лечении диареи путешественников. Американский журнал тропической медицины и гигиены. 2006. 74 (6): 1060–6. DOI: 10.5167 / uzh-18632. [PubMed] [Google Scholar] 13. Сазавал С., Хиремат Г., Дхингра Ю., Малик П., Деб С., Блэк РЭ. Эффективность пробиотиков в профилактике острой диареи: метаанализ замаскированных, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований.Lancet Infect Dis. 2006. 6 (6): 374–82. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (06) 70495-9. [PubMed] [Google Scholar] 14. Коттрелл Дж., Кениг К., Перфект Р., Хофманн Р. Для группы исследования острой диареи лоперамид – симетикон. Сравнение двух форм лоперамида-симетикона и пробиотических дрожжей (Saccharomyces boulardii) в лечении острой диареи у взрослых: рандомизированное клиническое испытание без оценки эффективности. Наркотики Р. Д. 2015; 15 (4): 363–373. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Гуарино А1, Гуандалини С., Ло Веккьо А.Пробиотики для профилактики и лечения диареи. J Clin Gastroenterol. 2015; 49 (1): 37–45. DOI: 10.1097 / MCG.0000000000000349. [PubMed] [Google Scholar] Открытое клиническое испытание

по использованию нифуроксазида в сравнении с пробиотиками при лечении острой диареи у взрослых

Mater Sociomed. 2016 Dec; 28 (6): 454–458.

Begler Begovic

¹ Клиническая фармакология, Клинический центр Сараевского университета

Сеад Ахмедтаджич

² Клиника инфекционных заболеваний, Университетский клинический центр Тузла

^{Служба Lejla Calkic Лихорадочные условия, кантональная больница в Зенице}

Мидхат Вехабович

³ Bosnalijek JSC, Сараево, Юкичева 53, 71000 Сараево, Босния и Герцеговина

Санела Бакич Ковачевич, Босния и Ковачевич,

, Сараево, 3 000 Сараево, Босния и Герцеговина

Tarik Catic

³ Bosnalijek JSC, Сараево, Юкичева 53, 71 000 Сараево, Босния и Герцеговина

Meliha Mehic

³ Сараево, Сараево, 71 , Босния и Герцеговина

¹ Клиническая фармакология, Clinical Center Un Город Сараево

² Клиника инфекционных заболеваний, Университетский клинический центр Тузла

³ Босналиек, АО, Сараево, Юкичева 53, 71000 Сараево, Босния и Герцеговина

⁴ Служба по лечению неясных заболеваний и инфекционных заболеваний в феврале , Кантональная больница в Зенице

Автор для переписки: Мелиха Мехич, адрес: Юкичева 53, 71 000 Сараево, Босния и Герцеговина, электронная почта: [email protected], номер телефона: 00 387 33 254 596, номер факса: 00 387 33 814 250

Поступило 21 октября 2016 г .; Принято 10 декабря 2016 г. http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), который разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Предпосылки:

Нифуроксазид хорошо известен и часто используется противодиарейным лекарством, которое в последние годы было отодвинуто от рутинной практики и часто заменяется пробиотиками. Даже пробиотики признаны и включены в некоторые терапевтические руководства по лечению диареи, нет достаточных доказательств их эффективности и нет сравнительных данных об эффективности нифуроксазида при лечении острой диареи.

Пациенты и методы:

В открытом проспективном наблюдательном исследовании эффективность и безопасность нифуроксазида сравнивали с пробиотиком, содержащим молочнокислые бактерии, при лечении острой диареи. Всего в исследование было включено 169 взрослых пациентов, которым вводили нифуроксазид в дозе 200 мг / 4 раза в день, в то время как они принимали препарат, содержащий молочнокислые бактерии (1,2 x 10 ⁷ живых лиофилизированных молочнокислых бактерии) трижды в день в течение трех дней.

Результаты:

Среднее время до последнего несформированного стула (TLUS) в группе, получавшей нифуроксазид, составляло два дня, в то время как для нормализации стула в группе, использовавшей пробиотик, потребовалось пять дней (p = 0,0001).

Выводы:

Пероральный нифуроксазид продемонстрировал лучшую эффективность по сравнению с пробиотиком при лечении острой диареи, и оба препарата показали одинаковую безопасность и переносимость в этом исследовании.

Ключевые слова: Острая диарея у взрослых, нифуроксазид, пробиотики

1.ВВЕДЕНИЕ

Желудочно-кишечные инфекции представляют собой серьезную клиническую проблему для здоровья во всем мире. У взрослых пациентов, страдающих острой диареей (продолжительность диареи <1 недели) энтеропатогены обнаруживаются в 65–80% случаев.1, 2

В западных странах средний человек, вероятно, столкнется с одним или двумя эпизодами желудочно-кишечных инфекций. каждый год. В редких случаях это может быть тяжелая инфекция и обычно не требует медицинской помощи. В Соединенном Королевстве наиболее частыми возбудителями бактериального гастроэнтерита являются Campylobacter , а также виды нетифоидных Salmonellae .Гастроэнтерит, индуцированный вирусами, такими как ротавирус, аденовирус, небольшие шаровидные структурированные вирусы, калиовирусы и астровирусы также нередки. В развивающихся странах частота желудочно-кишечных инфекций как минимум в два раза выше, а количество патогенных типов намного больше. Лечение антибиотиками широкого спектра действия влияет на кишечную флору, создавая условия для суперинфекций с микроорганизмами, которые могут вызвать диарею. Clostridium difficile — это микроорганизм, наиболее часто встречающийся в качестве возбудителя диареи, связанной с лечением антибиотиками.Диарея, связанная с C. difficile , чаще встречается у пациентов, уже имеющих тяжелое основное заболевание, и у пожилых людей.

Заболеваемость острой диареей в Боснии и Герцеговине в течение одного года относительно высока, и это инфекционное заболевание в течение многих лет находилось на третьем месте по частоте инфекционных заболеваний сразу после гриппа и ветряной оспы. Ежегодно в Боснии и Герцеговине регистрируется в среднем около 6000 пациентов, страдающих острой диареей и обращающихся за медицинской помощью.

Лечение острой диареи сегодня в основном связано с использованием симптоматической терапии в виде регидратации и добавления минералов, а антибиотики, а также соответствующая поддерживающая терапия используются только в тяжелых случаях. В некоторых случаях регидратация и диета не могут привести к быстрому облегчению симптомов, и по этой причине, а также с целью сокращения отсутствия на работе или повседневных обязанностей эффективное лечение антибиотиками может изменить продолжительность диареи с пяти дней. в один день.3

Терапия антибиотиками с плохой абсорбцией оправдана, поскольку такое использование почти не оказывает системного воздействия на организм, и, следовательно, мы ожидаем лучшей эффективности с большей безопасностью в то же время из-за меньшего количества побочных эффектов, токсичности и взаимодействия лекарств. . Кроме того, в отличие от системно всасываемых пероральных антибиотиков, плохо всасываемые антибиотики оказывают особое целевое действие в кишечнике и не вызывают антимикробного действия на бактериальную флору вне кишечника.3

Несколько плохо всасываемых антибиотиков, включая азтреонам, бикозамицин, нифуроксазид и рифаксимин, были исследованы в контролируемых испытаниях на людях, страдающих диареей путешественников. в результате нарушения физиологической микробиоты у людей, но убедительные и научно обоснованные заявления об их эффективности все еще отсутствуют.

Нифуроксазид в лечении острой диареи

Антимикробные и противопаразитарные свойства нифуроксазида, а также других производных нитрофурана, вероятно, происходят из группы нитро (NO ₂ ), которая обладает очень выразительной электромагнитной силой.Местная инертность и невозможность диффузии в органические системы и ткани делает нифуроксазид уникальным по сравнению с другими производными нитрофурана, поскольку отсутствует какое-либо системное действие этого противодиарейного средства. Следующие грамположительные кокки оказались особенно чувствительными к этому препарату: Streptococcus pyogenes, Staphylococcus pyogenes, а также следующие грамотрицательные энтеробактерии: E. coli, Salmonellae и Shigellae. В этом исследовании мы использовали препарат Энтерофурил производства Bosnalijek dd, Босния и Герцеговина, в форме капсул, содержащих 200 мг нифуроксазида.Пациентам вводили энтерофурил 4 раза в сутки в течение трех дней. Нифуроксазид является эффективным средством лечения синдрома острой диареи и часто эмпирически показан для применения до получения результатов посева стула.

Роль пробиотиков в лечении острой диареи

Молочнокислые бактерии обычно присутствуют в тонком и толстом кишечнике, где они поддерживают кислотно-щелочной баланс, необходимый для нормальной функции пищеварительных ферментов. В случае недостаточного количества молочнокислых бактерий среда становится более щелочной, что блокирует действие пищеварительных ферментов и способствует чрезмерному размножению вредных бактерий.Таким образом нарушается баланс кишечной флоры, что приводит к различным проблемам с пищеварением. В этом испытании мы использовали твердые капсулы, содержащие 1,2 x 10 ⁷ живых лиофилизированных молочнокислых бактерий (Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium infantis v. Liberorum, Enterococcus faecium) . Он показан для использования в качестве поддерживающей терапии при лечении острой диареи в качестве поддерживающего лечения.

Очень часто пробиотики являются единственной терапией, применяемой для лечения острой диареи, или терапией, которая используется в качестве заместительной терапии вместо Энтерофурила и без объективных доказательных лекарств.

Мы провели первое сравнительное исследование с двумя наиболее часто эмпирически используемыми противодиарейными препаратами, нифуроксазидом и пробиотиками, согласно сведениям автора.

2. AIMS

Целями нашего исследования было оценить эффективность и безопасность использования нифуроксазида по сравнению с препаратом, содержащим молочнокислые бактерии, при лечении острой диареи у взрослых пациентов.

3. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Это исследование было многоцентровым, с параллельными группами, открытым и проспективным.Критерии включения: пациенты, страдающие острой диареей или «диареей путешественников» (≥ 3 неформованных стула за последние 24 часа и продолжительность заболевания ≤ 72 часов), должен присутствовать один из признаков или симптомов кишечной инфекции (тошнота, рвота, рвота, абдоминальные спазмы, тенезмы, дизентерия и срочные позывы к дефекации), возраст от 18 до 65 лет (возраст определяется по календарному году), способность самостоятельно принимать решения. В самом начале исследования, если пациенты соответствуют критериям включения и после подписания информированного согласия с использованием метода случайного распределения, пациенты будут разделены на две группы: экспериментальную, группу нифуроксазида (Группа N) или группу пробиотиков (Группа M) в течение трех дней (72 часа), в зависимости от:

1. Продолжительность диареи (количество часов от первой диареи до начала лечения)

2. Тяжесть диареи (количество стула)

3. Возраст.

После подписания информированного согласия субъекты придерживались рекомендаций по своей диете, потребляя соответствующее количество жидкости. Состояние здоровья пациентов оценивалось перед их включением в исследование, а терапевтический эффект контролировался в течение семи дней в ходе трех контрольных осмотров, проводимых специалистом по инфекционным заболеваниям. Субъекты регистрировали в своих журналах количество и консистенцию своего стула каждый день, а также отслеживали и регистрировали симптомы, которые могут быть связаны с острой диареей (боль в желудке, спазмы желудка, высокая температура, рвота, обезвоживание).Продолжительность терапии в обеих группах — 3 дня, контрольных обследований было два (через 3 и 7 дней лечения).

Статистический анализ

Статистический анализ выполняли с использованием MedCalc для Windows, версия 12.6.1.0 (программное обеспечение MedCalc, Мариакерк, Бельгия). В статистических методах этого исследования мы использовали критерий хи-квадрат, критерий Д’Агостино-Пирсона для проверки нормальности непрерывного распределения данных, а на основе распределения результатов, критерий Т Стьюдента или критерий Манна-Уитни статистическая значимость определялась как р <0.05.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ

Исследование проводилось в трех городах Боснии и Герцеговины (Сараево, Тузла и Зеница), в двух клиниках инфекционных заболеваний и в восьми амбулаторных клиниках семейной медицины. Из общего числа 169 пациентов, которые были разделены случайным образом, 85 пациентов принадлежали к группе «N», а 84 пациента принадлежали к группе «M». В группе «N» 81 пациент завершили исследование, а 78 из них завершили исследование в группе «M». Средний возраст пациентов в группе «N» — 43 года.68 (SD 13,33) лет, в то время как в группе «M» он составлял 41,28 (SD 13,87). Мужчин в группе «N» было 38 (47%), а в группе «М» — 24 (31%) мужчин. Средняя продолжительность диареи в группе «N» составляла 35,56 (стандартное отклонение 21,01) часа, тогда как в группе «M» она составляла 31,32 (стандартное отклонение 21,95) часа ().

Таблица 1

Характеристики субъектов, участвовавших в исследовании

Таблица 2

Клинические симптомы до рандомизации. * — использовали критерий хи-квадрат для оценки значимости различий в частотах клинических симптомов.

Таблица 3

Клинические симптомы при первом контрольном осмотре. * — использовался критерий хи-квадрат для оценки значимости различий в частотах клинических симптомов.

Таблица 4

Клинические симптомы. * — использованный тест Манна-Уитни (независимые образцы)

До включения в исследование в группе «N» было 8,69 (стандартное отклонение 5,33) водянистого стула по сравнению с 8,19 (стандартное отклонение 3,91) водянистого стула в группе «M». ().

Клинические симптомы (боли и спазмы в желудке, высокая температура тела, рвота и обезвоживание) были проанализированы перед рандомизацией, и статистически значимых различий между группами не сообщалось ().

При первом контрольном осмотре (72 часа от начала использования терапии) было зарегистрировано статистически значимое различие в количестве стула, группа «N» Md = 3 (диапазон: 0,00-20,00) и «M» Группа Md = 4 (диапазон: 0,00-20,00), p = 0,0232 (.).

Анализ клинических симптомов при первом осмотре показал значительную разницу в количестве пациентов, жаловавшихся на боли в животе [группа «N» = 2 (2%) против группы «M» = 19 (24%) ), p = 0,0001] и обезвоживание [группа «N» = 2 (2%) против группы «M» = 19 (24%), p = 0.0001] [Группа «N» = 5 (6%) по сравнению с группой «M» = 17 (22%), p = 0,0087] ().

При втором контрольном осмотре были зарегистрированы различия в количестве стула в течение 72 часов [«N» группа M = 0,259 (стандартное отклонение 0,948) против «M» группы M = 2,282 (стандартное отклонение 3,759). , р <0,0001]. Различия в клинических симптомах были значительными.

Анализ количества часов до нормализации стула после рандомизации (TLUS) показал значительную разницу между «N» группой (Md = 48,000, 95% CI 48.000-72,000 часов) по сравнению с группой «M» (Md = 120,000, 95% ДИ 96,000-120,000 часов; p = 0,0001) (.).

Безопасность терапии

В ходе исследования мы проследили безопасность терапии у всех пациентов, которые использовали хотя бы одну дозу исследуемых препаратов. Мы обратили особое внимание на следующие побочные эффекты: головную боль, запор, метеоризм, рвоту и чувство тошноты. Не наблюдалось подозрений на побочные эффекты терапии, которые могли быть связаны с применяемыми лекарствами.

5. ОБСУЖДЕНИЕ

Информация из более ранних клинических исследований в основном охватывает исследования, проведенные с целью оценки эффективности и безопасности лекарств у пациентов, страдающих диареей путешественников. В последнее время в доступной литературе встречается все меньше и меньше исследований, посвященных пациентам, страдающим обычными острыми диареями.

Нет медицинских данных, позволяющих напрямую сравнивать эффективность нифуроксазида и пробиотиков при лечении острой диареи.

Возбудители этих инфекций обычно одни и те же, и в большинстве случаев возбудитель диареи не обнаруживается. В более ранних исследованиях часто использовался метод оценки эффективности терапии с помощью анализа времени до нормализации стула ( время до последнего несформированного стула — TLUS), и в нашем исследовании мы использовали этот анализ с целью сравнения результатов с результатами других исследований.

Bouree et al. (1989) опубликовали результаты исследования, в котором в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании они изучали эффективность нифуроксазида в лечении острой диареи у взрослых.Авторы включили в исследование 88 взрослых с острой диареей (определяемой как состояние с трехразовым жидким стулом в день), которые принимали либо 800 мг нифуроксазида в день (разделенные на две дозы), либо плацебо в течение 5 дней. Исследование проводилось во Франции в пяти больничных центрах. Средняя продолжительность диареи в группе, получавшей нифуроксазид, составляла 2,09 дня, тогда как в группе плацебо продолжительность диареи составляла 3,26 дня (p <0,004). Количество ежедневных стула уменьшалось быстрее, и слизь исчезла быстрее в группе, которая использовала нифуроксазид, по сравнению с группой, которая использовала плацебо.Переносимость лечения была отличной, не было зарегистрировано ни одного побочного эффекта. Авторы пришли к выводу, что нифуроксазид оказался эффективным при лечении острой диареи и что его можно назначать при появлении затруднений и не дожидаясь результатов копрокультуры, которые часто остаются длительными или отрицательными.9

Не все пробиотики показывают одинаковую эффективность. и Макфарланд продемонстрировал это в четко сформулированной статье о пробиотиках и диарее, в которой он заявил, что было опубликовано 300 RTC о пробиотиках, из которых 19% были посвящены лечению и профилактике диареи в педиатрии, 16% — профилактике диареи, вызванной использованием антибиотиков и 6% о профилактике диареи путешественников.

Автор далее утверждает на основании результатов РКИ, что L. casei DN-114001 , L.rhamnosus GG и S.boulardii показали очень хорошую эффективность (> 3RCT с> 100 участниками) в профилактике и лечении. лечение диареи в педиатрии, тогда как L.acidophilus не продемонстрировал значительной эффективности в РКИ, или результаты РКИ по тому же показанию не были опубликованы. Аналогичные результаты были получены при лечении диареи путешественников в РКИ.В нашем исследовании мы использовали комбинированный пробиотик, который в своем составе содержал комбинацию лиофилизированных молочнокислых бактерий ( Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium infantis v. Liberorum, Enterococcus faecium ), и использование этого препарата не показало ожидаемой эффективности.10

Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) и Saccharomyces boulardii оказались наиболее эффективными, сокращая продолжительность болезни на один день. Было проведено четыре метаанализа, посвященных диарее, вызванной антибиотиками, которые показали, что на эффективность пробиотиков влияют несколько факторов, среди которых: возраст, тип антибиотика, общее состояние пациента.Также наиболее эффективны LGG и S. boulardii13. Исследование, в котором изучалась эффективность Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) в профилактике диареи, вызванной антибиотиками, у детей и взрослых, показало снижение риска развития диареи с 22,4 до 12,3% по сравнению с группой плацебо. Однако после выполнения стратификации по возрастным группам детей и взрослых существует статистически значимая разница в педиатрической популяции по сравнению со взрослой, где пробиотики показали эффективность в подгруппе пациентов, получавших антибиотики при эрадикационной терапии Helicobacter pylori.Это исследование еще раз подтверждает недостаточность результатов исследований среди взрослого населения.14,15

В исследовании, проведенном с рифаксимином (неабсорбирующим антибиотиком) на 380 добровольцах, среднее время (Md) до нормализации стула (TLUS) составило 32,5 (95). % Cl 28,4-43-6.) До 32,9 часов (95% Cl 28,4-44,0) было зарегистрировано в группах пациентов, которые использовали разные суточные дозы рифаксимина (600 мг / день и 1200 мг / день) и в тех же исследования время до нормализации стула составляло 60 часов (95% ДИ 48.4-92.0) 5 с применением плацебо.

В рандомизированном двойном слепом исследовании, проведенном на 187 пациентах, авторы исследовали эффективность рифаксимина (800 мг / день) по сравнению с ципрофлоксацином (1000 мг / день) и зарегистрированное среднее время до нормализации стула (TLUS) в группе, получавшей рифаксимин составлял 25,7 часа (95% ДИ 20,9–38,0), тогда как в группе, получавшей ципрофлаксацин, зарегистрированное время составляло 25,0 часов (95% ДИ 18,5–35,2) .6

В исследовании, проведенном DuPont et al.(1998) сравнивали эффективность рифаксимина (600 мг / день) по сравнению с триметоприм-сульфометоксазолом (320/1600 мг / день). В это исследование было включено 35 пациентов, зарегистрированное среднее время до нормализации стула (TLUS) в группе, получавшей рифаксимин, составляло 26,3 часа, тогда как зарегистрированное время во второй группе составляло 47,0 часа.11

Аналогичные результаты были получены авторами. в исследовании, проведенном с участием 399 пациентов-путешественников, побывавших в Мексике, Гватемале и Индии.Эффективность рифаксимина (600 мг / день в течение трех дней) сравнивали с эффективностью ципрофлоксацина (1000 мг / день в течение двух дней + плацебо один день) и плацебо (три дня). В группе, которая принимала рифаксамин, среднее время до нормализации стула составляло 32,0 часа, тогда как в группе, которая принимала ципрофлоксацин, оно составляло 28,8 часа и 65,5 часа в группе плацебо.

Если мы сравним результаты нашего исследования посредством анализа количества часов до нормализации стула после рандомизации (TLUS), то обнаружилась значительная разница между группой «N» (Md = 48.000, 95% ДИ 48,0–72,0 часов) по сравнению с группой «M» (Md = 120,000, 95% ДИ 96,0–120,0 часов; p = 0,0001). Полученные результаты мало отличаются от более ранних исследований лечения острой диареи и диареи путешественников, при этом нифуроксазид показал такую ​​же эффективность, как рифаксимин и ципрофлоксацин.

Побочные эффекты, зарегистрированные в других исследованиях, такие как головная боль, запор, метеоризм, тенезмы прямой кишки, головокружение, тошнота, не были зарегистрированы ни у одного пациента в нашем исследовании, что дополнительно подтверждает имеющуюся информацию о безопасности терапии.

Отмечены достоверные различия в общей продолжительности диареи (до полной нормализации стула). Этот анализ подтверждает успех лечения нифуроксазидом и показывает, что нифуроксазид быстрее приводит к окончательному заживлению.

Мы проследили клинические симптомы, которые обычно сопровождают острую диарею и гастроэнтерит (боли в желудке, спазмы желудка, повышение температуры, рвота и обезвоживание) в обеих группах во время исследования. Лучшая и более быстрая эффективность после использования нифуроксазида по сравнению с комбинацией с молочнокислыми бактериями очень важна в повседневной практике.

Анализ различий в эффективности применяемых методов лечения между группами показал значительно большую разницу в успехе терапии в группе субъектов, получавших нифуроксазид (уже после 48 часов приема препарата), по сравнению с группой пациентов, получавших препарат, содержащий молочнокислые бактерии [Группа N = 46 (57%) против Группы M = 18 (23%)].

Выбранная оценка эффективности терапии — это количество и консистенция стула, а не микробиологический анализ, который подтвердил, что эмпирическое применение нифуорксазида оправдано при острой диарее.

Из-за значительно большего количества исследований, посвященных изучению применения пробиотиков в педиатрической популяции, и того факта, что исследования по изучению пробиотиков во взрослом возрасте показали противоречивые результаты, область исследований эффективности пробиотиков при остром диарейном синдроме остается открытой. для дополнительного расследования. Таким образом, наше исследование является значительным шагом в этой конкретной области.

Ограничение исследования

Мы не смогли провести исследование как двойное слепое рандомизированное исследование из-за технологических ограничений в разработке лекарств.Капсулы нифуроксазида — это стандартные капсулы, содержащие желтые гранулы, тогда как капсулы молочнокислой палочки твердые и белые, и трудно приготовить идентичные продукты с совершенно разными ингредиентами.

6. ВЫВОДЫ

На основании проведенных исследований и статистической обработки результатов и особо важных параметров, таких как время до образования стула (TLUS) и количество водянистого стула за период мониторинга, можно сделать вывод, что нифуроксазид показал себя Значительно лучшая эффективность по сравнению с комбинацией молочнокислых бактерий при лечении острой диареи и пробиотиками не может быть заменой терапии нифуроксазидом, а только дополнительной терапией нифуроксазидом.

Сноски

• Этический вопрос: исследование было одобрено комитетами по этике исследовательских центров (Совет по этике кантональной больницы Зеница и Комитет по этике Университетского клинического центра Тузла) и генеральным директором Медицинского центра государственного учреждения кантона Сараево .

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Свенунгссон Б., Лагергрен А., Эквалл Е., Эвенгард Б., Хедлунд К.О., Кернелл А., Лёфдаль С. и др. Энтеропатогены у взрослых пациентов с диареей и здоровых контрольных субъектов: годичное проспективное исследование в шведской клинике инфекционных заболеваний.Clin Infect Dis. 2000; 30: 770–778. DOI: 10,1086 / 313770. [PubMed] [Google Scholar] 2. Штеффен Р. Эпидемиология диареи путешественников. Clin Infect Dis. 2005; 41: 536–540. DOI: 10,1086 / 432948. [PubMed] [Google Scholar] 3. Дэвид Н. Тейлор. Плохо усваиваемые антибиотики для лечения диареи путешественников. Clin Infect Dis. 2005. 41 (8): 564–570. DOI: 10,1086 / 432953. [PubMed] [Google Scholar] 4. Ericsson CD, DuPont HL, Sullivan P, Galindo E, Evans DG, Evans DJ. Бикозамицин, плохо усваиваемый антибиотик, эффективно лечит диарею путешественников.Ann Intern Med. 1983. 98 (1): 20–25. DOI: 10.7326 / 0003-4819-98-1-20. [PubMed] [Google Scholar] 5. Steffen R, Sack DA, Riopel L, Jiang ZD, Stürchler M, Ericsson CD, Lowe B и др. Лечение диареи путешественников рифаксимином на разных континентах. Американский журнал гастроэнтерологии. 2003. 98: 1073–1078. DOI: 10.1111 / j.1572-0241.2003.07283.x. [PubMed] [Google Scholar] 6. DuPont HL, Jiang ZD, Ericsson CD, Adachi JA, Mathewson JJ, DuPont MW, Palazzini E и др. Рифаксимин против ципрофлоксацина для лечения диареи путешественников: рандомизированное двойное слепое клиническое испытание.Clin Infect Dis. 2001. 33 (11): 1807–1815. DOI: 10,1086 / 323814. [PubMed] [Google Scholar] 7. DuPont HL, Ericsson CD, Mathewson JJ, de la Cabada FJ, Conrad DA. Оральный азтреонам, плохо усваиваемая, но эффективная терапия бактериальной диареи у путешественников из США в Мексику. ДЖАМА. 1992; 267 (14): 1932–1935. DOI: 10.1001 / jama.1992.03480140058033. [PubMed] [Google Scholar] 8. Bourée P1, Kouchner G, Ponti M. Двойное слепое исследование диареи путешественников с использованием нифуроксазида. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1987; 81 (5): 859. [PubMed] [Google Scholar] 9.Bouree P, Chaput JC, Krainik F, Michel H, Trepo C. Двойное слепое контролируемое исследование эффективности нифуроксазида по сравнению с плацебо при лечении острой диареи у взрослых. Гастроэнтерол Clin Biol. 1989; 13: 469–272. [PubMed] [Google Scholar] 10. МакФарланд Л.В. Пробиотики и диарея. Энн Нутр Метаб. 2010. 57 (1): 10–11. DOI: 10,1159 / 000309016. [PubMed] [Google Scholar] 11. DuPont HL, Ericsson CD, Mathewson JJ, Palazzini E, DuPont MW, Jiang ZD, Mosavi A и др. Рифаксимин: неабсорбируемый противомикробный препарат в терапии диареи путешественников.Пищеварение. 1998. 59: 708–714. DOI: 10.1159 / 000007580. [PubMed] [Google Scholar] 12. Тейлор Д. Н., Буржуа А. Л., Эрикссон С. Д., Штеффен Р., Цзян З. Д., Халперн Дж., Хааке Р. и др. Рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование рифаксимина в сравнении с плацебо и ципрофлоксацином в лечении диареи путешественников. Американский журнал тропической медицины и гигиены. 2006. 74 (6): 1060–6. DOI: 10.5167 / uzh-18632. [PubMed] [Google Scholar] 13. Сазавал С., Хиремат Г., Дхингра Ю., Малик П., Деб С., Блэк РЭ. Эффективность пробиотиков в профилактике острой диареи: метаанализ замаскированных, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований.Lancet Infect Dis. 2006. 6 (6): 374–82. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (06) 70495-9. [PubMed] [Google Scholar] 14. Коттрелл Дж., Кениг К., Перфект Р., Хофманн Р. Для группы исследования острой диареи лоперамид – симетикон. Сравнение двух форм лоперамида-симетикона и пробиотических дрожжей (Saccharomyces boulardii) в лечении острой диареи у взрослых: рандомизированное клиническое испытание без оценки эффективности. Наркотики Р. Д. 2015; 15 (4): 363–373. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Гуарино А1, Гуандалини С., Ло Веккьо А.Пробиотики для профилактики и лечения диареи. J Clin Gastroenterol. 2015; 49 (1): 37–45. DOI: 10.1097 / MCG.0000000000000349. [PubMed] [Google Scholar]

инструкция по применению и отзывы

Диарея — симптом, характеризующийся появлением жидкого стула, усилением перистальтики желудочно-кишечного тракта, появлением дискомфорта в области живота. Часто такие нарушения связаны с проникновением болезнетворных микроорганизмов и их размножением в просвете желудочно-кишечного тракта.Его особенности — лечение диареи у детей из-за быстрого обезвоживания организма и возникновения сопутствующих осложнений. Давайте разберемся, как бороться с расстройством стула с помощью препарата «Нифуроксазид» для ребенка.

Фармакологические свойства

«Нифуроксазид» — противомикробный препарат из группы нитрофуранов, применяемый в основном в качестве кишечного антисептика. Механизм действия этого препарата основан на угнетении дегидрогеназ, цикла Кребса и клеточного дыхания.

Кроме того, «Нифуроксазид» нарушает процессы синтеза белка в клетке, что нарушает жизнедеятельность микроорганизма.

Фармакодинамика

При пероральном приеме препарат имеет низкую биодоступность, то есть практически не всасывается в системный кровоток. Плазменные концентрации нифуроксазида могут быть обнаружены в плазме крови, при этом небольшое его количество выводится с мочой в неизмененном виде. Остальное выделяется калорийными массами. Ввиду практически полного отсутствия всасывания скорость выведения препарата зависит от принятой дозы и интенсивности перистальтики кишечника.

Спектр препарата

Что касается производных нитрофурана, то «Нифуроксазид» оказывает бактериостатическое действие в средних терапевтических концентрациях, а в более высоких дозах действует как бактерицидный препарат с медленным развитием резистентности. Препарат чувствителен к довольно большому количеству как грамположительных (стрептококки, стафилококки, продуцирующие пенициллиназу), так и грамотрицательных микроорганизмов (Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella, энтеробактерии). Кроме того, лекарство отрицательно влияет на различные вирусы, трихомонады, лямблии и грибы рода Candida.Препарат сохраняет свое действие при наличии в ране гноя и других продуктов распада тканей.

«Нифуроксазид» неэффективен при лечении псевдомоназивных инфекций, а также инфекций, вызванных микроорганизмами рода Proteus.

Показания к применению препарата «Нифуроксазид» (инструкция для детей)

Основным показанием к назначению являются разного рода инфекции кишечной локализации, вызванные чувствительными антибактериальными средствами. «Нифуроксазид» назначают при остром нарушении стула инфекционного генеза, хронических воспалительных заболеваниях кишечника и энтероколите.Препарат назначают пациентам с инфицированными ранами (возможно местное применение препарата), а также при хирургических вмешательствах на кишечнике (санация) и для комплексного лечения дисбактериоза.

Следует отметить, что в педиатрической практике наиболее часто применяемым препаратом для лечения кишечных расстройств является «Нифуроксазид». Инструкция для детей, за исключением дозировки, аналогична таковой для взрослых.

Способ применения и дозы

Применение лекарственного средства осуществляется независимо от приема пищи.Для лечения взрослых, а также детей старше семи лет препарат принимают по 1 таблетке (200 мг) три-четыре раза в сутки. Эта доза на один прием соответствует 5 мл суспензии или сиропа «Нифуроксазид». В инструкции по применению для детей и взрослых указано, что после нормализации стула прием препарата следует продолжить в течение 3-4 дней. Курс лечения не должен превышать недели. Если препарат длительное время неэффективен, следует пересмотреть подход к терапии.

Для детей дошкольного возраста дозу следует снизить до 100–150 мг на одну дозу Нифуроксазида.Сироп для детей — отличный вариант лечения. В этом случае кратность применения средства остается прежней. Если под рукой нет лекарства в виде сиропа, можно растолочь таблетку 200 мг пополам между двумя столовыми ложками до порошкообразной консистенции и дать ребенку небольшое количество воды или грудного молока. Во всех остальных случаях рекомендуется применять жидкий «Нифуроксазид» (суспензия для детей).

Побочные действия

При применении препаратов группы нитрофуранов чаще всего возникают побочные реакции со стороны пищеварительного тракта, что напрямую связано с местом действия препарата.При приеме лекарства Нифуроксазид ребенку существует риск развития диспепсических расстройств, холестаза, гепатита. С малой степенью вероятности может возникнуть реакция индивидуальной непереносимости препарата пациентами, которая сопровождается возникновением тошноты, рвоты, болей в животе, диареи. В последнем случае при незначительном обострении симптомов не следует прекращать лечение, так как негативные проявления быстро проходят и связаны с началом действия лекарства.При наличии тяжелых симптомов и ухудшении общего самочувствия пациента прием препарата следует прекратить.

Нежелательное действие препарата на центральную нервную систему отмечается появлением неврита. Аллергические реакции проявляются в виде кожной сыпи, зуда, крапивницы, гнойничков. В тяжелых случаях могут возникнуть реакции гиперчувствительности, включая анафилактический шок или ангионевротический отек. Прием препарата редко сопровождается нарушениями со стороны системы кроветворения.

Особые указания по приему препарата

Напомним, что терапия с применением препарата «Нифуроксазид» не должна длиться более 7 дней. В случае стойкой диареи, симптомы которой невозможно подавить в течение трех дней, необходимо пересмотреть лечебную тактику в сторону назначения антибиотиков. В случае сильной диареи и наличия симптомов обезвоживания, параллельно с назначением «Нифуроксазида» проводится регидратационная терапия и сопутствующее симптоматическое лечение.

В состав препарата входит лактоза, поэтому пациентам, страдающим нарушением переваривания этого вещества, применение препарата следует ограничить или полностью прекратить. На фоне приема «Нифуроксазида» не рекомендуется назначать другие пероральные препараты из-за снижения их эффективности, что связано с наличием сорбционных свойств действующего вещества. При использовании лекарства прием алкоголя противопоказан, так как это может привести к дисульфирамоподобным реакциям, которые сопровождаются нарушениями со стороны центральной нервной системы (шум и звон в ушах), гиперемией кожи, тахикардией, чувством страха. .

Согласно официальной информации о препарате «Нифуроксазид» (инструкция), суспензия для детей и сироп позволяют уменьшить появление побочных реакций со стороны кишечника.

Применение при беременности и кормлении грудью

Однозначных данных, указывающих на вред от приема препарата при беременности и в период лактации, нет. Учитывая, что «Нифуроксазид» не всасывается из просвета желудочно-кишечного тракта и не проникает в грудное молоко, назначение такого препарата возможно, если потенциальное положительное влияние на материнский организм выше, чем влияние на плод.

Отравление и передозировка

Из-за низкой биодоступности симптомы отравления неизвестны. При приеме больших доз препарата рекомендуется промывание желудка и незамедлительное обращение за квалифицированной медицинской помощью.

Форма выпуска

На фармацевтическом рынке Нифуроксазид доступен в форме суспензии для приема внутрь (200 или 220 мг действующего вещества на 5 мл суспензии, флакон 90 мл), таблеток для приема внутрь (100 мг или 200 мг на таблетку) или капсулы (200 мг на капсулу).Каждый пациент может выбрать для себя подходящую форму выпуска.

В какой форме чаще всего покупают «Нифуроксазид»? Сироп для детей более востребован, потому что малыши более подвержены кишечным инфекциям.

Синонимы

Препарат выпускается также под названиями «Энтерофурил», «Эрцефурил» в форме капсул (100 или 200 мг) и суспензии для приема внутрь, содержащей в 5 мл 200 мг действующего вещества (нифуроксазид). . Инструкция по применению аналогов для детей практически не отличается от оригинала.Однако перед применением препарата его все же следует внимательно осмотреть.

«Нифуроксазид» для детей: отзывы

Этот медикамент применяется не только в педиатрии, но и в практике внутренней медицины. Практически все отзывы о применении «Нифуроксазида» у детей положительные. Это связано с его эффективностью при лечении различного рода нарушений функционирования желудочно-кишечного тракта, а также с доступностью удобных дозированных форм препарата в виде суспензии и сиропа.

Кроме того, «Нифуроксазид» для детей является достаточно безопасным лекарственным средством, что обуславливает его широкое применение в клинической практике.

Заключение

«Нифуроксазид» для ребенка — максимально эффективный препарат, помогающий быстро справиться с диареей инфекционного генеза. Безопасность препарата обусловлена ​​его низкой биодоступностью, а высокой эффективностью — только в просвете желудочно-кишечного тракта. Согласно официальной информации о препарате «Нифуроксазид» (инструкция), более предпочтительными формами являются суспензия для детей и сироп.Таблетки, как правило, назначаются взрослым.

Плохо усваиваемые антибиотики для лечения диареи путешественников | Клинические инфекционные болезни

Абстрактные

В этой статье описывается использование плохо усваиваемых антибиотиков для лечения диареи путешественников. Плохо всасываемые пероральные антибиотики могут доставить высокие концентрации лекарственного средства к месту кишечной инфекции с минимальным риском системных побочных эффектов, токсичности и лекарственных взаимодействий.По сравнению с системно всасывающимися пероральными антибиотиками, плохо всасываемые пероральные антибиотики могут быть менее связаны с давлением, которое приводит к развитию устойчивости бактерий, поскольку они не влияют на бактерии вне желудочно-кишечного тракта. В клинических исследованиях плохо всасываемые пероральные антибиотики, включая азтреонам, бикозамицин и рифаксимин, были более эффективными и хорошо переносились плацебо; в частности, рифаксимин был так же эффективен, как пероральный ципрофлоксацин, в сокращении продолжительности болезни при диарее путешественников.Необходимы дополнительные исследования, чтобы выявить эффекты плохо усваиваемых антибиотиков при инвазивной инфекции и оценить потенциал развития устойчивости бактерий.

Учитывая высокую вероятность того, что диарея путешественников имеет бактериальную причину, в рекомендациях Общества инфекционных болезней Америки рекомендуется эмпирическая антибиотикотерапия для ее лечения [1], а лицам, путешествующим из развитых в развивающиеся страны, рекомендуется носить с собой антибиотики для самолечения [ 2, 3].Антибиотики могут искоренить бактериальную инфекцию, тем самым обеспечивая облегчение симптомов, сокращая продолжительность болезни, снижая риск передачи болезни и, возможно, предотвращая долгосрочные инфекционные осложнения [4]. Несмотря на важную роль антибиотиков в лечении диареи путешественников, многие из современных антибиотиков, используемых для лечения диареи путешественников, связаны с ограничениями, которые стимулировали поиск улучшенных вариантов антибактериальных препаратов. В сравнительных исследованиях плохо всасывающиеся пероральные антибиотики столь же эффективны, как и системно всасывающиеся пероральные антибиотики для лечения и профилактики диареи путешественников [3, 5–8].Поскольку плохо всасывающийся (абсорбция <0,4%) пероральный антибиотик рифаксимин был лицензирован в США в 2004 году для лечения диареи путешественника, вызванной неинвазивными штаммами Escherichia coli , настало время пересмотреть использование плохо абсорбируемых антибиотиков. включая рифаксимин, для лечения диарейных заболеваний. В этой статье рассматриваются обоснование, клинические данные и нерешенные вопросы относительно использования плохо усваиваемых антибиотиков при лечении диареи путешественников.

Обоснование использования плохо усваиваемых пероральных антибиотиков при диарее путешественников

Диарея путешественников — это обычно самоограничивающееся заболевание, которое обычно длится <2 недель и редко представляет опасность для жизни даже без лечения. Однако диарея путешественников может нарушить работу, отдых или время отпуска, вызвать такие осложнения, как обезвоживание, и, в редких случаях, привести к таким последствиям, как реактивный артрит, почечная недостаточность и синдром Гийена-Барре [9–13].Более того, все больше данных свидетельствует о том, что инфекционная диарея, включая диарею путешественников, может вызывать синдром раздраженного кишечника [11, 14]. Эффективное лечение антибиотиками может превратить пятидневную диарейную болезнь в однодневную. Принимая во внимание значительные краткосрочные нарушения, которые может вызвать диарея путешественников, и потенциальный, хотя и небольшой, риск серьезных долгосрочных осложнений, вмешательство является оправданным. Однако, поскольку болезнь купируется самостоятельно и лечение должно проводиться самостоятельно, важно, чтобы лечение было безопасным и простым в применении.

Профили безопасности рассасывающихся антибиотиков могут ограничивать их полезность при диарее путешественников [4, 6]. Например, фторхинолоны не рекомендуются детям и с большей вероятностью могут вызвать побочные эффекты у пожилых людей. Системные антибиотики обычно трудно использовать во время беременности. В идеале антибиотик, используемый для лечения диареи путешественников, должен сопровождаться минимальным риском побочных эффектов любой степени тяжести и продолжительности.

Эффективность системных пероральных антибиотиков при лечении диареи путешественников может быть снижена из-за устойчивости бактерий [15–20].Системно абсорбируемые антибиотики обычно используются повсеместно, и устойчивость к противомикробным препаратам в конечном итоге возникает в течение 10 лет после их широкого применения. Бактериальная резистентность сделала предыдущие стандарты лечения антибиотиками, включая пенициллины, тетрациклины, триметоприм-сульфаметоксазол и большинство макролидов, устаревшими при диарее путешественников и подрывает полезность нынешних основных средств противодиарейной терапии — хинолонов и азитромицина [15–23]. ]. В Таиланде, например, частота резистентности Campylobacter к ципрофлоксацину увеличилась вдвое, с 40% до> 80% с 1993 по 1995 год [19].Среди видов Campylobacter появляется также устойчивость к азалиду азитромицину, который до сих пор считался важным вариантом противодиарейного лечения из-за его эффективности против видов Campylobacter с множественной лекарственной устойчивостью [19, 20].

Повышение устойчивости бактерий может привести к потере клинической эффективности основных антибиотиков, используемых для лечения бактериальной диареи, что подчеркивается в недавнем отчете, свидетельствующем о том, что диарея, вызванная устойчивыми к ципрофлоксацину Campylobacter видов, была более продолжительной, чем диарея, вызванная ципрофлоксацином. -чувствительные Campylobacter видов [23].Более того, бактериальная резистентность, вызванная использованием антибиотиков для лечения диареи путешественников, также может снизить эффективность антибиотиков для лечения не связанных с прыщами бактериальных заболеваний. Результаты надзорного исследования показывают, что увеличение использования ципрофлоксацина в Соединенных Штатах с 1994 по 2000 год совпало со снижением с 86% до 76% общей восприимчивости к ципрофлоксацину среди грамотрицательных аэробных организмов, выздоровевших от пациентов в отделениях интенсивной терапии [ 24]. Было бы оптимальным, если бы системно всасываемые антибиотики можно было использовать для лечения серьезных инфекций, для которых они показаны (например,g., фторхинолоны для серьезных инфекций, вызванных грамотрицательными аэробактериями, и азитромицин для серьезных инфекций дыхательных путей), и если их использование для менее серьезных кишечных инфекций можно избежать или свести к минимуму. Тем не менее, оба препарата могут использоваться до тех пор, пока они клинически эффективны. Маловероятно, что использование уменьшится до тех пор, пока опасения по поводу повышения устойчивости бактерий не станут реальностью.

Клинические исследования плохо усваиваемых антибиотиков, используемых при диарее путешественников

Плохо всасываемые пероральные антибиотики по клинически важным параметрам отличаются от системно всасываемых пероральных антибиотиков.Поскольку системное воздействие сведено к минимуму, плохо всасываемые антибиотики связаны с низким риском побочных эффектов, токсичности и лекарственного взаимодействия. Кроме того, в отличие от системно всасываемых пероральных антибиотиков, плохо всасывающиеся антибиотики, специфически нацеленные на кишечник, не оказывают противомикробного воздействия на бактериальную флору за пределами кишечника.

Несколько плохо всасываемых антибиотиков, включая азтреонам, бикозамицин, нифуроксазид и рифаксимин, были изучены в контролируемых исследованиях людей с диареей путешественников [25–34] (неопубликованные данные автора).Бикозамицин и рифаксимин были оценены как для лечения острых заболеваний, так и для профилактики диареи путешественников [25–29,31, 32] (неопубликованные данные автора). Аминогликозид неомицин изучался в качестве профилактического средства от диареи путешественников и для детей США с шигеллезом [35, 36].

Аминогликозиды, такие как неомицин, обычно плохо всасываются при пероральном применении. Kean et al. [36] были одними из первых исследователей, кто осознал потенциальную ценность использования плохо усваиваемых антибиотиков при лечении диареи путешественников.В исследовании американских студентов в Мексике в 1960 году Кин и др. [36] продемонстрировали, что лечение 1 г неомицина ежедневно в течение 14 дней было связано со снижением частоты диареи путешественников (5,1%) по сравнению с частотой, отмеченной для пациентов, получавших плацебо (17,3%) (таблица 1). На момент проведения этого исследования этиология диареи путешественников не была известна, но Kean et al. [36] предположили бактериальную этиологию. В другом исследовании [35] неомицин сравнивали с ампициллином для лечения шигеллеза у детей в США.Ампициллин явно превосходил тономицин (таблица 1), это открытие свидетельствует о том, что неомицин неэффективен для таких межклеточных организмов, как видов Shigella .

Таблица 1

Обобщение результатов ранних исследований плохо всасываемых антибиотиков при интравелерной диарее (TD).

Таблица 1

Обобщение результатов ранних исследований интравеллерной диареи (TD) с низкой абсорбцией антибиотиков.

Другой плохо абсорбируемый антибиотик, используемый в Европе, — это производное нитрофурана нифуроксазид (Эрцефурил; Санофи-Авентис).Этот антибиотик продается во Франции без рецепта. Он использовался как для лечения диареи, так и для профилактики. Его эффективность, по-видимому, ниже, чем у лоперамида, но препарат оказался полезным в качестве профилактического средства среди водителей гоночных автомобилей в Марокко [33, 34].

Антибиотики с низкой абсорбцией для лечения диареи путешественников. Бицикломицин (бикозамицин) — первый неаминогликозидный плохо абсорбируемый (абсорбция <3%) антибиотик, который был оценен для лечения диареи путешественников.Этот антибиотик препятствует синтезу клеточной стенки. В рандомизированном двойном слепом исследовании 138 взрослых, которые заразились диареей путешественников во время посещения Гвадалахары, Мексика, бикозамицин (500 мг 4 раза в день; n = 74) сравнивали с плацебо ( n = 74) в течение 3 дней и было обнаружено, что он эффективен в сокращении продолжительности заболевания у людей, инфицированных энтеротоксигенными бактериями E. coli , Shigella и другими патогенами (рис. 1) [25]. Бикозамицинотерапия также сократила время выведения видов Shigella по сравнению с плацебо.Результаты этого исследования противоречат идее о том, что плохо усваиваемые антибиотики нельзя использовать для лечения видов Shigella , которые являются энтероинвазивным патогеном. В последующем исследовании бикозамицин также был эффективен в предотвращении диареи путешественников [31]. В профилактическом исследовании бикозамицин уменьшал аэробную, грамотрицательную, нормальную бактериальную флору толстой кишки, эффект, который был обратимым после прекращения приема препарата. К сожалению, этот антибиотик не был разработан для клинического использования.

Рисунок 1

Продолжительность диареи, выраженная в часах, приписываемая шигеллезу, энтеротоксигенному эффекту Escherichia coli (ETEC) и всем причинам в плацебо-контролируемом исследовании бикозамицина [25]. * P <0,05, бикозамицин по сравнению с плацебо.

Рисунок 1

Продолжительность диареи, выраженная в часах, связанная с шигеллезом, энтеротоксигенным действием Escherichia coli (ETEC) и всеми причинами в плацебо-контролируемом исследовании бикозамицина [25].* P <0,05, бикозамицин по сравнению с плацебо.

Аналогичная картина результатов была позже получена при использовании азтреонама (таблица 1), <1% которого абсорбируется после перорального приема [30]. В рандомизированном двойном слепом исследовании пациентов, которые заразились диареей путешественников во время путешествия из США в Мексику ( n = 99), лечение 100 мг азтреонама 3 раза в день в течение 3 дней сократило продолжительность болезни. по любой причине на 40 часов и сокращает продолжительность заболевания, связанного с энтеротоксигенным возбудителем E.coli на 50 ч по сравнению с плацебо ( n = 93) [30]. Общая частота нежелательных явлений не различалась между группой азтреонама и группой плацебо. Несмотря на многообещающие результаты этих исследований, ни один из этих агентов не был коммерчески разработан для лечения диареи путешественников.

Из плохо всасываемых антибиотиков рифаксимин наиболее тщательно изучен для лечения диареи путешественников. Рифаксимин впервые появился на рынке в Италии в 1987 году и в настоящее время используется в 17 странах для лечения бактериальных заболеваний, включая инфекционную диарею, колит, вызванный Clostridium difficile, , избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике и гепатоэнцефалопатию.Он также используется в некоторых странах для до- и послеоперационной профилактики желудочно-кишечных инфекций и изучается для лечения дивертикулярной болезни, болезни Крона и паучита (т. Е. Острого воспаления слизистой оболочки подвздошной кишки или кармана, которое было хирургическим путем. создается после таких процедур, как полная колэктомия при воспалительном заболевании кишечника или множественном полипозе).

Четыре рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых или контролируемых компаратором клинических испытаний в параллельных группах были проведены среди взрослых, которые заразились диареей путешественников во время поездки в Гватемалу, Мексику, Кению, Индию или Ямайку [26–28] (автор ‘неопубликованные данные).Диарея путешественника определялась как минимум 3 несформированных стула в течение 24 часов до рандомизации и как минимум 1 признак или симптом кишечной инфекции (например, боль или спазмы в животе, тошнота, рвота, лихорадка [то есть температура не менее 100 ° для 37,8 ° C], легкая дизентерия, позывы к калу, чрезмерное газообразование / метеоризм или тенезмы). В исследовании 1 пациенты получали лечение в течение 3 дней 300 мг рифаксимина 2 раза в день ( n = 125), 400 мг рифаксимина 3 раза в день ( n = 126) или плацебо ( n = 129) [26] .В исследовании 2 пациенты получали лечение в течение 3 дней 400 мг рифаксимина 2 раза в день ( n = 93) или 500 мг ципрофлоксацина 2 раза в день ( n = 94) [27]. лечили в течение 5 дней 200 мг рифаксимина 3 раза в день ( n = 18), 400 мг рифаксимина 3 раза в день ( n = 18), 600 мг рифаксимина 3 раза в день ( n = 19) или 320 мг триметоприма плюс 1600 мг сульфаметоксазола ( n = 17) [28]. Исследование 3 проводилось в то время, когда устойчивость бактерий к триметоприм-сульфаметоксазолу не была широко распространена.В исследовании 4 пациенты получали лечение в течение 3 дней 200 мг рифаксимина 3 раза в день ( n = 197), 500 мг ципрофлоксацина 2 раза в день ( n = 101) или плацебо ( n = 101) ( неопубликованные данные автора). Результаты исследования 4, последнего проведенного исследования, еще не опубликованы; поэтому исследование здесь описано лишь кратко. Первичной конечной точкой эффективности для исследований было среднее время до последнего несформированного (т. Е. Водянистого или мягкого) стула (TLUS), которое определяется как интервал, начинающийся, когда была введена первая доза исследуемого препарата, и заканчивающийся, когда последний несформированный стул. стул прошел.

В целом, результаты показывают, что рифаксимин был значительно лучше, чем плацебо, и был сопоставим с тоципрофлоксацином или триметоприм-сульфаметоксазолом в обеспечении клинического улучшения диареи рейвлера (таблица 2 и рисунок 2) [26–28] (неопубликованные данные автора). В исследовании 1 рифаксимин примерно вдвое уменьшил TLUS по сравнению с плацебо (33 часа для каждой дозы рифаксимина против 60 часов для плацебо) и обеспечил сопоставимое улучшение других показателей эффективности (таблица 2) [26]. Это исследование также продемонстрировало, что рифаксимин был особенно эффективным в сокращении продолжительности заболевания в подгруппе пациентов, инфицированных энтероагрегантом E.coli , которая является очень частой причиной туристической диареи [29]. В исследовании 2 рифаксимин был эффективен как ципрофлоксацин, снижая TLUS и улучшая другие клинические конечные точки (таблица 2) [27]. В исследовании 3, которое представляло собой небольшое клиническое испытание, рифаксимин был сопоставим с триметоприм-сульфаметоксазолом в отношении медианы TLUS и других показателей эффективности (таблица 2) [28].

Таблица 2

Данные о клинической эффективности 3 контролируемых клинических испытаний рифаксимина при диарее путешественников.

Таблица 2

Данные клинической эффективности из 3 контролируемых клинических испытаний рифаксимина при диарее путешественников.

Рисунок 2

Среднее время до последнего несформированного стула (TLUS), выраженное в часах, в плацебо-контролируемом исследовании рифаксимина при диарее путешественников [26]. * P = 0,0001, рифаксимин против плацебо.

Рисунок 2

Среднее время до последнего несформированного стула (TLUS), выраженное в часах, в плацебо-контролируемом исследовании рифаксимина при диарее путешественников [26].* P = 0,0001, рифаксимин против плацебо.

В исследовании 4, которое не представлено в таблице 2, рифаксимин и ципрофлоксацин значительно снижали TLUS по сравнению с плацебо (неопубликованные данные автора). Рифаксимин и ципрофлоксацин оказались сравнительно эффективными в снижении TLUS в образце в целом (32 часа для рифаксимина, 29 часов для ципрофлоксацина и 66 часов для плацебо). В этом исследовании рифаксимин был наиболее эффективным для подгрупп пациентов, инфицированных диареей E. coli , а также для пациентов, у которых не было идентифицировано никаких патогенов.В этом исследовании рифаксимин не был эффективен для лечения диареи, вызванной воспалительными патогенами, включая видов Shigella, Salmonella и Campylobacter видов.

Профили безопасности и переносимости рифаксимина оценивались в этих 4 исследованиях, в которых участвовали 597 пациентов, рандомизированных для приема ≥600 мг рифаксимина в день, и 443 пациента, рандомизированных для приема плацебо (исследования 1 и 4), ципрофлоксацина (исследования 2 и 4) или триметоприма. -сульфаметоксазол (Исследование 3).Исследователей попросили сообщать о любом нежелательном медицинском происшествии как о нежелательном явлении, независимо от того, считают ли они его причиной приема исследуемого лекарства. Профиль нежелательных явлений рифаксимина был сравним с профилем плацебо в 2 исследованиях, в которые входила контрольная группа плацебо (таблица 3) [26] (неопубликованные данные автора). Наиболее частые побочные эффекты, включая метеоризм и боль в животе, вероятно, были симптомами самой инфекционной диареи, а не побочными эффектами исследуемого лекарства.В активных исследованиях сравнения, как и в плацебо-контролируемых исследованиях, симптомы диареи были наиболее частыми нежелательными явлениями в группах лечения. Частота любых нежелательных явлений, связанных с применением рифаксимина, была такой же или меньшей, чем у других активных препаратов сравнения.

Таблица 3

Число (%) пациентов, сообщивших о нежелательных явлениях в 2 плацебо-контролируемых исследованиях рифаксимина [26] (неопубликованные данные автора).

Таблица 3

No.(%) пациентов, сообщивших о нежелательных явлениях в 2 плацебо-контролируемых исследованиях рифаксимина [26] (неопубликованные данные автора).

Плохо усваиваемые антибиотики для профилактики диареи путешественников. Химиопрофилактика диареи путешественника обычно не поощряется из-за риска побочных эффектов, опасений по поводу повышения устойчивости к антибиотикам, отсутствия альтернативных методов лечения в случае диареи и быстрой эффективности, наблюдаемой в сочетании с режимами лечения [5,7].Однако существуют ситуации, в которых может быть показано предотвращение или снижение риска диареи путешественников. Например, диарею путешественников следует предотвращать среди пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые могут привести к тяжелому приступу диареи, угрожающему жизни, и среди пациентов, которые не могут себе позволить заболеть и готовы принять меры предосторожности, чтобы избежать диареи. Химиопрофилактика также является единственным способом избежать постинфекционных диарейных осложнений, таких как синдром раздраженного кишечника. Рифаксимин является первым средством, которое может рассматриваться для химиопрофилактики, потому что он, по-видимому, не изменяет существенно нормальную бактериальную флору кишечника (см. Ниже), и потому что он имеет отличный профиль безопасности и переносимости.

Как обсуждалось H. L. DuPont в другом месте, где эта добавка [37], рифаксимин был оценен для предотвращения диареи путешественников. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором взрослые в США ( n = 209) были рандомизированы в течение 72 часов после их прибытия в Мексику для приема рифаксимина или плацебо в течение 2 недель, рифаксимин значительно защищал от возникновения диареи во время 3-недельный период наблюдения по сравнению с плацебо [32]. Частота нежелательных явлений не различалась между пациентами, получавшими рифаксимин, и пациентами, получавшими плацебо.

Вопросы без ответа об использовании плохо усваиваемых пероральных антибиотиков при диарее путешественников

Клинические данные о плохо усваиваемых антибиотиках подтверждают их преимущества в лечении и профилактике диареи путешественников. Кроме того, плохо усваиваемые антибиотики переносятся хорошо, что сопоставимо с плацебо. Один вопрос, который до сих пор не решен исследованиями, заключается в том, полезны ли плохо усваиваемые антибиотики для лечения диареи путешественников, вызванной инвазивными патогенами.Ранние исследования продемонстрировали, что неомицин не эффективен для лечения инфекции Shigella [35], тогда как бикозамицин и азтреонам показали свою эффективность при наличии признаков легкой инвазивной энтеросорбции (например, фекальных лейкоцит-положительных диарейных стула, шигеллеза и т. и кровавый стул) [25, 30]. Почему бикозамицин был эффективен, а неомицин — неясно, но это может быть результатом лучшего проникновения бикозамицина в эпителиальные клетки кишечника или различий в тяжести заболевания между шигеллезом, ассоциированным с путешественником ». диарея и шигеллез, поражающие детей.Хотя было показано, что рифаксимин сокращает время фекальной экскреции видов Shigella , не было показано, что он значительно сокращает продолжительность заболевания. Предварительные данные исследования заражения видов Shigella продемонстрировали, что лечение рифаксимином было эффективным при легкой или тяжелой форме заболевания (неопубликованные данные автора). Эти данные предполагают, что видов Shigella , секвестрированных в интраэпителиальном пространстве, больше не были чувствительны к рифаксимину.Эта гипотеза оказалась верной, когда в последующем исследовании с заражением было продемонстрировано, что предварительное лечение рифаксимином может полностью предотвратить заболевание. Поскольку виды Shigella не становятся инвазивными, пока не достигнут толстого кишечника, они полностью подвергаются воздействию высоких внутрипросветных концентраций рифаксимина в тонком кишечнике с достаточным временем контакта для уничтожения микроорганизмов. Будет ли профилактика рифаксимином одинаково эффективна для предотвращения инфекций, вызываемых другими инвазивными организмами, такими как виды Salmonella и Campylobacter , еще предстоит доказать.

Второй вопрос без ответа касается степени развития клинически значимой устойчивости бактерий к плохо усваиваемым антибиотикам. Тот факт, что клинически значимая резистентность к торифаксимину не возникла в течение> 17 лет использования> 500 миллионов таблеток для кишечных инфекций, согласуется с предположением о том, что ограниченное использование плохо всасываемых антибиотиков (только для кишечных инфекций) снижает риск наблюдения клинически значимой устойчивости. Рифаксимин, по-видимому, не вызывает резистентности кишечной флоры.Развитие кишечных колиформ, устойчивых к рифаксимину и рифампину, изучали путем посева образцов стула от 27 субъектов, получавших рифаксимин, на среду, содержащую рифаксимин или рифампин, до лечения (день 0), после 3-дневного курса рифаксимина (день 3) и после дополнительные 2 дня (день 5) [38]. Чувствительность энтерококков, выросших в день 0 и день 3, также была изучена у 71 человека. Значительного увеличения флоры устойчивых к противомикробным препаратам форм кишечной палочки не наблюдалось в образцах стула, полученных от субъектов, получавших рифаксимин, или субъектов, получавших плацебо, а энтерококки демонстрировали сходную чувствительность как до, так и после курса лечения рифаксимином.Необходимы дополнительные исследования для определения эффектов рифаксимина на кишечную флору и патогены, а также для определения того, отличается ли рифаксимин от других антибиотиков в отношении их способности вызывать клинически значимую резистентность.

Выводы

Плохо всасываемые пероральные антибиотики, несомненно, играют важную роль в лечении диареи путешественников. Они могут доставлять антибиотики в высоких концентрациях к источнику инфекции и связаны с минимальным риском системных побочных эффектов и токсичности.Кроме того, плохо всасываемые или любые другие антибиотики могут быть в меньшей степени связаны с давлением, которое приводит к развитию устойчивости бактерий, в силу их более ограниченного применения. В клинических исследованиях азтреонам, бикозамицин и рифаксимин были более эффективными, чем плацебо. Рифаксимин был сопоставим с абсорбируемыми пероральными антибиотиками по сокращению продолжительности болезни при диарее путешественников. Более того, плохо всасываемые антибиотики, по-видимому, имеют профиль переносимости, сопоставимый с профилем плацебо.Помимо улучшения лечения диареи путешественников, использование плохо усваиваемых антибиотиков может проложить путь к большей осуществимости и принятию химиопрофилактики диареи путешественников. Теперь, когда рифаксимин лицензирован в Соединенных Штатах и ​​по мере увеличения его использования, важно будет отслеживать рост устойчивости к противомикробным препаратам.

Благодарности

Благодарю Джейн Сайерс за помощь в написании этой статьи.

Возможный конфликт интересов. Эта статья частично основана на протоколе встречи («Диарея на саммите»), которая финансировалась за счет неограниченного гранта от Salix Pharmaceuticals Международному обществу медицины путешествий. D.N.T. работал в Департаменте международного здравоохранения Университета Джона Хопкинса в то время, когда делал презентацию, на которой основана эта статья.

Список литературы

1« и др.

Американское общество инфекционных болезней. Практическое руководство по ведению инфекционной диареи

,

Clin Infect Dis

,

2001

, vol.

32

(стр.

331

—

50

) 2« и др.

Консенсусная конференция: диарея путешественников

,

JAMA

,

1985

, vol.

253

(стр.

2700

—

4

) 3,.

Профилактика и лечение диареи путешественников

,

N Engl J Med

,

1993

, vol.

328

(стр.

1821

—

7

) 4.

Растущая роль неабсорбируемой пероральной антибиотикотерапии в лечении диареи путешественников

,

Adv Stud Med

,

2003

, vol.

3

(стр.

951

—

8

) 5,.

Медикаментозная профилактика диареи путешественников

,

Clin Infect Dis

,

2002

, vol.

34

(стр.

628

—

33

) 6.

Внебольничная диарейная болезнь в западных странах: применение невсасывающейся пероральной антибиотикотерапии

,

Adv Stud Med

,

2003

, vol.

3

(стр.

945

—

50

) 7.

Диарея путешественников

,

Int J Antimicrob Agents

,

2003

, vol.

21

(стр.

116

—

24

) 8.

Лечение диареи путешественников

,

J Travel Med

,

2001

, vol.

8

Дополнение 2

(стр.

31

—

3

) 9,,, et al.

Campylobacter jejuni Инфекция и синдром Гийена-Барре

,

N Engl J Med

,

1995

, vol.

333

(стр.

1374

—

9

) 10,,.

Хроническая диарея у возвращенного путешественника

,

Med Clin North Am

,

1999

, vol.

83

(стр.

1033

—

52

) 11« и др.

Синдром раздраженного кишечника после диареи путешественников: проспективное исследование

,

Am J Gastroenterol

,

2003

, vol.

98

(стр.

596

—

9

) 12,,, et al.

Эпидемиология диареи путешественников: подробности глобального исследования

,

J Travel Med

,

2004

, vol.

11

(стр.

231

—

7

) 13,,, et al.

Проблемы здоровья корпоративных путешественников: факторы риска и управление

,

J Travel Med

,

1998

, vol.

5

(стр.

184

—

7

) 14,,, et al.

Хронические кишечные симптомы после диареи и синдром раздраженного кишечника у путешественников из Северной Америки в Мексику

,

Am J Gastroenterol

,

2004

, vol.

99

(стр.

1774

—

8

) 15.

Растущая проблема устойчивости к противомикробным препаратам среди кишечных патогенов

,

Clin Updates Infect Dis

,

2003

, vol.

6

(стр.

1

—

4

) 16,,, et al.

Устойчивость к хинолонам Campylobacter jejuni инфекций в Миннесоте, 1992–1998

,

N Engl J Med

,

1999

, vol.

340

(стр.

1525

—

32

) 17« и др.

Вспышка мультирезистентности к хинолонам Salmonella enterica серотип typhimurium DT104

,

N Engl J Med

,

1999

, vol.

341

(стр.

1420

—

5

) 18,,, et al.

Пониженная чувствительность штаммов Shigella sonnei , выделенных от больных дизентерией, к фторхинолонам

,

Противомикробные агенты Chemother

,

1993

, vol.

37

(стр.

2486

—

9

) 19« и др.

Тенденции устойчивости к антибиотикам среди диарейных патогенов, выделенных в Таиланде за 15 лет

,

Clin Infect Dis

,

1998

, vol.

26

(стр.

341

—

5

) 20,,, et al.

Сравнительная устойчивость возбудителей диареи к антибиотикам из Вьетнама и Таиланда, 1996–1999

,

Emerg Infect Dis

,

2002

, vol.

8

(стр.

175

—

80

) 21« и др.

Campylobacter видов и лекарственная устойчивость в сельской общине на севере Индии

,

Trans R Soc Trop Med Hyg

,

2005

, vol.

99

(стр.

207

—

14

) 22« и др.

Тенденции чувствительности к противомикробным препаратам среди Escherichia coli и Shigella spp. изолирован из сельских педиатрических популяций Египта с диареей в период с 1995 по 2000 год

,

Clin Microbiol Infect

,

2004

, vol.

10

(стр.

804

—

10

) 23« и др.

Продолжительная диарея, вызванная устойчивостью к ципрофлоксацину Campylobacter инфекция

,

J Infect Dis

,

2004

, vol.

190

(стр.

1150

—

7

) 24« и др.

Устойчивость к антибиотикам среди грамотрицательных бацилл в отделениях интенсивной терапии США: значение для использования фторхинолонов

,

JAMA

,

2003

, vol.

289

(стр.

885

—

8

) 25« и др.

Бикозамицин, плохо усваиваемый антибиотик, эффективно лечит диарею путешественников

,

Ann Int Med

,

1983

, vol.

98

(стр.

20

—

5

) 26« и др.

Терапия диареи путешественников рифаксимином на разных континентах

,

Am J Gastroenterol

,

2003

, vol.

98

(стр.

1073

—

8

) 27« и др.

Рифаксимин в сравнении с ципрофлоксацином для лечения диареи путешественников: рандомизированное двойное слепое клиническое исследование

,

Clin Infect Dis

,

2001

, vol.

33

(стр.

1807

—

15

) 28« и др.

Рифаксимин: неабсорбированный противомикробный препарат в терапии диареи путешественников

,

Пищеварение

,

1998

, vol.

59

(стр.

708

—

14

) 29,,, et al.

Энтероагрегант Escherichia coli Диарея у путешественников: ответ на терапию рифаксимином

,

Clin Gastroenterol Hepatol

,

2004

, vol.

2

(стр.

135

—

8

) 30,,, et al.

Азтреонам для перорального применения, плохо усваиваемый, но эффективный препарат для лечения бактериальной диареи у путешественников из США в Мексику

,

JAMA

,

1992

, vol.

267

(стр.

1932

—

5

) 31« и др.

Эффективность бикозамицина в профилактике диареи путешественников

,

Гастроэнтерология

,

1985

, vol.

88

(стр.

473

—

7

) 32« и др.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование рифаксимина для предотвращения диареи путешественников

,

Ann Intern Med

,

2005

, vol.

142

(стр.

805

—

12

) 33.

Наблюдательное исследование диареи путешественников

,

J Travel Med

,

1995

, vol.

2

(стр.

11

—

5

) 34,,.

Двойное слепое исследование диареи путешественников с использованием нифуроксазида

,

Trans R Soc Trop Med Hyg

,

1987

, vol.

81

стр.

859

35,,,,.

Сравнение перорально абсорбируемых и невсасывающихся антибиотиков при шигеллезе: двойное слепое исследование с ампициллином и неомицином

,

J Pediatr

,

1968

, vol.

72

(стр.

708

—

20

) 36,,.

Понос путешественников. V. Профилактика с помощью фталилсульфатиазола и неомицина сульфата

,

JAMA

,

1962

, vol.

180

(стр.

367

—

71

) 37,,, et al.

Антибактериальная химиопрофилактика в профилактике диареи путешественников: оценка плохо всасываемого перорального рифаксимина

,

Clin Infect Dis

,

2005

, vol.

41

Дополнение 8

(стр.

571

—

6

) 38,.

Влияние лечения рифаксимином на чувствительность кишечной грамотрицательной флоры и энтерококков

,

Clin Microbiol Infect

,

2004

, vol.

10

(стр.

1009

—

11

)

© 2005 Американское общество инфекционных болезней

% PDF-1.7
%
348 0 объект
>
эндобдж

xref
348 102
0000000016 00000 н.
0000003224 00000 н.
0000003463 00000 н.
0000003490 00000 н.
0000003556 00000 н.
0000003592 00000 н.
0000003946 00000 н.
0000004071 00000 н.
0000004198 00000 н.
0000004322 00000 н.
0000004447 00000 н.
0000004574 00000 н.
0000004700 00000 н.
0000004826 00000 н.
0000004949 00000 н.
0000005073 00000 н.
0000005270 00000 п.
0000005420 00000 н.
0000005582 00000 н.
0000005662 00000 н.
0000005741 00000 н.
0000005822 00000 н.
0000005902 00000 н.
0000005982 00000 п.
0000006061 00000 н.
0000006141 00000 п.
0000006222 00000 п.
0000006302 00000 н.
0000006381 00000 п.
0000006459 00000 п.
0000006538 00000 н.
0000006616 00000 н.
0000006695 00000 н.
0000006773 00000 н.
0000006851 00000 н.
0000006928 00000 п.
0000007008 00000 н.
0000007318 00000 н.
0000007756 00000 н.
0000008224 00000 н.
0000008383 00000 п.
0000008630 00000 н.
0000008838 00000 н.
0000009209 00000 н.
0000009550 00000 н.
0000010008 00000 п.
0000010059 00000 п.
0000010346 00000 п.
0000010570 00000 п.
0000010673 00000 п.
0000010775 00000 п.
0000010851 00000 п.
0000014756 00000 п.
0000015377 00000 п.
0000019170 00000 п.
0000019701 00000 п.
0000020327 00000 п.
0000020499 00000 н.
0000022420 00000 н.
0000024784 00000 п.
0000026976 00000 п.
0000027379 00000 н.
0000027688 00000 н.
0000029795 00000 п.
0000030137 00000 п.
0000030300 00000 п.
0000030540 00000 п.
0000032572 00000 п.
0000034899 00000 п.
0000040476 00000 п.
0000047453 00000 п.
0000052816 00000 п.
0000053168 00000 п.
0000056787 00000 п.
0000058914 00000 п.
0000059668 00000 н.
0000063286 00000 п.
0000063648 00000 п.
0000064109 00000 п.
0000064305 00000 п.
0000064856 00000 п.
0000064993 00000 п.
0000119682 00000 н.
0000119721 00000 н.
0000136729 00000 н.
0000137452 00000 н.
0000137510 00000 н.
0000137776 00000 н.
0000137929 00000 н.
0000138036 00000 н.
0000138176 00000 н.
0000138318 00000 н.
0000138454 00000 н.
0000138592 00000 н.
0000138748 00000 н.
0000138880 00000 н.
0000139068 00000 н.
0000139228 00000 п.
0000139384 00000 н.
0000139576 00000 н.
0000003053 00000 н.
0000002386 00000 н.
трейлер
] / Назад 1031342 / XRefStm 3053 >>
startxref
0
%% EOF

449 0 объект
> поток
hb«`z`rAD ؀, m] gl

Плохо усваиваемые антибиотики для лечения диареи путешественников по JSTOR

Абстрактный

В этой статье описывается использование плохо усваиваемых антибиотиков для лечения диареи путешественников.Плохо всасываемые пероральные антибиотики могут доставить высокие концентрации лекарственного средства к месту кишечной инфекции с минимальным риском системных побочных эффектов, токсичности и лекарственных взаимодействий. По сравнению с системно всасывающимися пероральными антибиотиками, плохо всасываемые пероральные антибиотики могут быть менее связаны с давлением, которое приводит к развитию устойчивости бактерий, поскольку они не влияют на бактерии вне желудочно-кишечного тракта. В клинических исследованиях плохо всасываемые пероральные антибиотики, включая азтреонам, бикозамицин и рифаксимин, были более эффективными и хорошо переносились плацебо; в частности, рифаксимин был так же эффективен, как пероральный ципрофлоксацин, в сокращении продолжительности болезни при диарее путешественников.Необходимы дополнительные исследования, чтобы выявить эффекты плохо усваиваемых антибиотиков при инвазивной инфекции и оценить потенциал развития устойчивости бактерий.

Информация о журнале

Clinical Infectious Diseases публикует клинически значимые статьи о патогенезе,
клиническое исследование, медицинская микробиология, диагностика, иммунные механизмы и лечение
заболеваний, вызванных инфекционными агентами. В специальные разделы включены статьи о противомикробных препаратах.
устойчивость, биотерроризм, возникающие инфекции, безопасность пищевых продуктов, больничная эпидемиология и
ВИЧ / СПИД.Кроме того, в журнале представлены узконаправленные краткие отчеты, обзорные статьи,
редакционные статьи, комментарии и дополнения. Опубликовано для Общества инфекционистов.
Америки.

Информация об издателе

Oxford University Press — это отделение Оксфордского университета. Издание во всем мире способствует достижению цели университета в области исследований, стипендий и образования. OUP — крупнейшая в мире университетская пресса с самым широким присутствием в мире.В настоящее время он издает более 6000 новых публикаций в год, имеет офисы примерно в пятидесяти странах и насчитывает более 5500 сотрудников по всему миру. Он стал известен миллионам людей благодаря разнообразной издательской программе, которая включает научные работы по всем академическим дисциплинам, библии, музыку, школьные и университетские учебники, книги по бизнесу, словари и справочники, а также академические журналы.

фармацевтических препаратов | Бесплатный полнотекстовый | Многонаправленная эффективность биологически активных нитросоединений, входящих в состав лекарственных средств

В 1990 году было обнаружено, что некоторые производные бициклических нитроазолов, названные нитроимидазо [2,1-b] дигидрооксазолом, могут обладать противотуберкулезной активностью [39].Ведущим веществом из этого ряда был 2-этил-5-нитроимидазо [2,1-b] -2,3-дигидрооксазол, обозначенный как CGI-17341 (рис. 10). Результаты биологического тестирования показали, что туберкулостатическая активность соединения CGI-17341 была сопоставима с активностью изониазида (INH) и рифампицина (RIF), которые являются препаратами первой линии, и была выше, чем активность антибиотиков, таких как стрептомицин. и ципрофлоксацин [35]. Кроме того, CGI-17341 не показал перекрестной устойчивости с INH и RIF. В ходе дальнейшего исследования были сделаны некоторые наблюдения относительно взаимосвязи между биологической активностью и наличием структурных элементов в молекуле.Было обнаружено, что введение атома галогена в положение 2 имидазолилоксазольной системы приводит к 16-кратному увеличению активности in vitro. Присутствие фенильного кольца в качестве заместителя у одного и того же атома углерода вызывало двукратное увеличение туберкулостатической активности, в то время как длинная алкильная цепь у C-2 снижала эффективность in vitro. Было также замечено, что производные с нитрогруппой в 5-положении имидазольного кольца в 2–2 тысячи раз менее активны (в зависимости от природы заместителя у C-2), чем изомеры 4-нитроимидазола [40] .Механизмы туберкулостатического действия соединения OPC-67683 (деламанид) (рис. 10) и изониазида очень похожи и включают ингибирование синтеза миколиновой кислоты — основных компонентов клеточной стенки M. tuberculosis. Разница в поведении нитроимидазодигидрооксазола и INH заключается в том, что OPC-67683 является ингибитором метокси- и кетомиколовой кислот, тогда как изониазид подавляет образование всех типов этих жирных кислот [41]. OPC-67683 является пролекарством. Он активируется одним из M.фермент туберкулеза, Rv3547, который восстанавливает нитрогруппу. Он активен в отношении штаммов, устойчивых к рифампицину (RIF), этамбутолу (ETH), пиразинамиду (PZA), изониазиду (INH) и стрептомицину (SM). OPC-67683 не обладает мутагенным действием, и продолжительность терапии может быть сокращена до двух месяцев. Он был одобрен для европейского рынка в 2014 г. [42]. Только R-энантиомер активен против микобактерий. Еще одним чрезвычайно многообещающим потенциальным туберкулостатическим препаратом из группы бициклических производных нитроимидазолов является соединение, обозначенное как PA-824.Интересно, что только энантиомер S обладает туберкулостатической активностью. Более того, обе хиральные формы PA-824 активны против Leishmania donovani, который является возбудителем висцерального лейшманиоза. В макрофагах, инфицированных лейшманией, (R) -PA-824 даже в шесть раз более активен, чем (S) -PA-824 [43]. По химическому составу это вещество со структурой конденсированного нитроимидазооксазина (рис. 10) [44]. Испытания in vitro подтвердили его высокую активность против туберкулезных бактерий, даже против штаммов, устойчивых к другим лекарствам.Существенным преимуществом этого соединения также является отсутствие перекрестной устойчивости к другим туберкулостатическим препаратам [45]. Тесты in vivo подтверждают его активность против нереплицированных бактерий. Механизм действия PA-824 полностью не изучен, но, по-видимому, он может основываться на создании радикалов, которые могут повредить ДНК M. tuberculosis. Также было отмечено, что, как и OPC-67683, PA-824 ингибирует синтез миколиновых кислот и биосинтез белка [45]. Это соединение является пролекарством, которое активируется внутри клетки.Механизм противотуберкулезного действия сложен и зависит от фермента нитроредуктазы Ddn (Rv3547) [46]. Этот фермент производит биохимическое восстановление в трех направлениях, что дает три разных продукта. Один из метаболитов — дез-нитроимидазол. Его образование тесно связано с одновременным выделением химически активных соединений азота. Активность PA-824 в анаэробных условиях связана с большим количеством высвобождаемых молекул оксида азота (NO) во время восстановления, которые токсичны для бактерий (Схема 2).Успех исследований на животных проложил путь к тестированию на людях. Фармакокинетические исследования PA-824 на здоровых организмах в одно- и многократных исследованиях показали, что препарат легко абсорбируется, имеет хорошую биодоступность при пероральном приеме, безопасен и хорошо переносится без серьезных побочных эффектов [34].