Олигофрения — Американская Медицинская Клиника

Главная/Медицинский справочник/Олигофрения

Олигофрения — это врожденное или приобретенное в первые три года жизни заболевание, которое характеризуется недоразвитостью психики и в особенности интеллекта. Как правило, при этом особенно страдает абстрактное мышление.

В отличие от деменции, олигофрения не прогрессирует — уровень недоразвитости интеллекта стабилен, а при специализированном влиянии и воспитании даже повышается. Лечение зависит от степени олигофрении. И для того чтобы начать его своевременно необходимо распознать признаки заболевания еще в раннем возрасте.

Симптомы олигофрении

• 
  Отставание в умственном развитии.
• 
  Отставание в физическом развитии — ребенок поздно начинает присаживаться, ходить и т.д.
• 
  Отсутствие абстрактного мышления — больные олигофренией не отмечают общие качества у предметов и не могут объяснить абстрактные понятие, так как любовь, дружба и т. д.
• 
  Нарушения развития речи — от маленького словарного запаса (несколько сот слов) до полного отсутствия речи, при этом больной обращает на себя внимания, используя стоны или крик. Помимо этого, наблюдается затрудненное восприятие чужой речи.
• 
  Проблемы с идентификацией — больные не узнают своих друзей и родных.
• 
  Внушаемость, подчиняемость — больные связываются с неблагополучными компаниями по причине отсутствия собственной твердой позиции.
• 
  Сложности с выполнением простейшей бытовой деятельности — таких как уборка, мытье посуды, чистка зубов.
• 
  Эмоциональные отклонения — время от времени большой подвержен беспричинным вспышкам злобы, агрессии и раздражительности.

Наличие тех или иных симптомов, их сочетаний и степень проявления зависят от формы олигофрении.

Формы олигофрении

Различают три формы олигофрении:

• 
  Дебильность — олигофрения легкой степени. Больные обучаемы, способны овладеть простыми бытовыми навыками и социально адаптироваться до определенных пределов. В сравнении с более тяжелыми формами, больные адекватны и самостоятельны, имеют высокоразвитую речь. Однако им характерно слабое развитие абстрактного мышления и потому они эффективно обучаются лишь конкретным знаниям, восприятие теории дается им тяжело.
• 
  Имбецильность — олигофрения средней степени. В сравнении с идиотией у больных хорошо развита речь и другие психические функции. Однако они нетрудоспособны, им доступны лишь простейшие акты самообслуживания. Больные имбецильностью способны к простым обобщениям, усвоению элементарных знаний и адекватной ориентации в житейской обстановке.
• 
  Идиотия — наиболее тяжелая форма олигофрении, которой характерно полное отсутствие речи и мышления. Больные не реагируют на внешние раздражители, либо делают это неадекватно. Их речь ограничена отдельными звуками, вообще недоступна какая-либо осмысленная деятельность. Больные не обладают элементарными навыками самообслуживания и неопрятны.

Лечение олигофрении на легкой и средней стадии сводится к коррекции психического дефекта. В этом помогают коррекционные школы при активном участии логопедов, педагогов и самих родителей в формировании речи, мышления, внимания и социальных навыков у больных.

При идиотии необходим постоянный контроль в условиях домов для умственно отсталых, домов для инвалидов и психиатрических лечебниц. Больным необходим всесторонний уход.

Смотрите также:

Олигофрения (умственная отсталость) — причины и симптомы

Когда речь идет об отклонениях в развитии, это всегда вызывает тревогу у родителей. Да, умственная отсталость достаточно тяжелое заболевание, но в зависимости от её формы можно на базе сохранных психических функций адаптировать таких детей к социуму и откорректировать некоторые недостатки. В тяжелых формах умственной отсталости устанавливается инвалидность, при легкой форме УО – нет.  Более того, при легкой умственной отсталости сложно отличить таких людей в обществе. В западных странах давно практикуют инклюзию в общество, людей с особенностями в развитии, наша страна переходит к такой же системе интеграции, закрываются интернаты и пере профилируются во вспомогательные школы, детские сады, создаются инклюзивные классы в общеобразовательных школах. Дети получают даже образование в специальных группах профтехучилищ, что дает им возможность устроиться на профильную работу.

Умственная отсталость или олигофрения — это хроническое заболевание, которое возникает из-за органической патологии головного мозга, имеет не прогрессирующий характер. Олигофрения характеризуется снижением интеллекта, которое возникает в следствии повреждения либо недоразвития структур головного мозга во внутриутробном периоде, также может развиться после рождения в возрасте до 3-х лет. Также выделяют деменцию — приобретенную умственную отсталость, которая возникает в следствии распада психических функций из-за повреждения головного мозга чаще в зрелом возрасте.

 Современная медицина со всеми ее достижениями и профилактическими мероприятиями не дает 100% исключения появления этого заболевания.   Умственная отсталость имеет достаточно высокий процент среди населения всего мира – 1 — 3%, среди которых 75% — это легкая форма УО.

Для умственной отсталости характерно нарушения в интеллектуальной сфере, речевом развитии, эмоционально-волевой сфере личности, и в моторном развитии. У детей отмечается снижения коэффициента интеллекта (IQ) от 69 и ниже.

Очень важна помощь и поддержка родителей и окружающих людей, которая напрямую влияет на качество жизни и психологический комфорт умственно отсталого малыша. Получение образования и самореализация детей с особенностями в развитии, требует от общества толерантности и терпения, от педагогов – наличия специальных знаний об особенностях развития и специфики работы с ними.

Степени умственной отсталости

Разделяют степени умственной отсталости в зависимости от коэффициента интеллекта (IQ). Лёгкая степень УО в свою очередь разделяется на 3 степени.

• Легкая степень 69-50 (Дебилизм) – Лёгкая форма дебильности (от 69 до 65), умеренная форма (от 64 до 60), тяжёлая (от 59 до 50)
• Умеренная степень 49-35 (имбецильность не резко выраженная)
• Тяжёлая степень 34-20 (выраженная имбецильность)
• Глубокая степень менее 20 (идиотия)

УО может комбинироваться с другими заболеваниями: с детским церебральным параличом (ДЦП), расстройствами аутистического спектра (РАС), болезнью Дауна, эпилепсией, слепотой, глухотой, и другими психическими и соматическими заболеваниями.

Симптомы заболевания «Умственная отсталость»

Признаки и симптомы болезни часто трудно обнаружить сразу после рождения ребёнка, особенно лёгкую форму, которая граничит с нормой. Часто в младенческом, дошкольном возрасте у детей может проявляться задержка в развитии, наблюдаются проблемы с адаптацией к садику: ребенку сложно соблюдать режим дня, успевать на занятиях, трудно найти общий язык со сверстниками, дети не всегда могут успешно овладеть каким-либо новым навыком. Задержка психического развития и умственная отсталость имеют схожие симптомы, но ребёнок с ЗПР обучаем, при нескольких дополнительных повторениях, а ребёнок с УО – не всегда может усвоить новый навык и обучиться. Так малыш 3 лет не мог собрать пирамидку после серии повторений, при этом его сверстники с лёгкостью делали это сами или после 1-2 повторений.

Дети невнимательны, им трудно усидеть на одном месте, их познавательный интерес снижен, а утомляемость повышена. Некоторые признаки проявляются не сразу, и очень важно на ранних этапах их обнаружить, так как раннее лечение и коррекция залог успешной социализации и адаптации детей с умственной отсталостью.

Особенности детей с диагнозом «Олигофрения» 

Речь умственно отсталых детей также развивается с задержкой, она скудна и неправильна. У детей и взрослых страдает слуховое различение, от чего умственно отсталые путают похожие звуки между собой и особенно согласные буквы. Слабое развитие фонематического слуха и фонематического анализа приводит к ошибкам в произношении, неправильному написанию слов, и т. д. Артикуляционный речевой аппарат также отстает в темпе развития, как и общая, мелкая моторика ребёнка. Причиной задержки в развитии речи, является задержка и неполноценность в развитии анализаторов, а также недостаточное или медленное формирование условных дифференциальных связей в областях слухового анализатора.

Аномальное развитие центральной нервной системы, нарушения в развитии работы руки и пальцев, является причиной задержки развития общей и тонкой моторики детей с олигофренией. Малыш проявляет вялость и неуверенность в движениях, его трудно включить в разного рода деятельность. В раннем возрасте дети не могут овладеть предметными действиями, а ограничиваются хаотичными манипуляциями с предметами.

Ведущая рука долго не определяется, наблюдается несогласованность в движениях обеих рук. Зрительно-моторная координация нарушена, «пинцетный» захват и «щипковой» захват недостаточно развит, все это приводит к снижению возможности успешно овладеть навыками письма. Это отставание в развитии мелкой моторики влияет на качество овладения навыками самообслуживания. В тяжелых степенях УО навыки самообслуживания не формируются, и такие люди требуют полного ухода за собой.

Концентрация внимания у умственно отсталых также снижена, это является причиной ухудшения устойчивости внимания. Проблемы с вниманием очень влияют на познавательную активность малыша, а это в свою очередь, негативно сказывается на мыслительной деятельности. Точно также нарушение произвольного внимания влияет на поведение. Дети не слышат словесные инструкции, потому что не обращают на них внимания. Дети смотрят, но не могут увидеть, слушают, но не могут услышать. С физиологической точки зрения, этот процесс связан с работой головного мозга: процессы возбуждения преобладают над процессами торможения. Расстройство внимания при УО схоже с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).

Память у детей с умственной отсталостью также страдает, детям и взрослым трудно запоминать, объём памяти не большой. Повышенная истощаемость нервной системы, медленное формирование подкорковых связей ухудшает процесс запоминания и воспроизведения информации. Таким образом детям и взрослым с УО тяжело учиться, новый материал усваивается медленно, и лишь после многократных повторений. Особенностью памяти и процесса обучения является то, что уже усвоенный навык или знание легко и быстро забывается, а главное эти новые приобретения дети или взрослые не могут применять согласно ситуации.

Эмоционально-волевая сфера детей с УО характеризуется трудностями в вербальном выражении чувств. Из-за проблем в овладении речью, дети не могут назвать чувство, но проявляют их не вербально: касаниями, улыбкой, жестами, мимикой, иногда говорят незаконченные слова, например, «мама люб» и т.д. Дети способны на сопереживание. Что касается воли, то она слабо выражена, дети очень внушаемы и доверяют всем вокруг, и это нужно учитывать с точки зрения безопасности при общении с чужими людьми.

Причины и профилактика рождения детей с умсвенной отсталостью 

Факторов риска, что провоцируют появление умственной отсталости на сегодня очень много, исключение этих факторов, помогут избежать появления этого заболевания.

Так какие наиболее вероятные причины появления умственной отсталости? Рассмотрим их:

• Генетические аномалии являются причиной половины случаев тяжёлой степени УО (хромосомные аномалии, дисфункции отдельных генов, спонтанные генетические мутации, а также наследственные аномалии развития).
• Недоношенность ребёнка – одна из возможных причин возникновения УО.
• Механические травмы во время родов, асфиксия, внутриутробная гипоксия плода в хронической форме
• Педагогическая запущенность ребёнка с раннего периода жизни
• Поражения головного мозга, в том числе и токсические воздействия на плод – алкоголь, наркотики, радиация, курение, фармакологические препараты сильного действия.
• Инфекционные заболевания
• УО не выясненной этиологии

                    Комплексное сопровождение специалистами

Актуальным является комплексная помощь ребёнку с УО. Привлечение таких специалистов как: детский психиатр, невролог, специальный психолог, дефектолог, логопед, — помогут в лечении и коррекции основных и вторичных отклонений, возникающих у детей с УО. Психологическое сопровождение и коррекция, работа с дефектологом, логопедом, на протяжении всего детства, при одновременном применении фармакотерапии – могут улучшить состояние и течение заболевания. Занятия с психологом помогут снять психологическое напряжение, преодолеть внутренние конфликты, снизить уровень тревожности, агрессивности и стабилизировать психологическое состояние малыша. При комплексном нарушении в развитии (ДЦП и УО, глухота и УО, слепота и УО, аутистический спектр нарушений и УО) дети нуждаются в дополнительной помощи других специалистов: реабилитолога, преподавателя ЛФК, массажиста, окулиста, и других специалистов.  

На нашем сайте Вы можете приобрести необходимую продукцию для детей с особенностями интеллектуального развития — смотрите раздел «Интеллектуальные нарушения» на Фактор розвитку. 

кафедра психиатрии и наркологии 1СПбГМУ им. И.П. Павлова

Общие сведения

Умственная
отсталость – врожденное или приобретенное в раннем детстве (до 3 лет) состояние
общего недоразвития психики с выраженной недостаточностью интеллектуальных
способностей.

Умственная
отсталость может быть обусловлена различными этиологическими и
патогенетическими факторами, действующими во время внутриутробного развития,
родов или в первые годы жизни. В большинстве случаев умственная отсталость
является не болезненным процессом, а патологическим состоянием, результатом
когда-то подействовавшей вредности, и не имеет тенденции к прогредиентности (прогрессированию).

Долгое время
общепринятым термином для обозначения состояний умственной отсталости был
термин «олигофрения» (греч.: oligos – малый, phren – разум, т.е.
малоумие), который предложил Э. Крепелин (1915) для разграничения обозначаемого
им врожденного слабоумия от слабоумия приобретенного (деменции).

Распространенность умственной отсталости

По различным
оценкам распространенность умственной отсталости колеблется от 0,5% до 3%
населения, при этом легкие формы интеллектуальной недостаточности встречаются
чаще тяжелых. Мужчины страдают умственной отсталостью чаще женщин.

Классификация умственной отсталости

Существуют
разные подходы к классификации состояний умственной отсталости. Наиболее
распространенной клинической классификацией является разделение умственной
отсталости по степени интеллектуального дефекта. Традиционно выделялось три
степени умственной отсталости: дебильность, имбецильность и идиотия. В
Международной Классификации Болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) умственная
отсталость представлена в отдельной рубрике (F7) и
подразделяется по тяжести на четыре степени: легкую (F70), умеренную
(F71), тяжелую (F72) и глубокую
(F73). Другая клиническая классификация
предполагает подразделение состояний умственной отсталости (независимо от
глубины психического недоразвития) на стеническую, дисфорическую, астеническую
и атоническую формы (Д.Н. Исаев). Кроме того, выделяют «ядерные» формы
умственной отсталости (Н.И. Озерецкий), для которых свойственна тотальность
психического недоразвития, затрагивающая всю психику в целом, и атипичные
формы, для которых свойственна неравномерная структура психического дефекта с признаками
парциального психического недоразвития.

По
этиопатогенезу состояния умственной отсталости разделяют на три основные группы
(Г.Е. Сухарева):

1.               
состояния, обусловленные наследственными
(генными и хромосомными) заболеваниями. К этой группе
относят: синдромы Дауна, Клайнфелтера, Тернера, Мартина-Белл, истинную
микроцефалию, энзимопатические формы, связанные с наследственными обменными
нарушениями (фенилкетонурия, галактозурия и пр.), наследственные неврологические
и нервно-мышечные заболевания с умственной отсталостью.

2.               
состояния, вызванные действием различных
вредностей во время внутриутробного развития (эмбриопатии и фетопатии). Сюда относят
состояния, вызванные внутриутробными инфекциями (вирусы краснухи, гриппа,
паратита, цитомегаловирус, возбудители сифилиса, токсоплазмоза и пр.),
интоксикациями (например, алкогольной), гемолитической болезнью плода и пр.

3.               
состояния, вызванные действием различных
вредностей во время родов или в первые месяцы и годы жизни. Выделяют
умственную отсталость, связанную с родовой травмой и асфиксией в родах, с
черепно-мозговыми травмами и нейроинфекциями, перенесенными в раннем детстве.

Во многих
случаях достоверно выявить этиологические причины умственной отсталости не представляется
возможным, поэтому такие состояния обозначают как недифференцированные
формы. В свою очередь дифференцированные формы умственной отсталости представляют
собой нозологически самостоятельные заболевания с установленной этиопатогенезом
и характерной клиникой. Часто при дифференцированных формах умственная
отсталость является лишь одним из симптомов в ряду других тяжелых проявлений
этих заболеваний.

Клинические проявления и динамика умственной
отсталости

Психические
расстройства при умственной отсталости, как уже отмечалось выше, полиморфны по
характеру и степени выраженности.

Выраженность интеллектуального
дефекта.

По степени выраженности недостаточности интеллектуальных
способностей в МКБ-10 выделяется:

1.

Глубокая
умственная отсталость (идиотия).

При идиотии значительно ограничены
познавательные способности: больные практически не способны понимать обращенную
к ним речь, не узнают людей, ухаживающих за ними (например, мать), не отличают
съедобного от несъедобного (могут поедать несъедобные предметы), не имеют
представлений о пространственных отношениях (например, о высоте: могут падать с
большой высоты), редко формируют представления о горячем, остром и пр. (могут
получать повреждения, ожоги). Большинство больных не в состоянии освоить даже
простейшие навыки самообслуживания (одеться, умыться, пользоваться столовыми
приборами и пр.). Речь или совсем не сформирована (такие больные издают лишь нечленораздельные
звуки) или состоит из нескольких простейших слов. Значительно недоразвиты моторные
функции больных, в связи с чем многие из них не могут самостоятельно стоять и
ходить, передвигаются ползком. Поведение в одних случаях отличается вялостью,
малоподвижностью, в других – склонностью к однообразному двигательному
возбуждению со стереотипными движениями (раскачивание туловищем, взмахи руками,
хлопанье в ладоши), а у некоторых больных с периодическими проявлениями
агрессии и аутоагрессии (могут внезапно ударить, укусить окружающих, царапать
себя, наносят себе удары и т. п.). В большинстве случаев имеют место грубые
неврологические нарушения и тяжелые соматические аномалии. Жизнь таких больных,
нуждающихся в постоянном уходе и надзоре окружающих, определяется
удовлетворением простейших жизненных потребностей. Коэффициента умственного
развития (стандартизированная методика Д. Векслера для измерения интеллекта) у
лиц с глубокой умственной отсталостью ниже 20.

2. Тяжелая
умственная отсталость (тяжелые варианты имбецильности)

Познавательная
деятельность ограничена возможностью формировать только простейшие
представления, абстрактное мышление, обобщения больным недоступны. Больные
овладевают лишь элементарными навыками самообслуживания, их обучение
невозможно. Словарный запас ограничен одним-двумя десятками слов, достаточных
для сообщения о своих основных потребностях, выражены дефекты артикуляции. Часто
присутствуют неврологические расстройства, нарушения походки. Больные нуждаются
в постоянном контроле и обслуживании. Коэффициент умственного развития этих
пациентов находится в пределах 20-34.

3. Умеренная умственная
отсталость (варианты имбецильности легкой и средней степени)

Эти больные
способны образовывать большее число и более сложные представления, чем больные
тяжелой умственной отсталостью. Больные овладевают навыками самообслуживания,
могут быть приучены к простейшему труду путем тренировки подражательных
действий. Их словарный запас богаче, они в состоянии изъясняться простыми
фразами, поддерживать простую беседу. Относительная адаптация больных с
умеренной умственной отсталостью возможна лишь в хорошо знакомых им условиях,
любое изменение ситуации может поставить их в затруднительное положение из-за
невозможности перехода от конкретных, полученных при непосредственном опыте,
представлений к обобщениям, позволяющим переносить имеющийся опыт в новые
ситуации. Больные не могут жить самостоятельно, нуждаются в постоянном
руководстве и контроле. Некоторые из них могут выполнять простейшую работу в
специально созданных условиях (например, в лечебно-трудовых мастерских).
Коэффициент умственного развития этих пациентов находится в пределах 35-49.

4. Легкая
степень умственной отсталости (дебильность).

Познавательные
расстройства у этих больных заключаются в затруднении формирования сложных
понятий и обобщений, невозможности или затруднении абстрактного мышления.
Мышление у них преимущественно конкретно-описательное, достаточно развита
обиходная речь. Больные легкой степенью умственной отсталости способны к
усвоению специальных программ, основанных на конкретно-наглядном обучении,
которое проводится в более медленном темпе, а также способностью к овладению
несложными трудовыми и профессиональными навыками. Благодаря относительно более
высокому, чем при других степенях умственной отсталости, темпу психического
развития у больных с дебильностью во многих случаях возможна удовлетворительная
адаптация к обычным условиям жизни. Часто эти больные обнаруживают хорошую
практическую осведомленность («их умения больше их знания» — Э. Крепелин). Многие
больные с легкой умственной отсталостью заканчивают специализированные школы и
профессиональные училища, продуктивно работают, заводят семьи, самостоятельно
ведут хозяйство. По сравнению с другими степенями олигофрении черты личности и
характера больных отличаются большей дифференцированностью и индивидуальностью.
Однако эти больные с трудом формируют собственные суждения, но легко перенимают
чужие взгляды, иногда попадая под нездоровое влияние окружающих (например,
могут вовлекаться в бредовые переживания психически больных с формированием
индуцированного бреда, или становиться орудием в руках злоумышленников,
манипулирующих ими для получения собственной выгоды). Коэффициент умственного
развития этих пациентов находится в пределах 50-69.

Эмоционально-волевые
нарушения

Интеллектуальная несостоятельность – самое яркое проявление
умственной отсталости, но она является лишь частью общего психического
недоразвития личности. При олигофрениях значительно страдают эмоциональные и волевые
процессы. Д.Н. Исаев, по особенностям нарушений эмоционально-волевой сферы, вне
зависимости от степени выраженности психического недоразвития, выделяет
следующие формы умственной отсталости:

1.
Стеническая. Волевые процессы у этих больных обладают достаточной
силой и устойчивостью. Больные работоспособны, деятельны. При легких степенях
интеллектуальной недостаточности они имеют хорошую способность к адаптации,
способны в полной мере использовать усвоенные навыки и знания. У некоторых
больных отмечается аффективная неустойчивость, поэтому выделяют два варианта
стенической формы: уравновешенный и неуравновешенный.

2.
Дисфорическая. Характеризуется постоянным злобно-тоскливым аффектом,
склонностью к дисфориям, импульсивным поступкам, негативизму, конфликтности, расторможенности
влечений. Даже при незначительной интеллектуальной недостаточности такие больные
неспособны к обучению и труду. Во время дисфорий они часто проявляют агрессию
(обычно по отношению к близким, осуществляющим за ними уход, при этом агрессия
может быть очень жестокой и изощренной) и аутоагрессию (наносят себе глубокие
порезы, прижигают кожу сигаретой, вырывают волосы и пр.).

3.
Астеническая. Характеризуется нестойкостью волевых процессов, быстрой
истощаемостью, утомляемостью, медлительностью, нарушениями внимания,
затруднениями в усвоении и использовании практических навыков.

4. Атоническая.
Характеризуется практически полным отсутствием способности к психическому
напряжению и целенаправленной деятельности. Больные или полностью бездеятельны
или находятся в состоянии хаотической двигательной расторможенности.

Динамика
умственной отсталости

В большинстве случаев состояния умственной
отсталости относительно стабильны («непрогредиентны»). Однако, иногда, под
влиянием внутренних и внешних факторов, отмечается их положительная или отрицательная
динамика. При своевременном и активном проведении лечебно-коррекционных и
воспитательных мероприятий большинство больных, страдающих легкой и умеренной
умственной недостаточностью, оказываются способны к труду. В процессе
возрастной эволюции и под влиянием лечебных мероприятий отмечается редукция двигательной
расторможенности, импульсивности, негативизма, астенических состояний и пр.
Отрицательная динамика умственной отсталости возможна при присоединении
дополнительных патогенетических механизмов поражения головного мозга (например,
отложение амилоида при болезни Дауна), при действии дополнительных внешних
вредностей (черепно-мозговые травмы, алкоголизм и пр.), психогениях,
неблагоприятном социальном окружении, в периоды возрастных кризов и пр. Декомпенсации
при умственной отсталости могут проявляться цереброастеническими и
психопатоподобными расстройствами, психозами с помрачением сознания, галлюцинаторно-бредовыми,
аффективными психозами и пр.

Дифференцированные формы умственной
отсталости

Состояния,
обусловленные наследственными (генными и хромосомными) заболеваниями

Синдром Дауна

Обусловлен
трисомией по 21 хромосоме. Впервые был описан английским врачом Дж. Дауном в
1866, но связь между нарушением числа хромосом и клиническими проявлениями
болезни была установлена лишь в 1959 году (Ж. Лежен). Частота рождения детей с
синдром Дауна приблизительно 1:700, однако в настоящее время, в связи с
возможностями пренатальной диагностики, есть тенденция к ее снижению. Наиболее
важным фактором риска данной хромосомной аберрации признается возраст матери
(больше 35 лет).

Клинические
проявления: Умственная отсталость при синдроме Дауна может быть
выражена по-разному, чаще это умеренная и тяжелые степени, реже легкая. У
больных отмечается позднее появление и выраженное недоразвитие речи (недостаточное
понимание речи, бедный словарный запас, дизартрия). Дети с болезнью Дауна
обычно не способны к обучению даже по программе вспомогательной школы и
нуждаются в индивидуальном обучении.  Эмоциональная
сфера остается достаточно сохранной: большей частью больные ласковы, послушны,
привязаны к родителям, приветливы, добродушны («солнечные дети»), хотя бывают
упрямы. Многие из них любопытны и обладают хорошей подражательной способностью,
что способствует развитию навыков самообслуживания и несложных трудовых процессов.
Редко встречаются безразличные и злобные больные. Как правило, дети с болезнью
Дауна лучше развиваются в родительских семьях, чувствуя заботу близких, но, даже
в этом случае, они не достигают удовлетворительного уровня социальной адаптации
и нуждаются в постоянной опеке.

Особенностью
возрастной динамики болезни Дауна является позднее половое созревание и раннее
появление признаков инволюции (в 30-40 лет). При синдроме Дауна отмечается высокая
частота раннего развития (после 35 лет) атрофических изменений коры головного
мозга и накопления амилоида в виде сенильных бляшек, т.е. морфологические
изменения сходные с болезнью Альцгеймера. При этом больные быстро утрачивают обыденные
навыки, словарный запас, становятся бездеятельными, безразличными, появляются
неврологические расстройства.

Больным с
синдромом Дауна свойственен специфический физический фенотип, определяемый
множеством стигм дизонтогенеза, что делает возможным диагностику этого
состояния уже при рождении. Дети обычно небольшого роста; при рождении часто
имеют низкую массу тела (до 2500
г). Окружность головы уменьшена. Лицо плоское,
монголоидный разрез глаз (первое название синдрома «монголизм»), широкая
переносица, нос короткий, изредка наблюдается пятнистая окраска центральной
части радужки; нередки катаракты. Язык большой, исчерченный, рот полуоткрыт.
Уши небольшие, прилегающие. Кисти широкие, пальцы короткие, на ладонной
поверхности кисти поперечная борозда. Часто встречаются патология строения
сердечно-сосудистой системы, эндокринные нарушения (гипофункция щитовидной
железы, гипофиза, надпочечников, половых желез), мышечная гипотония. Характерна
повышенная восприимчивость к инфекциям. Продолжительность жизни больных
значительно снижена, не более 10% живут более 40 лет.

Синдром
Тернера (Шерешевского-Тернера)

Моносомия Х-хромосомы (45, Х0). Распространенность
1:3300 новорожденных.

Клинические
проявления: Умственное недоразвитие обнаруживается только у части
больных; обычно легкой степени. Больные трудолюбивы и благодушны. У многих
больных есть критика к своему состоянию и переживание дефекта, отмечается
склонность к невротическим реакциям

Врожденные
аномалии строения придают больным своеобразный вид: низкий рост (как правило,
не превышает 150 см),
диспропорциональное телосложение (преобладание верхней части туловища, широкие
плечи, узкий таз, укорочение нижних конечностей, конституция приближается к
мужской). Шея короткая с избыточной кожей на заднебоковой поверхности, которая
у многих больных выступает в виде шейной складки. Выявляются признаки полового
инфантилизма (наружные половые органы недоразвиты, молочные железы не развиты,
соски втянуты, оволосение лобка и подмышечных впадин отсутствует или скудное). Характерными
признаками являются первичная аменорея, аномалии строения внутренних половых
органов.

Синдром
Клайнфелтера

Дисомия по Х хромосоме у мужчин (47, ХХY). Распространенность
1:1400 новорожденных (мальчики).

Клинические
проявления: Умственная отсталость встречается примерно у четверти
больных, преимущественно в легкой степени. Отмечается выраженная незрелостью
эмоционально-волевой сферы. У многих больных часто присутствует сознание своей
неполноценности, которое становится источником внутреннего конфликта, характерны
невротические и патохарактерологические реакции. Описаны случаи с депрессивными,
ипохондрическими, навязчивыми, шизофреноподобными расстройствами

Внешние вид
больных: характерен высокий рост, астеническое сложение, узкие плечи,
удлиненные конечности, слабо развитая мускулатура. Постоянными признаками
синдрома Клайнфелтера являются недоразвитие половых органов и бесплодие. Примерно
у половины больных отмечается гинекомастия и евнухоидные признаки. В
неврологическом статусе в ряде случаев имеются мышечная гипотония и
диэнцефально-вегетативные расстройства по типу панических атак.

Умственная
отсталость, вызванная наследственными дефектами метаболизма

Фенилпировиноградная
умственная отсталость (фенилкетонурия, ФКУ, болезнь Феллинга) 

— наследственное нарушение обмена веществ (характеризуется
аутосомно-рецессивным типом наследования), обусловленное дефицитом одного из
ферментов обмена аминокислоты фенилаланина, что приводит к нарушениям окисления
фенилаланина в тирозин, недостаточным синтезом катехоламинов (адреналина и
норадреналина), гормонов щитовидной железы, меланина, серотонина. В результате
в организме происходит постепенное накопление фенилаланина и его метаболитов,
оказывающих токсическое действие на ЦНС, формируется дефицит гормонов и
медиаторов нервной системы с дальнейшей задержкой психического развития.
Фенилаланин и его метаболиты (фенилкетоновые вещества) выделяются с мочой. Выявляются
значительные этнические различия в распространенности фенилкетонурии. В России
частота среди новорожденных составляет 1:6-10 тыс.

Клиническая
картина: Дети, больные фенилкетонурией, рождаются с нормально
сформированным и функционально полноценным головным мозгом (так как
биохимические процессы плода обеспечиваются обменом веществ матери).
Биохимические нарушения начинают развиваться сразу после рождения. Уже в 4-6 мес.
выявляется отставание в психомоторном развитии, которое заметно прогрессирует. Развернутая
клиническая картина заболевания включает умственную отсталость тяжелой или
глубокой степени, нарушения поведения и кататонические расстройства (состояния
психомоторного возбуждения, импульсивные действия, стереотипные движения,
эхопраксия, эхолалия, субступорозные состояния), астенические состояния. Часто
обнаруживается повышение мышечного тонуса, судороги (у 30% больных), гиперкинезы,
тремор пальцев рук, атаксия, нарушения координации, энурез. Характерны дефекты
пигментации (большинство больных — блондины, со светлой, лишенной пигмента
кожей и голубыми глазами). Моча имеет своеобразный запах («запах волка»,
«мышиный», «затхлый»). Биохимическая диагностика фенилкетонурии основывается на
положительной реакции мочи с FeCl3 на фенилпировиноградную кислоту (проба Феллинга)
и обнаружении повышенной концентрации фенилаланина в плазме крови.

Фенилкетонурия
пример наследственного заболевания с возможностью хорошего эффекта при
своевременной профилактической терапии: для предотвращения развития психических
и неврологических расстройств с первых месяцев жизни и до 10-12 летнего
возраста используются диеты с резким ограничением фенилаланина (полностью
исключают животный белок, значительно растительный, дефицит белков компенсируют
специальными смесями аминокислот без фенилаланина). Чувствительность нервной
ткани к токсическому влиянию продуктов обмена фенилаланина, а также к другим
нарушениям обмена наиболее высока в раннем возрасте (в период созревания мозга).
После окончания процесса миелинизации повышение фенилаланина в крови уже не
оказывает патогенного воздействия на мозг.

Умственная
отсталость, вызванная действием вредностей во время внутриутробного развития
(эмбриопатии и фетопатии)

Умственная отсталость,
вызванная вирусом краснухи (рубеолярная эмбриопатия). При
заболевании беременной краснухой в первом триместре беременности формируется
эмбриопатия с грубыми нарушениями строения нервной системы (микроцефелия,
порэнцефалия), органов слуха и зрения, врожденными пороками внутренних органов.
Умственная отсталость у таких больных обычно глубокой степени, часты судорожные
припадки.

Умственная
отсталость, обусловленная гемолитической болезнью плода и новорожденного. Гемолитическая
болезнь плода (эритробластоз плода) обусловлена резус-конфликтом между матерью
и ребенком, который приводит к гемолизу эритроцитов плода, анемии, высокому
уровню билирубина, нарушениям кровообращения, отекам, повышению внутричерепного
давления. Одним из последствий этого состояния может быть формирование
умственной отсталости, выраженность которой бывает различной.

Умственная
отсталость, обусловленная алкоголизмом матери (алкогольная фетопатия). Развивается
при употреблении алкоголя матерями во время беременности. По данным ряда
авторов занимает первое место среди причин легкой умственной отсталости. Клиническая
картина складывается из умственной отсталости (преимущественно легкой степени),
задержки физического развития (особенно выраженная при рождении и в первые годы
жизни), нарушения строения черепа (микроцефалия, укорочение глазных щелей,
недоразвитие костей срединной части — выпуклый лоб, короткий нос с широким и
плоским переносьем, гипоплазия верхней челюсти).

Состояния,
вызванные действием вредностей во время родов или в первые месяцы и годы жизни

Умственная
отсталость, обусловленная родовой травмой или асфиксией в родах. Механическое
повреждение черепа ребенка во время родов может приводить к внутричерепным
кровоизлияниям или даже к непосредственным повреждениям мозга и его оболочек.
Кислородное голодание вызывает нарушения метаболизма в нервной ткани. Эти факторы
могут приводить к формированию органической патологии головного мозга и, в
последующем, умственной отсталости (выраженность которой может быть различна).
Для родовых травм характерны очаговые неврологические расстройства, судорожные
припадки, иногда – гидроцефалия.

Умственная
отсталость, обусловленная нейроинфекциями, перенесенными в раннем детстве. После
перенесенных менингитов и менингоэнцефалитов может формироваться умственная
отсталость различной степени выраженности, очаговые неврологические
расстройства, судорожные припадки, гидроцефалия.

Дифференциальный диагноз

Диагноз
умственной отсталости основывается на установлении психического дефекта, центральное
место в котором занимает недоразвитие интеллектуальных способностей, на
обнаружении признаков отставания в психическом развитии в детском и
подростковом возрасте, а также отсутствии прогредиентности, т.е. признаков
углубления психического дефекта. С целью определения степени интеллектуального
дефекта используют специальные психологические методы оценки интеллекта (см.
главу 7). Для уточнения этиологии некоторых форм умственной отсталости
требуются дополнительные лабораторные и инструментальные исследования.
Дифференцировать умственную отсталость необходимо с состояниями, обусловленными
педагогической запущенностью (случаи, когда здоровый ребенок лишен условий для
правильного умственного развития) и прогредиентными психическими заболеваниями
(в первую очередь с шизофренией и эпилепсией, манифестирующими в раннем детском
возрасте).

Прогноз

Прогноз умственной
отсталости зависит от степени недоразвития психики, выраженности
интеллектуального дефекта, особенностей эмоционально-волевой сферы больных,
этиологии. При неосложненной умственной отсталости легкой степени возможна
полная социальная адаптация, которая исключает необходимость в наблюдении
психиатра. В то же время социальный прогноз глубокой и тяжелой степеней умственной
отсталости неблагоприятен.

ФГБНУ НЦПЗ. ‹‹Патология психического развития››

Психопатологические особенности умственной отсталости, включая сам интеллектуальный дефект, полиморфны как по характеру, так и по степени выраженности. Однако имеются общие симптомы, которые характеризуют в первую очередь так называемую ядерную олигофрению.

Понятие «ядерная олигофрения» было введено в 1938 г. Н. И. Озерецким на основе массивности дефекта и особенностей как интеллектуального недоразвития, так и личности больного в целом. Психическое недоразвитие при ядерной олигофрении имеет две основные особенности: нарушение развития носит малодифференцированный, более или менее равномерный, диффузный характер; поражению подвергаются эволюционно наиболее молодые, интенсивно развивающиеся системы мозга. Как показали последующие исследования, при ядерной олигофрении могут поражаться и более древние мозговые образования [Исаев Д. Н., 1982; Марничева Г. С., Глезерман Т. Б., 1986].

Типичной олигофрении всегда свойственны тотальность психического недоразвития, которая касается не только интеллектуальной деятельности, но и всей психики в целом, а на первый план выступает недостаточность высших форм познавательной деятельности — абстрактного мышления.

У детей первых лет жизни при глубокой задержке психического развития недостаточность мышления более всего проявляется в недоразвитии тех функций, которые отражают становление познавательной деятельности. До этого, в раннем детском возрасте, психическое недоразвитие выражается главным образом в недостаточности аффективно-волевой сферы и моторики ребенка, искажении и замедлении сроков становления зрительных и слуховых рефлексов, неполноценности «комплекса оживления», более позднем проявлении эмоционального реагирования на окружающее. На 2—3-м году интеллектуальная недостаточность проявляется в особенностях поведения и игровой деятельности. Дети медленно овладевают навыками самообслуживания, не отличаются живостью, пытливостью, интересом к окружающим предметам и явлениям, которые свойственны здоровому ребенку. Игры их характеризуются простым манипулированием, непониманием элементарных требований игры, слабостью контактов с детьми, меньшей эмоциональностью. Для дошкольного возраста характерны отсутствие побуждений к интеллектуальным формам игровой деятельности и повышенный интерес к подвижным, нецеленаправленным играм. В эмоциональной сфере отмечаются примитивные реакции и недостаточная дифференцированность высших эмоций — проявлений сочувствия, стыда, личностных привязанностей. В школьном возрасте на первый план все больше выступают интеллектуальные расстройства, которые проявляются в разных сферах деятельности и поведении больных, главным образом в учебной деятельности.

Таким образом, у детей, страдающих олигофренией, по мере взросления все более и более отчетливо выявляется недостаточность отвлеченного мышления, слабость предпосылок интеллекта, в частности внимания, памяти, психической работоспособности. Но одновременно с этим медленно формируются ощущения и восприятие [Выготский Л. С., 1956; Леонтьев А. Н., 1965; Рубинштейн С. Я., 1970, и др.]. Недостаточность и замедление развития зрительных, слуховых, кинестетических и других процессов восприятия нарушают ориентировку детей в окружающей среде, препятствуют установлению в сознании больного полных и адекватных связей и отношений между объектами реального мира. Недостаточность восприятия при олигофрении во многом обусловлена нарушениями целенаправленного произвольного внимания; внимание таких детей с трудом привлекается и фиксируется, легко рассеивается. Детям с типичной олигофренией свойственны также замедление и «непрочность» запоминания. Особенно страдает логическое, опосредованное запоминание, т. е. высший уровень памяти, в то время как механическая память может быть сохранной или даже гипертрофированно развитой. Плохое понимание воспринимаемых впечатлений приводит к тому, что больные запоминают лишь внешние признаки предметов и явлений и с трудом сохраняют воспоминания о внутренних связях и словесных объяснениях.

Особое место в структуре психического недоразвития занимают нарушения речи, которые в большинстве случаев отражают глубину умственной отсталости: в наиболее тяжелых случаях больные не только не говорят, но и не понимают обращенную к ним речь. При меньшей степени тяжести олигофрении больные располагают ограниченным запасом слов, но не владеют в достаточной мере фразовой речью. Известные им слова они употребляют в самой элементарной связи, относя их к конкретным предметам или действиям; обобщающее значение слов им почти недоступно. Даже у больных с легкой степенью олигофрении, имеющих достаточный запас слов, заметно нарушена смысловая сторона речи. Словесные определения, не связанные с конкретной, привычной ситуацией, усваиваются с большим трудом и очень медленно. Так же медленно формируется и грамматический строй речи Поскольку при ограниченном запасе слов особенно страдает активная речь, то даже при неглубокой умственной отсталости речь больных обычно бывает маловыразительна, односложна, в ней преобладают речевые штампы, короткие, часто аграмматично построенные фразы. Характерно неправильное смысловое употребление слов. Могут быть также такие дефекты, как косноязычие, дизартрия и т. п. В случаях олигофрении, осложненной остаточными явлениями органического поражения головного мозга, встречаются очаговые расстройства речи по типу моторной и сенсорной алалии, псевдобульбарной дизартрии и т. п. Даже при относительно хорошо развитой речи в анамнезе больных олигофренией обычно удается установить значительную задержку сроков ее развития (понимание, произношение отдельных слов, фразовая речь и т. п.).

Достаточно характерны изменения в эмоционально-волевой сфере при олигофрении. В то время как элементарные эмоции могут быть относительно сохранными, высшие эмоции, прежде всего нравственные, оказываются недоразвитыми и недостаточно дифференцированными. Преобладают главным образом непосредственные переживания, эмоции, вытекающие из конкретной ситуации и деятельности, актуальные только в данный момент. Степень эмоционального недоразвития при ядерной олигофрении находится в соответствии с глубиной интеллектуального дефекта и недостаточностью других компонентов психической деятельности и личности. Волевая деятельность больных характеризуется слабостью побуждений и инициативы, недостаточной самостоятельностью.

Поступкам детей-олигофренов свойственны отсутствие целенаправленности, импульсивность (без какой бы то ни было борьбы мотивов) и негативизм. Они отличаются также повышенной подражательностью, внушаемостью и несамостоятельностью поведения, находятся в зависимости от влечений и аффектов, а также от ситуации и обстоятельств.

Формирование личности умственно отсталых детей определяется не только степенью интеллектуального недоразвития и возрастом, но и условиями воспитания, обучения и другими факторами. Уровень приспособления больных олигофренией варьирует в зависимости от глубины дефекта. При легкой умственной отсталости больные неплохо разбираются в привычных житейских ситуациях и у них отмечается относительная сохранность практической ориентировки. E. Kraepelin (1923) по этому поводу писал, что характерной особенностью олигофренов является «способность гораздо лучше ориентироваться в простых обстоятельствах, чем можно было бы ожидать, если судить по скудости запасов представлений и слабости суждения». По определению E. Kraepelin, «олигофрен может, несомненно, больше, чем знает».

К числу наиболее частых и постоянных проявлений олигофрении относятся также признаки недоразвития в двигательной сфере. Недоразвитие психомоторики проявляется прежде всего в запаздывании и замедлении темпа развития локомоторных функций, в непродуктивности и недостаточной целесообразности последовательных движений, в двигательном беспокойстве и суетливости. Движения детей бедны, угловаты и недостаточно плавны. Недостаточность развития двигательной сферы особенно проявляется в тонких и точных движениях, жестикуляции и мимике.

Такова в общих чертах психопатологическая структура недоразвития при типичной олигофрении.

Но структура психического недоразвития может быть неравномерной и не исчерпывающейся характерными для типичной олигофрении симптомами. В связи с этим выделяют атипичные и осложненные варианты олигофрении [Мнухин С. С., 1958; Сухарева Г. Е., 1965; Певзнер М. С., 1969]. К атипичным формам относят случаи олигофрении с неравномерной структурой психического дефекта, проявляющейся в одностороннем развитии какой-либо психической функции либо в признаках парциального психического недоразвития.

Диагностика умственной отсталости не ограничивается оценкой степени психического недоразвития. Большое место в диагностическом процессе занимает соматическое обследование.

Часть умственно отсталых детей имеют аномальный внешний вид. Эта внешняя аномальность обусловлена не только часто отмечающейся у умственно отсталых детей диспластичностью строения лица и тела, но и наличием выраженных неврологических расстройств, вторичными деформациями черепа (при органическом поражении мозга), гипомимией и т. п. Степень изменения внешнего вида больных связана с глубиной интеллектуального дефекта и характером мозговой патологии. При легком интеллектуальном недоразвитии больные могут иметь нормальный внешний вид. Но следует иметь в виду, что и при глубоком интеллектуальном дефекте больные могут не иметь грубых аномалий сложения. Они иногда вполне гармонично сложены и даже миловидны. Но в большинстве случаев изучение соматических особенностей умственно отсталого больного дает возможность не только диагностировать некоторые нозологические формы интеллектуального недоразвития, но и оценить сроки поражения мозга. При соматическом осмотре выявляются врожденные пороки развития и так называемые малые аномалии, которые очень часто встречаются у больных с умственной отсталостью, что указывает на внутриутробный характер поражения. Эти аномалии являются следствием незавершенного, реже искаженного морфогенеза (часть из них может быть и выражением нормальной вариабельности того или иного морфологического признака). Число их и разнообразие настолько велики, что составить их перечень не представляется возможным, тем более что такие аномалии обнаруживаются не только при внешнем осмотре ребенка, но и при дополнительных обследованиях — при осмотре окулистом, при рентгенографии черепа, позвоночника, конечностей.

Физическое развитие больных олигофренией часто отстает от возрастной нормы и нередко, даже при отсутствии явной внутриутробно обусловленной диспластичности, характеризуется непропорциональностью строения туловища и конечностей, искривлением позвоночника, признаками церебрально-эндокринной недостаточности (ожирение, недоразвитие половых органов, нарушение темпа и сроков формирования вторичных половых признаков). Особенно большое место занимают неврологические нарушения. Это могут быть не только такие грубые симптомы, как параличи, парезы, атаксия, гиперкинезы, но и неврологическая микросимптоматика.

Большое значение в диагностике умственной отсталости имеют офтальмологическое и рентгенографическое исследования (особенно рентгеновская компьютерная томография). Исследование глаза нередко позволяет выявить такие симптомы, как хориоретинит, пигментная дегенерация сетчатки, катаракта, глаукома, а также некоторые микроаномалии, указывающие на внутриутробный дисгенез, — глиоз дисков зрительных нервов, аномалии строения сосудов сетчатки и т. п. Во многих случаях при осмотре глазного дна определяются степень внутричерепной гипертензии и ее динамика. Рентгенография черепа очень важна для выявления признаков повышения внутричерепного давления, локализации атрофии паренхимы мозга и деформаций ликворных пространств, скрытых аномалий строения черепа, особенно для диагностики краниостеноза.

Поскольку большая часть случаев умственной отсталости остается этиологически неясной, для врачей, контактирующих с умственно отсталыми детьми, весьма остро стоит вопрос: можно ли на основании характера клинических особенностей олигофрении разграничить наследственные и экзогенные ее формы. По-видимому, ответ на этот вопрос может быть следующим: до тех пор, пока у больного не диагностирована какая-либо определенная нозологически-специфическая форма поражения (как правило, наследственного, реже экзогенного генеза), этиологический диагноз может ставиться лишь предположительно, поражение можно отнести к «вероятно экзогенным» или к «вероятно наследственным».

В зарубежной литературе имеется большое число работ, направленных на поиски особенностей психологической структуры дефекта при семейно-конституциональной умственной отсталости и критериев ее дифференциации от экзогенно обусловленных органических поражений [Zigler Е., 1967; Kirman В., Bichnele J., 1975; Caspar! E., 1977]. Речь идет о выявлении особенностей познавательной деятельности, уровня мотивации и т. п. Отдельные интересные находки, однако, не способствовали разработке четких диагностических критериев.

В отечественной психиатрии дифференциация семейно-наследственной олигофрении от вызванной органическим поражением мозга основывается на клинической картине психического недоразвития в целом с учетом не только особенностей нарушения структуры познавательной деятельности, но и всех психопатологических и неврологических проявлений. Но и в этом случае дифференциация указанных форм имеет лишь ориентировочный характер, часто исследователь идет от диагностики органического поражения мозга.

К числу наиболее часто встречающихся перинатальных вредностей, вызывающих органическое поражение ЦНС с нарушением психического развития, относятся родовая травма и особенно асфиксия новорожденных. Механическая родовая травма и асфиксия вызывают сходное по патогенезу поражение головного мозга — нарушение кровообращения и внутричерепные кровоизлияния, но имеются и некоторые различия, которые и зависят от того, какой из этих двух факторов был ведущим [Мастюкова Е. М., 1964; Сухарева Г. Е., 1965]. Если заболевание вызвано только асфиксией, в клинической картине преобладают астенические проявления в сочетании с вялостью, слабостью побуждений, замедлением психических процессов, эмоциональной лабильностью, быстрой утомляемостью и истощаемостью. При родовой же травме чаще наблюдаются состояние резкого психомоторного возбуждения, эксплозивность, более грубые расстройства памяти и внимания, нарушения речи, расторможение грубых влечений, а также очаговые неврологические симптомы и судорожные припадки. В неврологическом статусе могут отмечаться очаговые симптомы (парезы и параличи черепно-мозговых нервов, нередко явления церебрального паралича, судорожные припадки и др.), степень выраженности которых зависит от тяжести поражения мозга.

Среди постнатальных заболеваний, которые приводят к развитию умственной отсталости, большое место занимают энцефалиты, энцефаломиелиты, менингоэнцефалиты (реже менингиты), а также травмы черепа, постнатальная гипоксия. При постинфекционных поражениях ЦНС характер резидуальных клинических проявлений зависит не столько от особенностей этиологического фактора, сколько от реактивности нервной ткани, обусловленной индивидуальными и возрастными особенностями. Глубокий интеллектуальный дефект наблюдается чаще у детей, перенесших заболевание в первые 2 года жизни. В этом возрасте в связи с незрелостью защитных механизмов процесс чаще принимает диффузный характер и сопровождается обширным поражением мозговой ткани. В генезе постинфекционных и посттравматических нарушений психического развития играют роль образование кист, рубцов и разрастание соединительной ткани, нарушения циркуляции цереброспинальной жидкости, застойные явления и вследствие нарушений кровообращения вторичные склеротические изменения мозговой ткани. Но основные особенности клинических проявлений постинфекционных и посттравматических вариантов умственной отсталости определяются в первую очередь степенью тяжести и распространенностью органического поражения головного мозга. В более отдаленном периоде могут отмечаться признаки гидроцефалии или микроцефалии, другие вторичные деформации черепа, задержка физического развития, а также весьма разнообразные по проявлениям и степени выраженности общемозговые и очаговые симптомы. Степень глубины и структура интеллектуального дефекта при этих нарушениях чрезвычайно разнообразны. В одних случаях преобладают симптомы недоразвития, характерные для типичных форм олигофрении, в других интеллектуальная недостаточность носит неравномерный, мозаичный характер, приближаясь по структуре к органической деменции [Озерецкий Н. И., 1938; Юркова И. А., 1958; Сухарева Г. Е., 1965, и др.]. Характерно наличие в структуре дефекта признаков психоорганического синдрома, психопатоподобного поведения и других дополнительных психопатологических симптомов. Описанные поражения относятся, как правило, к атипичным формам олигофрении [Певзнер М. С., 1959; Кириченко Е. И., 1965; Сухарева Г. Е., 1965, и др.].

Необходимо подчеркнуть, что в целом дифференциация форм интеллектуального недоразвития на экзогенно обусловленные и наследственно-конституциональные на основе только психопатологических особенностей чрезвычайно трудна. При отсутствии выраженного «органического» радикала такая дифференциация вообще невозможна; в частности, неравномерность структуры психического недоразвития не является критерием экзогенно обусловленного поражения: в литературе описаны семейно-наследственные формы с локальными корковыми нарушениями [Глезерман Т. Б., 1983; Lewitter р., 1975].

Динамика умственной отсталости определяется развивающимися в ЦНС процессами компенсации и эволюцией возрастного созревания. Динамику олигофрении в целом принято определять как «непрогредиентную» (по П. Б. Ганнушкину, 1933) или «эволютивную» (по Г. Е. Сухаревой, 1965). Отклонения от этого течения болезни могут, однако, иногда наблюдаться под влиянием неблагоприятных внутренних и внешних факторов (включая факторы воспитания).

Положительная эволютивная динамика при умственной отсталости может быть связана прежде всего с естественным ростом и развитием организма, обусловливающими повышение его адаптационных возможностей. Естественно, что такое улучшение ограничено глубиной психического недоразвития и выражено тем меньше, чем больше отставание в развитии: благоприятная динамика при идиотии практически невозможна; напротив, при дебильности лечебно-коррекционное воздействие может оказывать на течение болезни большое влияние. O. Connor и J. Tizard (1953) установили, что если такие активные воздействия проводятся, то приблизительно 80 % лиц, у которых в детстве диагностировалась дебильность, став взрослыми, почти не отличались по многим показателям от людей с нормальным интеллектом. Проведенные отечественными авторами катамнестические исследования [Порция Л. И., 1961; Певзнер М. С., Лубовский В. И., 1963; Фрейеров О. Е., 1964; Сухарева Г. Е., 1965; Юркова И. А., 1970] также показали, что многие учащиеся вспомогательных школ, т. е. лица с дебильностью, к концу обучения оказались трудоспособными, овладели определенными прогрессиями и относительно неплохо приспосабливались к жизни. По данным Д. Е. Мелехова (1970), 77 % взрослых с дебильностью являются «систематически трудоспособными».

Динамика болезни зависит также от уровня развития личности и особенностей эмоционально-волевой сферы больного. Даже в случаях имбецильности при отсутствии выраженных расстройств личности и поведения возможны относительно хорошая компенсация и социальная адаптация. Так, по данным Д. Е. Мелехова (1970), 66 % имбецилов оказываются трудоспособными в специально организованных условиях.

У некоторых больных в процессе возрастной эволюции и под влиянием лечебно-коррекционных мероприятий отмечается обратное развитие таких расстройств, как двигательная расторможенность, импульсивность, негативизм, церебрастенические явления, неврологические симптомы.

Отрицательная динамика олигофрении чаще наблюдается при более тяжелых формах, в частности при грубых аномалиях развития мозга и других органов и систем, при осложненных формах, когда психическое недоразвитие сочетается с психоорганическим синдромом, судорожными припадками и выраженной неврологической симптоматикой. Отрицательной динамике при умственной отсталости способствуют различные дополнительные вредности, приводящие к декомпенсации состояния (сопутствующие заболевания и травмы, психогении, неблагоприятная микросоциальная среда), а также отсутствие лечебно-коррекционных мероприятий. Отрицательная динамика олигофрении может быть связана с декомпенсацией в периоды возрастных кризов, особенно пубертатного.

Периоды декомпенсации при олигофрении характеризуются разными явлениями. Чаще всего возникают астенические состояния с адинамией, повышенной истощаемостью психических процессов, раздражительной слабостью, эмоциональной лабильностью и т. п. Нередки также невротические расстройства — тики, заикание, нарушения сна и аппетита, энурез, страхи, истероформные явления. В эти периоды могут наблюдаться и аффективные расстройства (в виде дисфории, дистимии, эйфории и т. д.) и нарушения поведения типа психопатоподобных реакций. Иногда декомпенсация выступает в форме ипохондрических расстройств, патологических поведенческих реакций и психопатоподобного поведения (двигательная расторможенность, повышенная возбудимость, реакция протеста, побеги из дому и бродяжничество, стремление к поджогам и другие патологические влечения). Иногда существенно снижаются интеллектуальные возможности, что приводит к неправильному выводу о нарастании интеллектуального дефекта, чего в действительности не происходит. Временное снижение интеллектуальных возможностей в результате декомпенсации состояния следует отличать от реакции псевдодеменции у олигофренов [Фрейеров О. Е., 1964]. В первом случае интеллектуальные возможности улучшаются по мере компенсации состояния при устранении или ослаблении влияния неблагоприятных факторов.

Состояния декомпенсации должны дифференцироваться от психопатоподобных нарушений. При правильном подходе и медико-педагогических воздействиях эти нарушения, в том числе и в условиях вспомогательных школ, довольно легко компенсируются [Лебединская К. С., 1982].

Особенно часто невротические расстройства возникают при ошибочном помещении умственно отсталого ребенка в массовую школу либо при неправильном выборе класса без достаточного учета степени интеллектуальной недостаточности. В таких случаях наступает состояние школьной дезадаптации, теряется интерес к учебе, появляются страх и тревожность, расстройства сна, энурез и пр. У некоторых детей возникают реакции пассивного протеста в виде негативистического поведения, отказа от учебы, уходов из школы.

В пубертатном периоде психотравмирующий характер приобретают ситуации, связанные с переживанием собственной неполноценности, невозможностью принимать участие в жизни здоровых подростков, неправильное отношение окружающих к умственно отсталому подростку. В более тяжелых случаях возможно развитие реактивных состояний с субдепрессией, суицидальными мыслями и даже попытками.

Неправильные условия воспитания и обучения могут вызывать патохарактерологические реакции, закрепление которых иногда становится основой появления патологических черт характера [Ковалев В. В., 1971, 1995; Воронков Б. В., 1976; Trippi J., 1973; Komender J., 1974; Psarska A., 1974].

До сих пор остается неясным вопрос о нозологической принадлежности психозов у олигофренов: относятся ли они к специфическим, свойственным умственной отсталости психозам или являются лишь видоизменением «обычных» психозов (реактивных, симптоматических, эндогенных). Сторонники нозологической самостоятельности психозов при олигофрении по-разному объясняют их патогенез: конституциональными факторами, психологическими механизмами, ликвородинамическими нарушениями и другими проявлениями резидуальной церебральной недостаточности. Большинство отечественных исследователей связывают возникновение психозов при олигофрении с декомпенсацией состояния под влиянием различных неблагоприятных (чаще психогенных или экзогенно-органических) факторов [Фрейеров О. Е., 1964; Сухарева Г. Е., 1965; Исаев Д. Н., 1976; Ковалев В. В., 1979, и др.]. Такое разнообразие во взглядах само по себе скорее говорит о том, что психозы у олигофренов принципиально не отличаются от психозов у лиц с нормальным интеллектом. По-видимому, речь идет об обычных психозах (психогенно-реактивных, экзогенно-органических, эндогенных), возникающих на патологической почве, чем и объясняется атипичность их клинических проявлений и течения.

Многие клиницисты подчеркивают зависимость клинической картины психозов при олигофрении от выраженности интеллектуального недоразвития, а некоторые даже разделяют психозы при глубокой умственной отсталости и психозы при дебильности [Фрейеров О. Е., 1964]. Большинство авторов придерживаются синдромального принципа при систематике и описании психозов у умственно отсталых. Различают психозы с преобладанием аффективных расстройств (в виде дисфорических, дистимических, тревожно-депрессивных, депрессивно-ипохондрических состояний), психозы с преобладанием двигательных расстройств и галлюцинаторно-бредовые психозы. Последние встречаются редко и только в виде кратковременных эпизодов. О. Е. Фрейеров (1964) выделял, кроме того, психозы, протекающие по типу истерического сумеречного расстройства сознания, и острые психотические реакции у олигофренов (состояния острого страха и растерянности, реакцию тоски по дому — ностальгию, особенно специфичную для дебилов, реакции псевдодеменции и пуэрилизма). Описываемые О. Е. Фрейеровым реактивные состояния у дебилов не отличаются по клиническим проявлениям от ситуационно обусловленных реактивных состояний у здоровых, но при олигофрении они наиболее часто связаны с изменением привычного жизненного стереотипа.

Общими особенностями для всех психозов при олигофрении являются рудиментарность и фрагментарность продуктивной симптоматики, бедность и примитивность высказываний в связи с болезненными переживаниями. Клиническая картина психоза в целом относительно проста и однообразна. Многие авторы подчеркивают конкретность и образность сенсорных и бредовых расстройств, обилие сенестопатически окрашенных соматических жалоб. При осложненной олигофрении более отчетливо выступают признаки органически измененной почвы: благодушие или злобность, некритичность и особая назойливость («приставучесть»), истощаемость, головная боль [Сухарева Г. Е., 1965].

По мнению большинства исследователей, общей особенностью психозов у олигофренов являются обратимость и транзиторность психотических расстройств. Наиболее характерны эпизодические и рецидивирующие психозы, описанные многими отечественными [Сербский В. П., 1912; Фелинская Н. И., 1950; Фрейеров О. Е., 1964; Сосюкало О. Д., 1964; Сухарева Г. Е., 1965] и зарубежными авторами [Nevstadt R., 1931; Medow W., 1935; Brendel J., 1954, и др.]. Их клиническая картина и течение отличаются от психических заболеваний (шизофрения, циркулярный психоз, экзогенные психозы), которые могут развиваться на основе умственной отсталости. Психозы этой группы описывались разными авторами под различными названиями: «психозы у олигофренов», «психозы при дебильности», «аморфные психозы» и т. д. Подчеркивается большая частота их возникновения в пубертатном и юношеском возрасте [Сухарева Г. Е., 1965; Сосюкало О. Д., 1966].

Этиология и патогенез психозов у лиц с умственной отсталостью еще недостаточно ясны. Предполагается роль сосудистых и ликвородинамических расстройств. Нередкость возникновения таких психозов в периоды полового созревания свидетельствует также о патогенетической роли сдвигов, свойственных пубертатным кризам. Определенную роль в развитии психозов могут играть и специфические для той или иной формы патогенетические механизмы. Так, отмечается повышенная частота психозов с последующим регрессом психических функций у взрослых и подростков с болезнью Дауна. Вместе с тем в клинической картине психозов у умственно отсталых нивелируются особенности психогенных или типично экзогенных, например, инфекционных психозов.

Олигофрения — симптомы, описание, лечение

Клиника доктора Шурова проводит диагностику и поддерживающее лечение олигофрении. Врачи поставят точный диагноз и подберут подходящую корректирующую терапию. Анонимность обращения гарантирована.

О болезни

Олигофрения — группа разных по происхождению и клиническим проявлениям состояний, которые отличаются врожденным или приобретенным в раннем детстве слабоумием.

Для данной аномалии развития центральной нервной системы характерен недоразвитый интеллект. Выраженность психических нарушений зависит от тяжести интеллектуального дефекта. Патологическое состояние стабильное, отсутствует прогрессирование.

Олигофрении часто сопутствуют пороки развития внутренних органов и систем. На легкой и умеренной формах умственной недостаточности своевременные коррекционно-лечебные мероприятия помогают улучшить качество жизни, социализировать пациентов, научить их обслуживать себя и получить несложную профессию.

Причины формирования

Существует множество причин, из-за которых у ребенка может сформироваться олигофрения. В клинике Доктора Шурова в Москве психотерапевт проведет все необходимые исследования.

• Генетические факторы связаны с нарушениями в хромосомах и мутациями в генах (синдром Дауна, трисомия, синдром Шерешевского-Тернера, Клайнфельтера).
• Недоношенность, преждевременные роды.
• Патология во время беременности (нефропатия, анемия, эклампсия, нарушение кровообращения в плаценте).
• Травмы во время родов (внутриутробная гипоксия, асфиксия).
• Перенесенные в младенчестве заболевания (менингоэнцефалит, энцефалит, черепно-мозговая травма).
• Отсутствие воспитания и обучения ребенка с младенчества.
• Поражения головного мозга из-за употребления женщиной некоторых лекарственных препаратов, алкоголя и других запрещенных препаратов во время беременности.
• Заболевания у женщины, развившиеся во время беременности (сердечно-сосудистая недостаточность, диабет, заболевания печени и почек, эндокринные расстройства, инфекционные заболевания).
• Иммунологический конфликт матери и плода из-за резус-фактора.

Симптомы

Для новорожденных до года существуют критерии, по которым можно распознать симптомы олигофрении:

• Строение головы и лица непропорциональное.
• Патологии внутренних органов (выявляются во время диагностики и консультации у профильных специалистов).
• Чрезмерная бледность кожных покровов.
• Отсутствие рефлексов.

После одного года дети с олигофренией отличаются от здоровых большим количеством симптомов:

• Нарушения речи (отсутствие лепета и гуления, нет простых слов, произносит неправильные звукосочетания и построение фраз и предложений, плохо воспринимает чужую речь).
• Отставание в психическом и физическом развитии: походка неустойчивая, покачивания в положении сидя, непроизвольные движения руками. Ребенок поздно начинает держать голову, сидеть и говорить. Если ребенок начинает ходить, то его походка неустойчивая, а координация движений нарушена.
• Отсутствие интереса к животным, окружающим предметам, игрушкам, природе.
• Отсутствие реакции на значимых взрослых (не узнает маму и других членов семьи).
• Проявляемые эмоции не соответствуют ситуации (смеется, когда другие дети плачут, закатывает истерики без причины).

Диагностика

Диагноз “олигофрения” основывается на установлении дефекта психики и недоразвития интеллекта. Чтобы определить, глубину психического дефекта используют следующие методы:

• Сбор анамнеза (состояние здоровья матери, информация о том, как проходили роды, наличие\отсутствие родовой травмы).
• Психологическая оценка интеллекта, консультация врача для определения умственного и эмоционального фона, оценка речи, быстрота реакции на вопрос, эмоции во время разговора с доктором, величина словарного запаса, способность к абстрактному мышлению.
• Лабораторные и инструментальные исследования для дифференциации умственной отсталости с другими диагнозами (педагогической запущенностью и прогрессирующими психическими заболеваниями). Проводится МРТ, выполняются анализы крови.

Методы лечения

Современный подход к лечению олигофрении подразумевает комплекс медико-педагогических мероприятий для адаптации и реабилитации больных. Отставание в развитии можно скорректировать на ранних стадиях, если заболевания было обнаружено на поздних стадиях, назначается симптоматическую терапию. При установленном диагнозе в клинике лечение олигофрении включает следующие меры:

• Компенсирующая гормонотерапия при установленной эндокринной недостаточности.
• Фармакотерапия при врожденном токсоплазмозе или сифилисе.
• Диетотерапия при нарушениях активности ферментов в ЖКТ.

Если олигофрения вызвана внешними факторами, то проводится лечение, направленное на коррекцию или полное устранение негативного влияния на организм. Для этого назначаются:

• Антибактериальные лекарственные препараты.
• Хирургическая терапия гидроцефалии.
• Детоксикационные методики.
• Ноотропные препараты для стабилизации когнитивных функций.
• Реабилитационные мероприятия, обучение навыкам самообслуживания, тренировка памяти, сеансы психотерапии, обучение по специальным методикам.
• Консультации и лечение у психолога, невропатолога, логопеда.

Правильно подобранная терапия и выстроенная программа обучения позволяет развить у ребенка способности к базовой социализации.

Цель терапии: адаптировать ребенка к социуму. Родителям нужно найти подход к своему ребенку, чтобы сохранять с ним контакт, и общаться. Это позволит во время занятий с ребенком беседовать и играть в развивающие игры.

Преимущества лечения в клинике

В клинике доктора Шурова врачи психотерапевты проводят диагностику олигофрении и поиск причин развития заболевания и назначают коррекционная терапия в соответствии с установленной степенью патологии. Преимущества терапии в клинике:

• Команда высококвалифицированных специалистов: педиатров, неврологов, психотерапевтов, психологов. Подберут подходящее коррекционное комплексное лечение.
• Полная анонимность обращения. О вашей проблеме не узнает никто. Сведения, передаваемые при оформлении медицинской карты, и вся подписанная вами документация.
• Современное диагностическое и лечебное оборудование позволяет выявить отклонения.

Если вы заметили, что у ребенка появились проблемы с концентрацией внимания, он стал агрессивным или вялым, наблюдаются задержки в первый год манифестации патологии, обращайтесь к специалистам нашей клиники. Они не только поставят диагноз после консультации и обследования, но и подберут комплексную терапию. Записаться можно по телефону или через оператора онлайн-чата

Часто задаваемые вопросы

К сожалению, олигофрения — неизлечимая патология, но легкая степень умственной отсталости поддается коррекции. Ребенку можно помочь освоить речь, обучить простым навыкам. При заболевании средней и тяжелой степени при правильно подобранной терапии можно убрать тики, снять психическое возбуждение.

При тяжелой степени олигофрении, поставить диагноз можно уже в младенчестве. Генетические отклонения проявляются во внешности (особенный разрез глаз, форма лица). При средней форме тяжести патологии родителей может насторожить, что ребенок не фокусирует взгляд на предметах, или что у него заметна задержка в развитии, гиперактивность, агрессия. Легкую степень олигофрении можно выявить только в начальной школе, когда становится заметно, что у ребенка есть проблемы с восприятием и запоминанием информации.

Да. Детям при легкой степени умственной отсталости дается 3 группа инвалидности. Они могут посещать школу и получить профессию. Детям при средней степени олигофрении полагается 2 группа инвалидности, и им нужен специальный уход и постоянная коррекционная терапия. Пациентам с тяжелой формой заболевания дается 1 группа инвалидности, они не способны обслуживать себя, и им необходим постоянный присмотр в специализированных учреждениях.

Лечение олигофрении. Степени, формы и стадии олигофрении у детей

Олигофренией называется синдром врожденного психического дефекта. Это заболевание выражается в виде умственной отсталости, сформировавшейся из-за патологий головного мозга. Основными проявлениями этого синдрома являются в виде нарушения мыслительного процесса, воли, речи, моторики и эмоций. Для этого заболевания характерно неполноценное умственное развитие у полностью сформировавшегося взрослого человека.

Умственная отсталость олигофрения

Данное отклонение вызывает умственную отсталость, которая выражается в:

• снижении навыков, получаемых в процессе взросления человека;
• задержки общего развития интеллекта.

На самом деле в медицине есть общий термин, которым называют все отклонения развития человека – задержка психического развития. Отличить олигофрению от других патологий можно по следующим признакам:

• очень сложно поддается обучению;
• многократное усвоение одной и той же задачи практически ни насколько не увеличивает шансы на ее усвоение;
• полное разрушение функций головного мозга;
• интеллектуальный дизонтогенез;
• за очень редким исключением невозможность стать полноценным членом общества.

Диагноз олигофрения

На современной стадии развития медицины некоторые из заболеваний, которые связаны с задержкой умственного развития, можно обнаружить еще на ранней стадии беременности. Одним из таких заболеваний является синдром Дауна. При его выявлении врач должен подробно рассказать родителям об олигофрении и чем эта патология может сопровождаться. Им стоит знать, каким может вырасти ребенок, у которого разовьется данное отклонение. Это необходимо для того, чтобы родители сами решили, стоит ли им прерывать беременность или же нет.

Еще один этап диагностического исследования наступает сразу после рождения малыша и заключается в анализе крови на предмет наличия гипотероза и фенилкетонурии. Эти заболевания нередко становятся причиной задержки умственного развития.

При появлении симптомов олигофрении у ребенка, считавшегося до этого времени вполне здоровым, для поиска ее причин проводят достаточно обширный круг исследований. Для начала рассматривается история его жизни и наличие различных заболеваний, преимущественно психических, по семейной линии. Также выясняется история беременности на предмет асфиксии или гипоксии. Немаловажным в данном случае является и послеродовой период, особенно касательно возможных травм ребенка в это время.

После всего этого производят осмотр ребенка для выявления неврологических и психических отклонений, а также определения степени тяжести болезни в случае ее выявления. За этим следует другие исследования, которые призваны определить заболевания внутренних органов, нарушения функционирования ферментной системы и наличия врожденных заболеваний. В зависимости от того, какие результаты были получены, определяются последующие действия.

Причины олигофрении

Все причины этого синдрома принято делить на два вида: врожденные и приобретенные. К первым относятся:

• недоношенность ребенка;
• генетические отклонения;
• химическое или инфекционное поражение плода;
• воздействие ионизирующего излучения при нахождении внутри утробы;
• родовая травма;
• асфиксия.

К приобретенным причинам развития олигофрении принято относить:

• инфекции центральной нервной системы;
• травмы головы;
• гипоксию головного мозга.

Нередко умственная отсталость вызывается педагогической запущенностью, свойственной неблагополучным семьям. Кроме того, отмечены случаи олигофрении, причины которых так и не были выяснены до конца.

Примерно 50% случаев этого заболевания являются следствием генетических изменений. В основном это хромосомные аномалии, к которым относится синдром Дауна и прочие аналогичные проявления. Иногда умственная отсталость провоцируется нарушением функций некоторых генов или их мутацией, степень которой превышает тысячу. Помимо этого, олигофрения может сопровождать такие заболевания как:

• Токсоплазмоз. Вызывается паразитами, сопровождающими домашних животных. При попадании в организм беременной женщины они также проникают в плод, вызывая множество пороков развития.
• Фенилкетонурия. Вызвано нарушением метаболизма фенилаланина. В результате этого образуется большое количество токсичных продуктов его распада. Если начать лечение своевременно, то можно избежать формирования олигофрении.
• Микроцефалия. Представляет собой формирование слишком маленького, относительно размеров головного мозга, черепа. Соответственно мозг также замедляет свой рост.
• Гидроцефалия. Заключается в накоплении слишком большого количества жидкости в области головного мозга из-за затрудненного оттока или слишком быстрого ее образования.

Особенности олигофрении

Это явление относят к широкой группе заболеваний, которые связаны с нарушением развития. Ее принято считать аномальным недоразвитием психического состояния человека, его личности и даже всего организма. Каждый сотый человек из числа жителей индустриально развитых стран болен этим заболеванием. При этом более 3/4 из этого числа имеют легкую умственную отсталость. Мужчин, больных олигофренией, в два раза больше, чем женщин.

Более точно провести статистические исследования не представляется возможным, потому что имеются различия в диагностике этого заболевания, в степени терпимости общества к психическим отклонениям, а также в доступности медицинской помощи.

Олигофрения – это не прогрессирующее заболевание. Это скорей последствие перенесенной ранее тяжелой болезни. Степень умственной отсталости больных этой болезнью оценивают специальным коэффициентом, который выводится на основании психологических тестов. Крайне редко олигофренов признают неспособными к адаптации для жизни в обществе.

Олигофрения симптомы и признаки

На самом деле не совсем правильно называть олигофрению болезнью, потому что это на самом деле она является патологическим состоянием, вызванным различного рода заболеваниями. Симптомы олигофрении проявляются в комплексе с соматическими проявлениями, а также нарушениями в эмоциональной, двигательной и речевой сфере. Одними из наиболее распространенных проявлений этого состояния являются:

• Задержка в физическом развитии. В зависимости от формы этого заболевания может быть практически незаметной или очень сильной. Например, взрослый человек может выглядеть, как подросток лет 15-16.
• Замедление личностного развития. Чаще всего проявляется в бытовых ситуация, таких как выбор одежды или покупка продуктов. Такие олигофрены легко поддаются внушению, не имея возможности принимать адекватные решения самостоятельно.
• Ослабленная память. Чаще всего такой человек весьма избирательно запоминает номера, имена или цифры. Причем делает это совершенно механически.
• Рассеянное внимание. Человек просто не может сосредоточится на каком-то одном деле. Они постоянно отвлекаются.
• Скудный запас слов и безграмотная речь. При легкой форме заболевания человека можно даже обучить осмысленному чтению. Если же у человека обнаружена тяжелая форма, то максимум, чего получится добиться даже после многолетнего обучения – механического чтения по буквам. При этом олигофрен даже не будет понимать смысла того, что он только что прочитал.
• Всесторонняя задержка развития психики. Отличием от обычной задержки психического развития заключается в том, что она затрагивает не только личностные характеристики и интеллект, но и все остальные черты человеческого характера. Сюда входят способность к восприятию, эмоции, речь, память, двигательные возможности, сила воли, способность мыслить и концентрировать внимание.
• Расстройство абстрактного мышления. Этот симптом можно назвать наиболее характерным. У человека, страдающего от олигофрении полностью отсутствует образное мышление. Оно больше основано на конкретной ситуации, что свойственно двух- или трехлетним малышам.

Наиболее ярко и развернуто симптомы проявляются только в школьном возрасте. У малышей до одного года олигофрению практически невозможно определить, за исключением разве что самых тяжелых случаев. Что касается младшего возраста, то здесь подобные отклонения можно определить по отставанию в речевом и психическом развитии, а также отсутствию интереса к окружающему миру.

Формы олигофрении

Всего выделяется три формы олигофрении:

1. Первая. Вызвана факторами, носящими наследственный характер. К ним относятся такие заболевания, как синдром Крузона, синдром Марфана, истинная микроцефалия и прочие.
2. Вторая. Характеризуется тем, что развитие олигофрении вызывается поражением плода внутри утробы. Обычно причиной этого становятся различные вирусные инфекции, токсоплазмоз, врожденный сифилис, гормональные нарушения или листериозом.
3. Третья. Обычно возникает в период развития плода при воздействии таких факторов, как конфликт резус-фактора. В последовом периоде оказывает влияние родовые травмы или асфиксия. И перенесение инфекций, черепно-мозговые травмы, врожденная гидроцефалия, а также слабое развитие систем головного мозга.

Существуют также истинная и ложная формы олигофрении, которые не относятся ни к одной из вышеуказанных.

Степени олигофрении

Олигофрения имеет несколько стадий, которые отличаются по характеру проявления и различному уровню умственных способностей, страдающих от нее людей. Всего наблюдается три стадии: легкая, средняя, тяжелая.

Легкая олигофрения или олигофрения дебильность

Эта стадия также носит определение «дебильность». В случае ее проявления у ребенка, у него намного позже, по сравнению со сверстниками, начинается развитие познавательных функций, моторики и артикуляции. Наблюдаются дефекты речи. Стадия дебильности характерна для возрастного периода от 8 до 12 лет.

Подобные дети должны обучаться в специализированных заведениях. При этом изучается программа, которая соответствует четырем классам средней школы. За это время они могут освоить механическое чтение, навыки письма и счета. Эти люди могут обслужить себя, совершать простые покупки, а также они в состоянии помогать по хозяйству.

Бывают случаи, хоть и не слишком часто, что олигофрены, несмотря на низкий общий уровень развития, могут быть одарены одной развитой способностью. Ею могут быть художественные таланты, память или способность производить сложные математические расчеты.

Уровень интеллекта таких больных находится в пределах 50-69 баллов. Это позволяет им освоить какие-либо простые профессии.

Средняя степень

Определяется, как имбецильность. Человек может нормально ориентироваться в знакомой обстановке, самостоятельно удовлетворять все потребности организма. Наблюдается распущенность в сексуальном поведении и повышенный уровень полового влечения. Поведение зачастую носит агрессивный характер.

Люди, находящиеся в подобном состоянии, вполне понимают, что им говорят и даже могут заучить несколько несложных фраз и даже научиться считать элементарные примеры. Они также могут научиться ухаживать за собой и даже выполнять простые действия, если имеется специально оборудованное рабочее место.

Имбецилы очень привязаны к своим близким и очень ярко реагируют как на похвалу, так и на порицание. У них сильно заторможено мышление, из-за чего полностью отсутствует инициатива. Они теряются в новой обстановке и с большим трудом приспосабливаются к новым обстоятельствам.

Имеет две формы: невыраженную и выраженную. Первая соответствует психологическому возрасту до 9 лет и интеллектуальному уровню в пределах от 35 до 49 баллов. Вторая же соответствует возрасту до 6 лет и коэффициенту умственного развития от 20 до 34 баллов.

Тяжелая степень олигофрении

Она носит название «идиотия». Представляет собой самую тяжелую степень этого заболевания. Она характеризуется очень грубыми нарушениями интеллектуального развития, которое соответствуют психологическому возрасту от 1 до 3 лет. При этом уровень интеллектуального развития находится ниже 30 баллов.

Эти больные являются глубокими инвалидами, нуждающимися в серьезном уходе. Мышление и речь у них находятся в зачаточном состоянии. Все эмоции ограничиваются удовольствием от удовлетворения физиологических нужд. Если это не удается, то эти эмоции сменяются неудовольствием, сопровождаемым злобой и агрессией.

Такие люди не подлежат никакому обучению. В лучшем случае они могут понимать только отдельные слова, он чаще всего не происходит даже этого. Они не способны узнавать близких родственников. Тяжелые последствия, вызванные настолько глубокими отклонениями развития, приводят к тому, что они очень редко доживают до 30 лет. И то только при условии правильного ухода за ними, потому что совершенно не в состоянии ухаживать даже за собой.

Классификация олигофрении

Существует несколько видов классификации этой патологии. Первая делит ее на:

• первичную, к которой относятся генетические мутации;
• вторичную, которая возникает из-за других факторов.

Также существует классификация, созданная М.С. Певзенером и доработанная в 1979 году. Она делит олигофрению на:

• легкую;
• имеющую нарушения в процессах торможения и возбуждения;
• имеющую нарушения в функционировании анализаторской системы;
• с преобладанием психопатических форм поведения;
• с выраженной недоразвитостью лобных долей головного мозга.

Олигофрения у детей

Данная патология у детей проявляется в виде отсутствия интереса к познанию окружающего мира, отсутствию большинства эмоций от вещей, которые волнуют других детей, а также в глубоком своеобразии их внутреннего мира. В детстве олигофрения все еще позволяет развиваться, но данный процесс происходит намного медленней, чем у сверстников и сопровождается определенными отклонениями.

После того как у ребенка сформировалась речь, риск развития олигофрении значительно снижается, но может начать прогрессировать другая ее форма – слабоумие. В таком случае нарушение интеллектуального развития становится необратимым, потому что при его прогрессировании полностью распадается психика человека.

Существует только одно исключение из этого правила. Оно заключается в том, что умственная отсталость сопровождается психическим заболеванием, которое только усыпляет этот эффект. Развитие таких детей чаще всего движется в совершенно неблагоприятном направлении.

Признаками олигофрении у детей служит слабый интерес к окружающим их предметам. Например, малыши не стремятся дотянуться до игрушек или не хотят ими играться. Этот интерес появляется только в возрасте 3 лет. Дети, у которых была обнаружена олигофрения, если они не занимаются со специалистами-дефектологами, даже в конце дошкольного периода вместо рисования могут только хаотически и бесцельно чиркать карандашом.

Детям-олигофренам обычно свойственно непроизвольное запоминание каких-либо предметов или событий. Чем большее впечатление они произвели, тем сильней отложатся в памяти ребенка. Произвольное запоминание начинает формироваться только в начале школьного возраста. Олигофрены отличаются нестабильностью чувств, эмоциональной незрелостью, ограниченным диапазоном переживаний, крайностями при проявлении таких эмоций, как веселье, радость или огорчение. Они несамостоятельны, безынициативны и импульсивны.

Квалифицированная помощь при олигофрении

Клиника «Спасение» проводит лечение дебильности и имбецильности в стационаре и условиях амбулатории. С больными работает специально подготовленный высококвалифицированный персонал (логопеды, психологи, психиатры, психотерапевты). Клиника полностью соответствует международным стандартам. Имеется современный ремонт, обеспечены хорошие диагностические возможности, условия для оздоровления психики и организма. Мы предлагаем:

• европейский сервис медицинского обслуживания;
• высокое качество психотерапевтической помощи;
• прогрессивные коррекционные методики развития социальных навыков, речи, мышления внимания;
• моральную поддержку родственников;
• круглосуточное консультирование;
• реальный шанс социализироваться, вернуть к нормальной жизни без ограничений;
• учтивое отношение к больным;
• доступные цены на лечение олигофрении.

При идиотии обеспечивается госпитализация в специализированный стационар. Предоставляем возможность размещения в отдельных палатах со всеми удобствами. Комнаты оборудованы ортопедической мебелью, телевидением, отдельным санузлом, кондиционерами. Можно установить индивидуальный сестринский пост. Больные находятся под постоянным наблюдением ответственных сотрудников. Обеспечивается полноценное витаминизированное питание, отдых, разнообразие досуга. Ежедневно проводятся пешие прогулки на свежем воздухе. Клиника находится в парковой зоне, имеем облагороженную территорию. Есть специализированная охрана. Обеспечивается изоляция от внешней среды, что особо актуально при тяжелой форме олигофрении, при которой могут возникнуть следующие осложнения:

• попытки совершить убийство/суицид;
• социально опасное поведение;
• чрезмерная агрессивность.

В спокойной обстановке при должном уходе больной сможет расслабиться, жить счастливой жизнью. Мы предоставляем отчет о состоянии пациента по первому требованию родственников, добросовестно выполняем свою работу. Обращение в наш центр – реальная возможность улучшить качество жизни близкого человека, имеющего умственные отклонения, позволить себе передышку. Трудно мириться с мыслью, что родной человек не такой, как все. Мы сможем разделить вместе с вами бремя ответственности, обеспечить должный уход больному. Обращайтесь, незачем оставаться наедине со своей проблемой!

Not Found (#404)

Выбрана услуга:

Выбор услуги специлиста

Нажмите для выбора услуги

Выбрать дату и адрес

Назад

Повторной считается консультация одного специалиста в течение 30 дней с даты предыдущего приёма. На 31-й день от предыдущего посещения специалиста данного профиля конультация будет первичной.

Олигофрения — обзор | Темы ScienceDirect

Истощение и финансовое бремя

Слабость, возникающая в результате рака и лечения рака, является важной социально-экономической проблемой. Среди более чем 9700 участников программы Medicare, опрошенных в ходе исследования Стаффордом и Сиром, ¹⁸ из 1647 человек, больных раком, сообщили, что у них хуже здоровье, больше ограничений в повседневной жизни и больше ресурсов здравоохранения, чем у тех, кто у кого не было рака.Больные раком сообщили о трудностях при ходьбе (38%), вставании со стула (21%), выполнении тяжелой работы по дому (34%) и покупках (17%). Более слабое здоровье чаще наблюдалось среди пациентов с раком легких, груди, простаты или толстой кишки. Наличие рака легких, мочевого пузыря или простаты предвещало более частое обращение за медицинской помощью, а рак легких чаще всего ассоциировался с ограничением в повседневной активности.

Несмотря на то, что снижение функциональной способности у онкологических больных не так продолжительно, как у пациентов с другими хроническими заболеваниями (например,g., артрит, инсульт, эмфизема) ежегодные расходы на медицинское обслуживание онкологических больных выше, чем затраты на здравоохранение для пациентов с другими хроническими заболеваниями. ¹⁹ Среднее годовое возмещение расходов по программе Medicare при раке легких более чем в два раза превышало размер возмещения при раке толстой кишки, груди или простаты. Если предположить, что не все люди в обзоре Medicare, у которых был рак, имелось активное заболевание на момент анализа, доля онкологических больных с функциональными нарушениями и использующих больше ресурсов здравоохранения была бы еще больше, если бы были только больные с активным заболеванием. включены в анализ.

Приблизительно 300 000 пациентов в США получают паллиативную лучевую терапию каждый год при общей годовой стоимости 900 миллионов долларов. Для сравнения, около 100 000 пациентов получают лечебную лучевую терапию общей стоимостью 1,1 миллиарда долларов в год. ²⁰ По оценкам Национального института здравоохранения, общие затраты на рак в 2007 году составили 219,2 миллиарда долларов, включая 89 миллиардов долларов прямых медицинских расходов, 18,2 миллиарда долларов в результате потери производительности из-за болезни и 112 миллиардов долларов в результате потери производительности из-за смерти. ⁵ Поскольку затраты на здравоохранение являются ключевым экономическим и политическим вопросом, важность такого анализа возрастает. Цель медицинского сообщества — разработать стратегии паллиативной помощи, которые экономически эффективно облегчают страдания, повышают личную независимость и предотвращают осложнения, которые могут быть вызваны заболеванием и его лечением.

Смертельные заболевания ложатся тяжелым экономическим и другим бременем на пациентов и тех, кто за ними ухаживает. В исследовании, проведенном Эмануэлем и его коллегами, были опрошены ²¹ 988 неизлечимо больных пациентов и 893 лица, осуществляющие уход, из шести случайно выбранных городов США, а также были оценены транспортные, сестринские, личные и финансовые потребности.Ведущими причинами неизлечимой болезни были рак (51,8%), болезни сердца (18%) и хроническая обструктивная болезнь легких (10,9%). Средний возраст участников составлял 66,5 лет (от 22 до 109 лет), а 59,4% были не моложе 65 лет. Среди этих пациентов 50,2% испытали сильную боль, 70,9% — одышку после прогулки на один блок или меньше, 35,5% — недержание мочи или кала, 16,8% — симптомы депрессии и 17,5% были прикованы к постели более чем на половину каждого периода. день.За 6 месяцев до исследования 66,5% были госпитализированы, 22,3% из них — в отделениях интенсивной терапии, а 36,8% перенесли хирургические вмешательства. В целом, 35% пациентов имели существенные потребности в медицинской помощи, на которые приходилось более 10% их семейного дохода; 16% семей были вынуждены взять ссуду, потратить свои сбережения или подработать для покрытия медицинских расходов. Пациенты, нуждающиеся в существенной медицинской помощи, чаще рассматривали возможность эвтаназии. Оказание помощи существенно повлияло на жизнь более 35% лиц, осуществляющих уход.

Синдром Жубера и связанные с ним расстройства | Orphanet Journal of Rare Diseases

Ученые разработали состав оболочки капсулы для фермента, необходимого для лечения фенилкетонурии

Ученые БФУ им. М.В. Ломоносова разработали состав оболочки капсулы для фермента, необходимого при лечении наследственного заболевания под названием «фенилкетонурия».Фенилпировироградная олигофрения — это заболевание, которое приводит к деградации аминокислоты, называемой фенилаланином. Эта аминокислота присутствует в белковой пище. Высокий уровень фенилаланина может вызывать проблемы умственного развития на протяжении всей жизни. Если у детей до двух лет не применяется диетотерапия, то такие нарушения приводят к необратимым отклонениям в развитии головного мозга. Повышение уровня фенилаланина в крови взрослого человека может снизить уровень умственных способностей и скорость реакции.

Директор Института живых систем БФУ им. И. Канта Ольга Бабич рассказала нам:

Сегодня ученые ищут новые способы лечения наследственных заболеваний. Фенилкетонурия — одно из таких заболеваний, которое вызывает накопление токсичных продуктов в крови из-за нарушения обмена веществ в организме, вызванного недостаточным количеством аминокислоты фенилаланина. Частота распространения фенилкетонурии среди детей в мире в среднем составляет один на десять тысяч новорожденных и колеблется от 1: 200000 до 1: 4370.В России частота фенилкетонурии составляет в среднем 1: 7000. Наиболее распространена классическая форма фенилкетонурии, при которой современное диетотерапия (исключение фенилаланина из рациона) является единственным эффективным методом лечения ».

По словам ученого, сейчас появляется больше способов лечения этого заболевания. Например, одним из способов является энзимотерапия — ферментное лечение. Но в России эти методы не используются из-за отсутствия доступных технологий. Хотя наиболее многообещающим является использование в лечении фермента, называемого «L-фенилаланин-аммонийлиаза», как в форме инъекций, так и в капсулах / пилюлях, который расщепляет фенилаланин до безопасных продуктов.Терапевтическое использование этого фермента ограничено его нестабильностью, особенно в кислой среде желудка. Поэтому основная задача ученых — разработать стабильную капсулу для фермента L-фенилаланин-аммонийлиазы.

Ольга Бабич подчеркнула:

В рамках этого исследования группа ученых разработала состав оболочки капсулы для фермента L-фенилаланин-аммонийлиазы на основе полисахаридов: агар-агар, каррагинан и гидроксипропилметилцеллюлоза.Также было изучено влияние различных температур хранения фермента в инкапсулированной форме на его активность. Мы обнаружили, что для всех предложенных составов капсул наиболее подходящая температура хранения для лекарственного средства составляет 25 ° C. При температурах хранения капсул 4 ° C и 30 ° C через 6 месяцев было отмечено значительное снижение активности фермента, вплоть до до 90%. Следующий этап исследований будет посвящен изучению механизмов разрушения капсул L-фенилаланин-аммонийлиазой в модельных условиях, близких к условиям желудочно-кишечного тракта человека, поскольку в дальнейшем разработанные капсулы будут использоваться для заместительной терапии фенилкетонурия ».

Источник:

Балтийский федеральный университет им. Иммануила Канта

Ссылка на журнал:

Бабич О., и др. (2020) Эффективность растительных гидроколлоидов при сохранении качественных характеристик инкапсулированной формы L-фенилаланин-аммиаклиазы. Гелион . doi.org/10.1016/j.heliyon.2019.e03096.

Запись

OMIM — # 216360

В этой записи используется числовой знак (#), потому что синдром COACH-1 (COACh2), который классически включает гипо / аплазию червя мозжечка, олигофрению, атаксию, колобому глаза и фиброз печени, вызван сложной гетерозиготной мутацией в TMEM67. ген (609884) на хромосоме 8q22.

Синдром Жубера-6 (JBTS6; 610688) и синдром Меккеля типа 3 (MKS3; 607361) являются аллельными нарушениями с перекрывающимися фенотипами.

Синдром

COACH — аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся нарушением интеллектуального развития, атаксией из-за гипоплазии мозжечка и фиброзом печени. Другие признаки, такие как колобома и кисты почек, могут быть разными. Синдром COACH рассматривается некоторыми как подтип синдрома Жубера (JBTS; см. 213300) с врожденным фиброзом печени.Выявление заболевания печени у этих пациентов имеет решающее значение, поскольку у некоторых могут развиться осложнения, такие как портальная гипертензия с фатальным кровотечением из варикозно расширенных вен (Brancati et al., 2009; Doherty et al., 2010).

Генетическая гетерогенность синдрома COACH

Также см. Синдром COACH-2 (COACh3; 619111), вызванный мутацией в гене CC2D2A (612013), и синдром COACH-3 (COACh4; 619113), вызванный мутацией гена RPGRIP1L (610937).

Большинство случаев синдрома COACH вызвано мутацией в гене TMEM67.

Verloes и Lambotte (1989) описали 3 больных детей в 2 родственных отношениях. В одной из семей с заболевшими мальчиком и девочкой родители были кровными родственниками. Признаками были ранняя атаксия с гипо / апластическим червем, фиброцирроз печени, тонкий скелет, своеобразное лицо и умеренная умственная отсталость. Verloes и Lambotte (1989) пришли к выводу, что это расстройство отличается от синдрома Жубера (см. 213300), включая форму, связанную с хориоретинальной колобомой (243910), из-за отсутствия поражения печени при этих расстройствах.У двух братьев и сестер, о которых сообщили Verloes и Lambotte (1989), Brancati et al. (2009) определили сложную гетерозиготность 2 мутаций в гене TMEM67 (609884.0013-609884.0014). Дополнительные клинические признаки включали гипотонию, нистагм, колобому и нефронофтиз с почечной недостаточностью.

Wiesner et al. (1992) описали взрослых братьев и сестер с этим заболеванием. На вскрытии сестры, которая умерла в возрасте 46 лет, были обнаружены деформированные желчные протоки и множественные мелкие мозговые кисты почек. Поскольку изменения в печени предполагали пролиферацию желчных протоков, испытание урсодиола было начато с пользой для младшего брата.Wiesner et al. (1992) предположили, что пролиферация желчевыводящих путей является проявлением фиброза печени при этом заболевании.

Gentile et al. (1996) сообщили о двух братьях итальянского происхождения с синдромом COACH. Клинические признаки включали умственную отсталость, мозжечковую атаксию с гипоплазией нижнего червя, нарушение зрения с нистагмом и глазодвигательной апраксией, а также врожденный фиброз печени с обильными желчными протоками. С рождения у обоих детей наблюдалась задержка развития и гипотония.Одному ребенку потребовалась трансплантация печени. Также были описаны легкие дисморфические черты лица, в том числе гипертелоризм, выпуклость во лбу, передние ноздри и нисходящие глазные щели. Gentile et al. (1996) отметили фенотипическое совпадение с синдромами Жубера и Меккеля. У пациентов, о которых сообщили Gentile et al. (1996), Бранкати и др. (2009) определили сложную гетерозиготность по 2 мутациям в гене TMEM67 (609884.0016-609884.0017).

Кумар и Рэнкин (1996) описали двух сестер в возрасте 23 и 6 лет, у которых были обнаружены врожденная атаксия, двусторонняя колобома зрительных нервов, умственная отсталость и нарушение функции печени.Магнитно-резонансная томография показала гипоплазию червя мозжечка у младшей девочки, а биопсия печени показала фиброз печени у старшей сестры. В дополнение к ранее описанным данным, типичным для синдрома COACH, у пациентов старшего возраста при биопсии почки наблюдалась прогрессирующая почечная недостаточность с фиброзно-кистозными изменениями. Они предположили, что синдром COACH мог быть диагнозом в семье, о которой сообщили Дитрих и Штрауб (1980).

Foell et al. (2002) описали ребенка с тяжелой холестатической болезнью печени и синдромом COACH.В 2,5 месяца у ребенка обнаружена гипоплазия червя мозжечка и односторонняя колобома зрительного нерва. Обычное функциональное тестирование печени в возрасте 5 месяцев показало повышение уровня печеночных ферментов. Биопсия печени в возрасте 16 месяцев показала раннюю стадию цирроза печени с фиброзом перегородки и псевдолобулами, воспалительные инфильтраты, признаки холестаза и уменьшение количества внутрипеченочных желчных протоков. Признаков поражения почек не было.

Бранкати и др. (2009) определили синдром COACH как подтип синдрома Жубера с врожденным фиброзом печени.Они идентифицировали 14 семей с этой совокупностью признаков, в том числе 1 из исходных семей с синдромом COACH, о котором сообщили Verloes и Lambotte (1989). Клинические особенности всех семей включали умеренную и тяжелую умственную отсталость и заболевания печени, которые варьировались от гепатомегалии и колебания ферментов печени до тяжелого фиброза с портальной гипертензией и кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода. У всех также была гипо- или аплазия червя мозжечка, и у всех с МРТ головного мозга были обнаружены признаки коренных зубов.Другие особенности включали задержку развития, гипотонию, глазодвигательную апраксию (75%), колобому (42%), нистагм, атаксию и гиперрефлексию (42%). Три пациента (25%) имели тяжелую деформацию задней черепной ямки с глобальной гипоплазией мозжечка, связанной с кистозной дилатацией большой цистерны, сообщающейся с четвертым желудочком. Менее распространенные признаки включали судороги (17%), хореодистонические движения (17%), нефронофтиз (33%) и нарушения дыхания (33%). В одной семье вторая беременность была прервана после того, как пренатальное ультразвуковое исследование показало признаки, соответствующие синдрому Меккеля, включая затылочный энцефалоцеле и полидактилию.

Doherty et al. (2010) сообщили о 23 семьях с синдромом COACH, определяемым как синдром Жубера с клинически очевидным заболеванием печени. Средний возраст обследования составлял 9 лет (от 0 до 22 лет). Неизменяемые признаки включали задержку развития, умственную отсталость, гипотонию и аномальные движения глаз. Врожденный фиброз печени, установленный гистологически, подтвержден в 18 (63%) из 26 случаев. Хотя смертей от заболеваний печени не было, у 4 (17%) была портальная гипертензия, а у 2 (8%) потребовалась трансплантация печени.Колобомы присутствовали у 17 (71%), а почечная недостаточность — у 10 (42%), в том числе 5 с нефронофтизом и 6 с макрокистозной болезнью почек. Три (13%) имели хроническую почечную недостаточность или терминальную стадию почечной недостаточности и 2 (8%) нуждались в трансплантации почки. Дополнительные признаки включали энцефалоцеле (4%), аномальный контроль дыхания (80%), гипоплазию / агенезию мозолистого тела (8%), птоз (25%) и мальротацию кишечника (8%). Ни у кого не было полидактилии или дистрофии сетчатки. Важно отметить, что колобома не была неизменным признаком синдрома COACH.

Ли и др. (2017) сообщили о корейском мужчине, который лечился урсодезоксихолевой кислотой из-за повышенной активности гамма-ГТФ с позднего подросткового возраста. У него была задержка в развитии, он мог говорить в 5 лет и ходить в 7 лет. Ему было трудно бегать из-за неустойчивости. В 20 лет у него появились желтуха, гепатомегалия и асцит. Неврологическое обследование выявило дизартрию, нистагм и аномальную тандемную походку. У него были нарушения интеллектуального развития от легкой до средней степени.Лабораторные исследования показали повышенный уровень щелочной фосфатазы и гамма-ГТФ. КТ брюшной полости: двусторонний нефролитиаз. МРТ головного мозга показала диспластический мозжечок, вертикально ориентированные ножки мозжечка, глубокую межпедункулярную ямку и расширение четвертого желудочка. Биопсия печени показала фиброз паренхимы печени, пролиферацию желчных протоков и расширение сосудов.

В 8 (57%) из 14 семей с синдромом COACH, определяемым как синдром Жубера с врожденным фиброзом печени, Brancati et al.(2009) идентифицировали сложные гетерозиготные мутации в гене TMEM67 (см., Например, 609884.0013-609884.0017). Предполагается, что клиническая вариабельность заболевания, связанная со степенью и тяжестью печеночной и неврологической дисфункции, а также с наличием или отсутствием глазных и почечных признаков, обусловлена ​​генетическими модификаторами, как и другие цилиопатии, включая Барде-Бидля синдром (BBS; 209900). Полученные данные подтвердили, что синдром COACH можно рассматривать как отдельный подтип синдрома Жубера с врожденным фиброзом печени.

Doherty et al. (2010) выявили мутации в гене TMEM67 в 19 (83%) из 23 семей с синдромом COACH, определяемым как синдром Жубера с заболеванием печени. Напротив, мутации TMEM67 были обнаружены только в 2 (1%) из 209 семей с синдромом Жубера без поражения печени. Доэрти и др. (2010) также сообщили о пациенте с синдромом COACH (COACh3; 619111) с мутациями в гене CC2D2A (612013) и еще одном пациенте с синдромом COACH (COACh4; 619113) с мутациями в гене RPGRIP1L (610937).Полученные данные также подтвердили концепцию о том, что синдром COACH является формой синдрома Жубера с фиброзом печени. Предполагаемая функция ресничек для генов TMEM67, CC2D2A и RPGRIP1L поддерживает объединяющую лежащую в основе патофизиологию заболеваний печени при этих нарушениях.

У 20-летнего корейца с COACh2 Lee et al. (2017) идентифицировали сложные гетерозиготные мутации в гене TMEM67 (G132A, 609884.0027; c.2758delT, 609884.0028). Эксперименты по трансфекции клеток HEK323T показали, что c.Мутация 2758delT привела к снижению стабильности и увеличению оборота белка, а мутация G132A привела к снижению экспрессии мРНК по сравнению с диким типом.

границ | Много генов — одна болезнь? Генетика нефронофтиза (NPHP) и заболеваний, связанных с NPHP

Введение

Нефронофтиз (НПХП) — аутосомно-рецессивное наследственное заболевание почек, которое обычно приводит к терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН) в течение первых трех десятилетий жизни (1).Традиционно это заболевание диагностировали по клиническим и гистологическим признакам. Однако за последние годы были выявлены многие генетические причины, лежащие в основе NPHP, что позволило поставить как точный молекулярный диагноз, так и некоторые механизмы понимания основного процесса заболевания. Известные гены NPHP кодируют белки, которые почти все экспрессируются в центросомах и первичных ресничках. Таким образом, НПХП считается цилиопатическим заболеванием (2), что согласуется с тем фактом, что внепочечные проявления, как и синдром цилиопатии, возникают примерно в 20% случаев.Здесь мы рассмотрим клинические и гистологические особенности заболевания и его общепринятую классификацию, прежде чем рассматривать основные генетические причины и синдромы цилиопатии, связанные с НПХП.

На основании оригинальных гистологических описаний, которые включали кортикомедуллярные кисты, атрофию и интерстициальный фиброз, NPHP буквально означает исчезновение или распад нефронов (3). Клинические симптомы НПГП, которые отражают снижение СКФ и потерю функции дистальных канальцев (4), включают полиурию, полидипсию, вторичный энурез и задержку роста.К сожалению, НПХП ассоциируется с прогрессирующей потерей функции почек, а ТПН обычно возникает в возрасте до 30 лет. Исторически случаи классифицировались в зависимости от возраста начала ТПН на младенческие, юношеские, подростковые и с поздним началом. Их стоит рассмотреть, хотя стоит отметить, что один генотип может присутствовать в широком диапазоне возрастов.

Ювенильный НПХП является классической формой НПХП и характеризуется симптомами полиурии и полидипсии, а также часто анемией у пациентов в течение первого десятилетия жизни.Прогрессирующая потеря функции почек приводит к ТПН в среднем в возрасте 13 лет (5).

Почки, пораженные NPHP, в целом нормальны или имеют сморщенный вид, типичный для ESRD. Возможны кортикомедуллярные кисты размером до 1,5 см. Кисты часто развиваются на более поздних стадиях заболевания. Внешний вид ультразвукового исследования почек часто может указывать на потерю кортикомедуллярной дифференцировки.

При проведении биопсии почек у пациентов с НПХП были обнаружены отчетливые гистологические особенности.Гистологические изменения можно разделить на ранние и поздние стадии заболевания. На ранних стадиях НПХП наблюдается интерстициальный фиброз с редким воспалением и отсутствием инфильтрации нейтрофилами или моноцитами. Канальцы извилистые, атрофические, с сегментарными трубчатыми утолщениями базальной мембраны (6). Дистальные канальцы имеют очаговые выступы в виде дивертикулов. Клубочки обычно нормальные, но может быть перигломерулярный фиброз, который может распространяться на клубочковый пучок, приводя к фокальному или глобальному коллапсу пучка и устареванию клубочков (7, 8).На более поздних стадиях заболевания канальцы могут демонстрировать аномалии базальной мембраны с атрофией и утолщением. Часто наблюдается кистозная дилатация дистальных канальцев, а в клубочках может наблюдаться коллапс и тяжелый перигломерулярный фиброз (8, 9) (Рисунок 1). NPHP не является иммуноопосредованным заболеванием, и, следовательно, не происходит отложения иммунной системы или комплемента (6, 8). Электронная микроскопия может выявить дупликацию, утолщение и складку трубчатой ​​базальной мембраны (6, 8). При изучении клинических, патологических и гистологических характеристик НПХП необходимо помнить, что отдельное заболевание, известное как мозговая киста почек, может иметь сходные черты.Медуллярная кистозная болезнь почек — это аутосомно-доминантное заболевание, которое в настоящее время классифицируется как аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек (ADTKD). Типичные внепочечные проявления включают подагру и анемию. Сравнение NPHP и ADTKD, наряду с этим, приведено в таблице 1 и обсуждалось в другом месте (10).

Рисунок 1 . Типичные гистологические особенности нефронофтиза. (A) Изображение, полученное с помощью светового микроскопа. Окраска PAS демонстрирует глобально склерозированный клубок и некоторый перигломерулярный фиброз.Имеется умеренный интерстициальный фиброз с хроническим воспалением и утолщением базальных мембран канальцев. (B) Изображение, полученное при световой микроскопии. Окраска H&E показывает атрофию канальцев с гиалиновыми цилиндрами, умеренный интерстициальный фиброз и очаговое мононуклеарное воспаление. (C) Электронно-микроскопическое изображение. Трубчатая базальная мембрана утолщается и многослойна. Шкала шкалы 2 мкм.

Таблица 1 . Сравнение нефронофтиза (НПХП) с аутосомно-доминантной тубулоинтерстициальной болезнью почек (АДТБП).

Инфантильный НПХП встречается редко, но заслуживает внимания из-за его тяжелого фенотипа с ТПН, обычно возникающей в течение первого года жизни (7). Могут быть антенатальные проявления с олигогидрамнионом и двусторонним увеличением кистозных почек. Инфантильный NPHP обычно вызывается мутациями в INVS (11) и NPHP3 (12), но сообщалось о других генетических формах NPHP, таких как NEK8 (13) и CEP83 (14). Макроскопический и гистологический фенотип почек заметно отличается от других разновидностей НПХП с увеличенными кистозными почками, в отличие от микро- и малых кортикомедуллярных кист.Гистологически у младенческого NPHP отсутствуют изменения базальной мембраны канальцев, наблюдаемые при других фенотипах NPHP, и он может напоминать аутосомно-рецессивную поликистозную болезнь почек. Также могут быть серьезные сердечные аномалии, включая обратное сидение и дефекты межжелудочковой перегородки (15).

Подростковая форма NPHP была первоначально описана в обширной венесуэльской родословной (16). Двуаллельные мутации в NPHP3 были обнаружены в этом семействе, что привело к ТПН в среднем возрасте 19 лет (16). В настоящее время известно, что мутации NPHP3 и могут приводить к широкому спектру фенотипов, включая перинатальный летальный синдром Меккеля-Грубера и инфантильные проявления.Таким образом, термин «подростковый НПХП» является несколько произвольным и просто расширяет фенотипический спектр от ювенильного НПХП.

В ряде сообщений о случаях заболевания подчеркивается тот факт, что NPHP может впервые появиться в более позднем возрасте. Georges et al. сообщили о трех (генетически нерешенных) семьях с дистрофией сетчатки, НПХП при биопсии почек и медленно прогрессирующей почечной недостаточностью и ТПН в возрасте от 42 до 56 лет (17). В другой семье с гомозиготной делецией NPHP1 (18) ТПН наблюдалась у трех пациентов в возрасте от 27 до 43 лет.Эти случаи NPHP продлевают возраст ESRD от рождения до шестого десятилетия жизни.

Подход к клинической диагностике НПХП

Клиническое распознавание НПХП важно, а почечные и внепочечные особенности синдрома цилиопатии (обсуждаемые ниже) могут позволить поставить клинический диагноз. NPHP встречается изолированно примерно в 80% случаев и связан с множеством других фенотипов цилиопатии в 20% случаев. Поэтому подробный обзор с особым акцентом на семейный анамнез и внепочечные особенности, которые, как известно, связаны с НПХП, является необходимой предпосылкой для точного диагноза.NPHP характеризуется дефектом концентрации мочи в раннем возрасте, что приводит к полиурии и полидипсии. Начало болезни можно легко пропустить, поскольку обычно нет тяжелой гипертензии, минимальной протеинурии или ее отсутствия и мягкого осадка мочи. Клинический спектр болезней широк и расширяется. Помимо обширных исследований почечной функции, клиническое фенотипирование должно также включать полный неврологический скрининг для оценки признаков мозжечка и фундоскопию для оценки дегенерации сетчатки.Рекомендуется формальное офтальмологическое обследование. Роль биопсии почек в диагностике НПХП спорна и должна ограничиваться случаями, когда тканевый диагноз поможет отличить его от других дифференциальных диагнозов. В большинстве случаев гистопатологический диагноз следует заменять молекулярно-генетическим диагностическим подходом, поскольку генетический скрининг позволяет поставить раннюю диагностику и предотвратить осложнения при биопсии почек. NPHP1 Мутации и делеции являются наиболее частой генетической причиной NPHP и могут быть проверены с помощью стандартных анализов ПЦР (19).Учитывая большое количество других генов NPHP, участвующих в мультиплексной ПЦР (20), рекомендуются подходы целевого захвата экзонов или всего экзома (21).

Экстраренальные проявления НПХП

Есть несколько важных дополнительных фенотипов, которые могут быть связаны с NPHP (Таблица 2). Эти мультисистемные особенности согласуются с тем фактом, что NPHP является цилиопатией и может поражать сетчатку, мозг, печень и другие ткани либо в результате пренатальной дисплазии, либо в результате постнатальной дегенерации органов и фиброза.Внепочечные проявления наблюдаются примерно в 20% случаев (22). В недавнем исследовании, в котором были проанализированы 89 пациентов с мутациями NPHP, мутаций NPHP1 и были наиболее частой генетической причиной и привели к типичным почечным проявлениям. К ним относятся повышенная эхогенность почек и потеря кортикомедуллярной дифференцировки, при этом кистозная болезнь почек проявляется позже в ходе заболевания (средний возраст 12,3 года) и ТПН в среднем возрасте 12,8 года (23). Внепочечные проявления мутаций NPHP1 наблюдались чаще, чем ожидалось, при этом у 8% наблюдались симптомы со стороны печени, у 19% — задержка развития, а у 7% — эпилепсия и судороги (23).Ниже кратко описаны важные синдромы, связанные с НПХП.

Таблица 2 . Внепочечные проявления нефронофтиза (НПХП) и ассоциированные с ними синдромы.

НПХП с пигментным ретинитом (синдром Сеньора – Лёкена)

Дисплазия и дегенерация сетчатки наблюдаются у 10–15% пациентов с НПХП и могут привести к ранней и тяжелой потере зрения, напоминающей врожденный амавроз Лебера (ВПЛ) (24, 25). Более поздние формы заболевания сначала проявляются куриной слепотой, которая затем прогрессирует до потери зрения.

Vermis Aplasia / гипоплазия мозжечка с NPHP (синдром Жубера)

Синдром Жубера — нарушение развития, характеризующееся гипоплазией червя мозжечка (26). Визуализация головного мозга (МРТ) выявляет типичный признак, известный как «признак коренного зуба». Клинические признаки включают гипотонию, мозжечковую атаксию, неонатальное тахипноэ и задержку развития. Также может быть глазная колобома, полидактилия и фиброз печени. НПХП обнаруживается у 30% пациентов с синдромом Жубера (27–29).Описаны большие группы пациентов с синдромом Жубера, что позволяет установить некоторые корреляции генотип / фенотип в более частых генетических причинах. Мутации в TMEM67 при синдроме Жубера наиболее часто связаны с заболеванием почек, тогда как мутации в CEP290 , скорее всего, дают фенотипы сетчатки, почек и мозга (28). В недавнем когортном анализе 97 пациентов с синдромом Жубера почечные фенотипы были обнаружены в 30% случаев и обычно были связаны с генами NPHP, включая CEP290, TMEM67 и AHI1 (29).В этом исследовании почечные фенотипы при синдроме Жубера выходили за рамки классического NPHP и включали перекрывающийся фенотип, напоминающий аутосомно-рецессивную поликистозную болезнь почек и NPHP (имитирующую инфантильную NPHP), одностороннюю поликистозную диспластическую почку и неопределенные фенотипы кистозной болезни почек (29).

Глазодвигательная апраксия (ОМА) Тип Cogan

Глазодвигательная апраксия типа Когана — это нарушение движения глаз. Он характеризуется аномальными горизонтальными движениями глаз, которые включают нистагм и трудности с саккадами (плавное зрительное преследование), и ассоциируется с НПХП (2, 30).ОМА может быть легкой формой синдрома Жубера, поскольку при этом состоянии описана аплазия червя мозжечка (31).

Перинатальная летальность (синдром Меккеля – Грубера)

Синдром Меккеля – Грубера характеризуется затылочным энцефалоцеле, полидактилией, пролиферацией желчных протоков и кистозной дисплазией почек. Как правило, состояние перинатально летально. Синдром связан с тяжелыми двуаллельными мутациями в генах NPHP, которые включают NPHP3, CEP290 и RPGRIP1L (1, 32–35).

Скелетные дефекты [Синдром Jeune (JS), синдром Сенсенбреннера и синдром Салдино-Майнцера]

Сообщалось о различных дефектах скелета, связанных с NPHP. К ним относятся конусообразные эпифизы (16, 36), укорочение конечностей и ребер, сколиоз, полидактилия, брахидактилия и краниосиностоз. Мутации происходят в генах, кодирующих белки внутрижладжкового транспорта (IFT), включая TTC21B и WDR19 (37–41).

Эпизодическое гиперпноэ (синдром Жубера)

В первоначальном отчете о синдроме Жубера (42) описаны эпизоды учащенного дыхания, за которыми следует период апноэ.Эта особенность проявляется только тогда, когда пациент бодрствует. Аномальный респираторный паттерн не является постоянным признаком синдрома Жубера, и зарегистрированные случаи варьируют (44–71%) (43).

Аносмия как внепочечное проявление почечных цилиопатий

Несколько синдромов почечной цилиопатии были связаны с аносмией, вторичной по отношению к дефектам обонятельных ресничек. Это было наиболее подробно изучено при синдроме Барде-Бидла (BBS) (44, 45), но сообщалось о пациентах с LCA, вторичными по отношению к мутациям в CEP290 и на мышиной модели Cep290 (46).Такие данные также указывают на связь между дефектами ресничек обонятельных нейронов и заболеванием почек. В самом деле, белки, которые обеспечивают обонятельные хемосенсорные сигнальные пути, экспрессируются в почечной ткани (47), включая аденилатциклазу III, которая локализована в первичных ресничках (48). Эти пути могут иметь жизненно важное значение для тубулогломерулярной обратной связи и контроля артериального давления. В настоящее время существует реальная потребность в оценке пациентов с почечными цилиопатиями / NPHP (и, действительно, на соответствующих мышиных моделях) на предмет дефектов обоняния и определения роли обонятельной передачи сигналов в почках.

Известные генетические причины НПХП

В настоящее время существует более 20 генов, мутации которых могут привести к возникновению NPHP (таблица 3). Стоит рассмотреть эти генетические причины, поскольку все они указывают на некоторые механистические представления о патогенезе NPHP. Обнаружение общности среди генетических причин зависит от связи с центросомой / базальным телом / первичной ресничкой, хотя это может быть не для всех генетических причин.

Таблица 3 . Генетическая классификация НПХП, связанных с ней заболеваний и основные выводы.

Наиболее частой генетической причиной NPHP являются мутации NPHP1 , на которые приходится около 20% случаев. Наиболее частым дефектом гена NPHP1 является большая гомозиготная делеция, затрагивающая весь ген (49, 79). Каждый из оставшихся генов NPHP, вероятно, составляет 1% или меньше всех случаев NPHP, что означает, что около двух третей случаев остаются генетически нераскрытыми (2). Примечательно, что мутации в одном гене NPHP могут давать чрезвычайно широкий спектр клинических фенотипов, которые могут включать изолированные NPHP, NPHP с дополнительными признаками, такими как синдром Сеньора – Лёкена и синдром Жубера, а также тяжелые неонатальные летальные формы, такие как Meckel– Синдром Грубера.Исследования сцепления и кропотливые подходы к картированию привели к идентификации NPHP1 в 1997 г. (49). Подобные подходы в течение следующего десятилетия (иногда в сочетании с скринингом генов-кандидатов) позволили открыть восемь генов (примерно по одному новому гену в год). С 2010 года используются подходы к секвенированию следующего поколения (80), позволяющие обнаруживать гены NPHP гораздо быстрее.

НПГП1

NPHP1 кодирует нефроцистин-1 (псевдоним нефроцистин).Было показано, что он взаимодействует с p130cas, тензином, филамином и киназой фокальной адгезии 2, всеми молекулами, участвующими в межклеточной адгезии и передаче сигналов между клетками (81-83). В первичных ресничках нефроцистин-1 взаимодействует с нефроцистином-4 и RPGRIP1L в переходной зоне и связывает его с инверсином (77).

ИНВС

INVS вызывает ESRD в первые 2 года жизни и обычно проявляется как детская форма NPHP, как описано ранее. Сообщается, что частота мутаций INVS достигает 78% в группе пациентов, достигших ТПН до 2 лет (12).Размер почек при INVS часто увеличивается в отличие от большинства других форм NPHP, при которых почки нормального размера или сморщены (12). Распространение кист кортикомедуллярное и больше напоминает аутосомно-рецессивную поликистозную болезнь почек, поскольку почки могут быть значительно увеличены.

Inversin, продукт гена INVS , взаимодействует с нефроцистином-1 и нефроцистином-3 и играет жизненно важную роль в межклеточной адгезии (84). Он локализуется в ресничке и служит переключателем между каноническим и неканоническим путями Wnt (85).Отто и др. установили связь между цистогенезом и первичными ресничками при заболевании человека во время изучения этого заболевания в 2003 г. (11), установив, что это знаменательная статья в исследовании NPHP и цилиопатий. Инверсин также играет роль в процессах плоской клеточной полярности (PCP), обсуждаемых ниже. Потеря инверсина приводит к аномальной ориентации митотического веретена (86), которая может управлять цистогенезом.

НПХП3

Omran et al. впервые описал мутации NPHP3 в большой венесуэльской семье в 2000 г. (87).Он характеризуется НПХП, обратным положением и структурными дефектами сердца. Hoff et al. раскрыли связь между нефроцистином-3, инверсином и NEK8 (65) в отчете о роли ANKS6 , связывающего вышеуказанные белки в проксимальной части первичной реснички, известной как компартмент инверсина. Это может объяснить перекрытие, наблюдаемое в фенотипе пациентов с мутацией в INVS, NPHP3 и NEK8 .

НПХП4

NPHP4 был идентифицирован с помощью картирования гомозиготности и анализа сцепления по всему геному Mollet et al.у пациентов с NPHP, у которых не было мутаций в генах NPHP1, 2 и 3 . Нефроцистин-4 локализуется в первичных ресничках и актиновом цитоскелете коры в поляризованных клетках. В делящихся клетках он локализуется в центросомах. Было показано, что он взаимодействует с p130 (Cas), тензином и филамином (88).

IQCB1

Пациенты с мутациями IQCB1 характеризуются наличием пигментного ретинита с НПХП (почечно-ретинальный или синдром Сеньора-Лёкена).В исследовании, посвященном связи пигментного ретинита с НПХП, Otto et al. обнаружили новый ген IQCB1 , который ассоциируется с регулятором GTPase пигментного ретинита (RPGR) и кальмодулином в соединительных ресничках сетчатки, аналогичной структуре переходной зоны ресничек (53).

CEP290

Мутации в гене CEP290 лежат в основе NPHP6 и являются основной причиной синдрома Жубера и связанных с ним заболеваний, церебелло-ретинально-почечного синдрома.Связь CEP290 с NPHP была установлена ​​в 2006 году в когорте семей с синдромом Жубера, синдромом Сеньора – Лёкена и NPHP (54, 55). Было обнаружено, что CEP290 взаимодействует с фактором транскрипции ATF4, который участвует в опосредованном циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ) образовании кист (54). CEP290 Мутации являются наиболее частой наследственной причиной дегенерации сетчатки (LCA). Мутации в CEP290 также могут вызывать фенотипы BBS (89).

TMEM67 (33, 90) и CC2D2A (91, 92) оба являются взаимодействующими партнерами CEP290 и могут вызывать тяжелые фенотипы цилиопатии, включая синдром Меккеля-Грубера и синдром Жубера.Появляются доказательства роли CEP290 в цилиогенезе (93), передаче клеточных сигналов (94, 95), ответе на повреждение ДНК (DDR) (96) и, следовательно, почечном цистогенезе (97).

ГЛИС2

В 2007 году Attanasio et al. сообщили о мутации в GLIS2 как о новой причине NPHP. Утрата этого фактора транскрипции приводит к усилению фиброза и апоптоза (56). В недавней статье было обнаружено, что потеря GLIS2 увеличивает клеточное старение. Kif3a Нулевые мыши демонстрируют повышенное образование кист из-за неограниченной пролиферации, дестабилизации p53 и повышенного повреждения ДНК. Частично это устраняется удалением GLIS2 и фармакологической стабилизацией p53 (98).

РПГРИП1Л

Arts et al. идентифицировали мутации в RPGRIP1L как причину синдрома Жубера в трех семьях в 2007 году. Этот белок локализуется в базальном теле и взаимодействует с NPHP4 (57).

NEK8

Отто и др.идентифицировали NEK8 как ген, вызывающий синдром Жубера, после наблюдения, что мышь jck несет мутацию в высококонсервативном домене RCC1 Nek8. Они выполнили мутационный анализ мировой когорты пациентов и установили патогенную роль мутаций NEK8 у людей (13). Совсем недавно потеря NEK8 была вовлечена в повышенное повреждение ДНК в патогенезе NPHP (99). Это установило одну из первых ассоциаций между ролью DDR и кистозной болезнью почек.Grampa et al. недавно описали ассоциацию NEK8 с нарушением регуляции пути Hippo и его роль в тяжелой синдромальной кистозной дисплазии почек (100). Аль-Хамед и др. описали мертворожденный плод с кистозными почками, маловодием, ЦВА и двусторонним искривлением бедренной кости, вторичным по отношению к мутации NEK8 (101).

SDCCAG8

SDCCAG8 был первым геном NPHP, который был идентифицирован с использованием подходов секвенирования следующего поколения (58).Пациентам с мутациями в этом гене был поставлен диагноз синдрома Сеньора – Лёкена, но также могут быть признаки, указывающие на BBS (102). Кодируемый белок SDCCAG8 располагается в центриолях и напрямую взаимодействует с ассоциированным с цилиопатией белком OFD1. Недавно описанная мышиная модель SDCCAG8 показала, что повышенные уровни передачи сигналов DDR являются потенциальным механизмом заболевания почек (59).

TMEM67

Отто и др. провели скрининг когорты из 62 пациентов с НПГП и фиброзом печени и обнаружили гипоморфные мутации в TMEM67 у 8% пациентов (61). TMEM67 участвует в патогенезе синдрома Меккеля – Грубера, синдрома Жубера и синдрома COACH (гипо / аплазия червя мозжечка, олигофрения, врожденная атаксия, колобома и врожденный фиброз печени) (33, 34). Фиброз печени является частым признаком мутации TMEM67 , и любой пациент с NPHP вместе с поражением печени должен пройти тесты на мутации в TMEM67 . В когорте из 100 пациентов с синдромом Жубера мутации TMEM67 наиболее часто были связаны с заболеванием почек (28).

TTC21B

Davis et al. сообщили об ассоциации мутаций TTC21B как с изолированным NPHP, так и с JS (37). TTC21B кодирует ретроградный белок IFT IFT139, который, как было показано, регулирует передачу сигналов Hedgehog (103).

WDR19

WDR19 мутаций были зарегистрированы у пациентов с синдромами цилиопатии, включая синдром Сенсенбреннера, синдром Жубера, синдром Сеньора – Лёкена и изолированный НПХП (38, 41, 104). WDR19 кодирует IFT144, белок, который участвует в ретроградном IFT и важен для цилиогенеза.

ZNF423

ZNF423 мутации, как было показано, вызывают синдром Жубера с NPHP (63). Кодируемый белок ZNF423 является ядерным белком, который функционирует как ДНК-связывающий фактор транскрипции и взаимодействует с белком DDR PARP1 [поли (АДФ-рибоза) полимераза 1], а также с CEP290 (63).

CEP164

Мутации в CEP164 могут вызывать NPHP и связанные с ним синдромы цилиопатии, включая синдром Сеньора – Лёкена (63).Белок CEP164 является регулятором цилиогенеза и необходим для образования дистального отростка центриоли (105). Потеря CEP164 вызывает повреждение ДНК (63).

АНКС6

ANKS6 мутации приводят к NPHP. ANKS6 локализуется в компартменте inversin и связывает белки NPHP NPHP2, NPHP3 и NPHP9 с NEK8. Эта функциональная роль ANKS6 в модуле NPHP может объяснять фенотипическое перекрытие, которое включает аномалии сердца и печени, наблюдаемые у пациентов, несущих отдельные мутации в этих генах (65, 66).

IFT172

Внутрилагеллярный транспорт жизненно важен для поддержания ресничек и выполнения их функций. Модуль IFT-A состоит из шести компонентов, и все мутации в генах, кодирующих эти белки, связаны с цилиопатическими заболеваниями. IFT-B состоит из 14 компонентов. Halbritter et al. установили первую связь между компонентом IFT-B IFT172 и скелетными цилиопатиями. Некоторые пациенты в этой когорте имели НПХП (67). Мутации в IFT172 также могут вызывать синдром BBS (106).

CEP83

CEP83 мутации были недавно описаны, чтобы вызвать младенческий NPHP (14). CEP83 кодирует белок центриолярного дистального придатка, CEP83. В семи описанных семьях фенотип NPHP был ранним (ювенильный), а в некоторых также был связан с гидроцефалией и трудностями в обучении (14).

DCDC2

Schueler et al. сообщили о новой мутации в гене DCDC2 у пациентов с НПХП и фенотипом фиброза печени (69). DCDC2 локализуется в аксонеме ресничек и митотических веретенах. DCDC2 нокдаун подавляет цилиогенез. Он взаимодействует с DVL, и нокдаун DCDC2 ведет к дефектам передачи сигналов Wnt и может способствовать фиброзу печени (69).

МАПКБП1

Macia et al. недавно описали новый ген, MAPKBP1 , в пяти семьях с восемью индивидуумами с ювенильным или поздним началом NPHP с массивным фиброзом. Этот ген кодирует MAPKBP1, белок-каркас для передачи сигналов JNK. Интересно, что этот белок не локализуется в первичной ресничке, а локализуется в полюсе митотического веретена.Авт. Также сообщают об усилении передачи сигналов DDR в мышиных фибробластах после нокдауна Mapkbp1 (70).

AHI1

Мутации в AHI1 были первоначально описаны у пациентов с синдромом Жубера без поражения почек (71, 72). Однако мутации AHI1 могут вызывать фенотипы NPHP (73), а также могут вызывать поликистозную дисплазию почек (29). AHI1 локализован в базальном теле и межклеточных соединениях (74).

CC2D2A

Сообщалось, что мутации в CC2D2A вызывают синдром Жубера с кистозной болезнью почек и без нее (92).CC2D2A локализуется в базальном теле и совместно с CEP290 (92). Мутации в CC2D2A могут также вызывать антенатальные фенотипы кистозной болезни почек и тяжелые фенотипы головного мозга (типичные для синдрома Меккеля – Грубера), приводящие к гибели плода (101).

Доказательства олигогенности и триаллелизма НПХП

Наряду с новыми открытиями, касающимися открытия генов в NPHP, продолжалась тема широкой фенотипической изменчивости, особенно во внепочечных проявлениях.Тип мутации может влиять на фенотип при определенных обстоятельствах. Примеры включают CC2D2A (107, 108) и TMEM67 (109), где две усекающие мутации имеют тенденцию приводить к более тяжелым фенотипам, чем миссенс-мутации. В связи с частым в настоящее время секвенированием когорт NPHP (110, 111) и использованием высокопроизводительных платформ генетического секвенирования (112) были опубликованы некоторые результаты олигогенности и триалелизма в NPHP; однако они противоречивы, поскольку эти результаты анекдотичны.Например, гетерозиготная мутация AHI1 при наследовании с двуаллельными мутациями NPHP1 , по-видимому, приводит к более тяжелому фенотипу мозга (111). Таким образом, концепция бремени мутаций кажется актуальной для NPHP, и, как и BBS (113), будет важно, чтобы эти варианты были зарегистрированы и чтобы они оценивались с точки зрения их патогенности. Интересно, что мутации NPHP1, и варианты числа копий, а также вызывающие NPHP и синдром Жубера также могут вносить вклад в бремя мутаций BBS (114, 115).Более поздние данные секвенирования следующего поколения, изучающие синдром Жубера, предполагают, что в дополнение к причинным двуаллельным вариантам часто встречаются редкие варианты заболевания. Как правило, более одной трети пораженных лиц несут редкие варианты заболевания в дополнение к причинным мутациям, но, что важно, они не коррелируют с тяжестью заболевания (116). Это исследование также не нашло доказательств или поддержки триалелизма. Дискордантные фенотипы между затронутыми братьями и сестрами наблюдались у 60% субъектов, у которых были общие причинные мутации, что позволяет предположить, что аллели-модификаторы важны, но неуловимы (116).Следовательно, использование третьих аллелей и других вариантов гена NPHP с неопределенной значимостью для определения дополнительных фенотипов и тяжести заболевания и информирования о генетическом консультировании в настоящее время не рекомендуется или должно проводиться с особой осторожностью.

Патогенез НПХП

Существуют различные теории, лежащие в основе патогенеза болезненного процесса NPHP. Самые ранние гипотезы полностью основывались на гистопатологическом описании болезни и привели к широко распространенному мнению, что это заболевание было вызвано каким-то неизвестным нефротоксическим агентом или дефектом фермента (8).Частое обнаружение утолщения трубчатой ​​базальной мембраны привело к гипотезе базальной мембраны о патогенезе NPHP. Было обнаружено, что нефроцистин-1, белковый продукт NPHP1 , имел высокую степень консервативности последовательности с CRK (белок фокальной адгезии) (117), содержал домен Sh4 и взаимодействовал с другими белками, включая p130Cas и ACK1 (49, 118). Было показано, что нефроцистин-1 локализуется в местах соединения спаек и фокальных спаек. Это подтверждает гипотезу, что нефроцистин-1 играет важную роль в поддержании канальцевого эпителия и что аномальные межклеточные и межклеточные взаимодействия лежат в основе дефекта NPHP.Спустя много лет дискуссии о начальном патогенном дефекте НПХП продолжаются, с акцентом на НПХП как цилиопатию (119). Эта гипотеза убедительно подтверждается открытием нескольких генов у NPHP с почти всеми затронутыми генами, кодирующими компоненты ресничек, базального тельца или центросомы. Дефекты первичных ресничек, связанные с кистозной болезнью почек, были первоначально отмечены у Ift88 мутантных мышей (120). Эта связь между NPHP и ресничками была подтверждена при заболевании человека, установленном после открытия, что мутации INVS вызывают инфантильный NPHP и что кодируемый белок инверсин взаимодействует с нефроцистином-1 и β-тубулином, колокализируя их с первичными ресничками почечных канальцев (11).В настоящее время почти все согласны с тем, что первичные реснички находятся в центре болезненного процесса, особенно с точки зрения цистогенеза, хотя не следует забывать, что нефроцистины могут иметь несколько субклеточных локализаций (54) и могут играть разные роли в разных тканях (1). . Существует интересное совпадение локализации и функции генов NPHP и других «цистогенов», таких как PKD1, PKD2 , и многих других наследственных причин кистозной болезни почек. Функциональная роль первичных ресничек в нефроне человека до конца не изучена.Первоначально предполагалось, что кодируемые белки из PKD1 и PKD2 , а именно полицистин-1 и полицистин-2, способны воспринимать поток мочи в просвете просвета, а отклонение ресничек стимулировало проникновение кальция в клетку через полицистин . белки, ведущие к нижестоящим сигнальным каскадам (121). Однако более поздние исследования поставили под сомнение эту гипотезу (122, 123).

Сравнение патофизиологии NPHP и ADPKD

Подробное обсуждение патофизиологии, лежащей в основе ADPKD, было недавно опубликовано и выходит за рамки этого обзора (124).Однако стоит подчеркнуть, что пути заболевания при ADPKD включают цАМФ, цилиарную дисфункцию, PCP и количество центросом, а также многие другие (124). Таким образом, эти механизмы заболевания являются общими с механизмами NPHP. Действительно, разработка толваптана, антагониста рецептора вазопрессина V2 (V2R) для использования у пациентов с ADPKD, была впервые представлена ​​на мышиных моделях NPHP (51). Однако секреция и пролиферация жидкости менее заметны при NPHP, в то время как фиброз и рубцевание являются более заметными патологическими признаками.Мы надеемся, что сочетание потенциальных механизмов заболевания NPHP с целевыми терапевтическими средствами позволит улучшить лечение NPHP в ближайшем будущем (125).

Другие ключевые молекулярные пути, задействованные в NPHP

Полярность плоской ячейки

Плоская полярность клеток — это эволюционно законсервированный механизм, с помощью которого клетки поддерживают свою ориентацию в плоскости, перпендикулярной апикально-базальной полярности клеточного слоя. Это достигается за счет правильного выравнивания и ориентации клеточного деления, организованного митотическим веретеном и центросомами.Поддержание диаметра канальцев зависит от передачи сигналов PCP, и когда она нарушена, считается, что расширение канальцев, а не удлинение вносит вклад в цистогенез (126, 127). Неканоническая передача сигналов Wnt жизненно важна для этих сигнальных событий, и мутации в INVS , как полагают, приводят к нарушению регуляции этого пути (84, 85). Мутации в DCDC2 , ведущие к NPHP типа 19, также участвуют в этом пути, придавая значение этому механизму цитогенеза и NPHP.Потеря Dcdc2 в клетках IMCD3 ведет к активации передачи сигналов Wnt, что ведет к потере ресничек, что поддается лечению обработкой ингибитором Wnt (69). Другие соединения с путем Wnt в NPHP включают CEP164, который взаимодействует с растрепанным белком 3 (DVL3) (63). Растрепанный белок является ключевым компонентом пути Wnt и частью переключения между канонической и неканонической передачей сигналов Wnt. Дефектная передача сигналов Wnt также была продемонстрирована на мышиных моделях синдрома Жубера. Ahi1 мутантные мыши обнаруживают дефект слияния средней линии мозжечка в местах пониженной активности Wnt (128), в то время как ткани почек от тех же мышей демонстрируют аномальную передачу сигналов Wnt на поздних стадиях NPHP (129). Модель ловушки мышиного гена Cep290 аналогичным образом показала изменения пути Wnt (снижение уровня белка Tcf1) только на более поздних стадиях заболевания (ткань почек мыши в возрасте 1 года), вовлекая этот путь в фиброз почек (95). Взаимосвязь между передачей сигналов Wnt и кистозной болезнью почек была недавно рассмотрена (130).

Сигнализация cAMP

Огромное количество данных продемонстрировало ключевую роль повышенного уровня цАМФ в пролиферации клеток настенного эпителия и секреции жидкости, которые являются основными движущими силами образования кист при поликистозе почек (131). Однако некоторые данные свидетельствуют о том, что высокие уровни цАМФ также участвуют в дефектах соединения и полярности в NPHP. Было обнаружено, что уровни цАМФ повышены в стабильных нокдаун-линиях mIMCD3 Nphp3-, Nphp6- и Nphp8-.Когда эти клетки были исследованы в системе трехмерной культуры сфероидов, они сформировали аномальные сфероиды без просвета и / или смещенных ядер. Обработка октреотидом, ингибитором продукции цАМФ, может устранить эти структурные аномалии, связывая высокие уровни цАМФ с дефектами полярности клеток (132). Кроме того, было показано, что обработка аналогом цАМФ 8-бром-цАМФ приводит к дозозависимой потере белка SDCCAG8 (NPHP10) в межклеточных соединениях линии клеток почечного эпителия MDCK-II, подчеркивая потенциальную роль высокой цАМФ при нарушении архитектуры ткани (58).Важно отметить, что повышенные уровни цАМФ и уровни экспрессии цАМФ-зависимого гена Aquaporin-2 были обнаружены в почечной ткани мышей Pcy , несущих миссенс-мутацию в Nphp3 (51).

Путь mTOR

Повышенная активность mTOR (механистическая мишень рапамицина) была обнаружена в кистозной почке (133, 134) и, в частности, в выстилающем кисту эпителии (135) нескольких моделей мышей NPHP. mTOR — это атипичная серин / треониновая киназа, которая, интегрируя различные сигналы от питательных веществ и факторов роста, регулирует рост и пролиферацию клеток.

Детальная субклеточная локализация компонентов пути mTOR неясна, но было показано, что первичные реснички важны для регуляции пути mTOR (136, 137). Было предположено, что зависимое от потока изгибание первичных ресничек представляет собой механосенсорный сигнал, который контролирует размер клеток посредством регуляции активности mTOR (137). Следовательно, аномалии ресничек могут в конечном итоге привести к нарушению регуляции роста клеток, что может быть потенциально критическим для геометрии канальцев почек.

Роль ресничек в передаче сигналов Sonic Hedgehog и клеточном цикле

Сигнальный путь Hedgehog (Hh) является ключевым путем развития и впервые был обнаружен у Drosophila (138). Существует три гомолога Hh млекопитающих: Desert, Indian и Sonic. Звуковой путь Hh (Shh) важен для развития (139), формирования паттерна, органогенеза и передачи клеточных сигналов (140). Он действует как морфоген и митоген, а нарушение регуляции этого пути может привести к серьезным дефектам развития и вызвать различные виды рака (141).Передача сигналов Shh тесно связана с первичными ресничками (141). Рецептор Patched (Ptch2) представляет собой трансмембранный белок с 12 проходами, локализованный в первичной ресничке. Он оказывает ингибирующее действие на транслокацию Smoothened (Smo, рецептор, связанный с G-белком). Секретируемый лиганд Shh связывается с Ptch2 и запускает интернализацию Ptch2 в эндоцитарные пузырьки. Это делает возможным транслокацию Smo в первичную ресничку и его ступенчатую активацию (142). Последующие эффекторные белки глиомы (Gli2,3) остаются в нейтральном состоянии под действием супрессора слияния и последовательного фосфорилирования протеинкиназой А, гликогенсинтазы киназы 3β и казеинкиназы 1, они подвергаются протеолитическому превращению в свою репрессорную форму.Smo, когда он обогащен первичной ресничкой и активирован, способствует превращению форм репрессора Gli (Gli3r) в полноразмерные формы активатора. Активаторы Gli (Gli3a) индуцируют экспрессию генов-мишеней Hh , циклин D1, Gli1, Gli2, N-myc и Ptch2 . Неповрежденный путь Hh важен для цилиогенеза. Доказательства, указывающие на нарушение передачи сигналов Hh в NPHP, развитии почек и цистогенезе, развиваются (77, 103). Потеря фактора транскрипции Glis2 (Gli-подобный белок цинкового пальца) вызывает NPHP типа 7 (56), эмбрионы мышей с нокаутом Shh обнаруживают агенез почек или кистозную дисплазию (143), а повышенная регуляция индийского Hh участвует в цистогенезе (144).Подмножество белков BBS, как было показано, модулирует передачу сигналов Shh и взаимодействует с белками IFT (145). Совсем недавно было показано, что передача сигналов Hh не регулируется на моделях кистозной болезни почек, включая Thm1, Pkd1, jck (103) и Cep290 (95).

Цилиарная переходная зона и связи с NPHP

Между базальным телом и аксонемой ресничек лежит переходная зона, физический барьер между ресничной мембраной и апикальной плазматической мембраной клетки.Некоторые гены, вызывающие NPHP, кодируют компоненты переходной зоны, включая NPHP1, RPGRIP1L, NPHP4 и CEP290 . Переходная зона контролирует вход и выход белка из первичной реснички и состав цилиарной мембраны, которая непосредственно влияет на сигнальные пути ресничек, такие как передача сигналов Hedgehog. Молекула передачи сигналов hedgehog Smoothened, как было показано, накапливается в дискретных кластерах в переходной зоне, и мутации RPGRIP1L нарушили эту локализацию, что привело к нарушению передачи сигналов (146).Эти данные подтверждают гипотезу о переходной зоне как привратнике ресничек и о том, что дефекты могут объяснять фенотипы, такие как NPHP.

DDR Pathways и NPHP

Сигнальный путь DDR позволяет клетке обнаруживать повреждение ДНК, приостанавливать клеточный цикл и способствовать восстановлению ДНК. Ремонт двунитевых разрывов ДНК особенно важен для поддержания целостности хромосом. Путь повреждения ДНК гарантирует, что поврежденные клетки не пройдут через S-фазу и не перейдут в митоз до завершения восстановления.Недавно несколько белков, участвующих в NPHP, включая NEK8 (99), CEP164 (147), ZNF423 (63), SDCCAG8 (58, 59) и CEP290 (96), были вовлечены в этот путь, что указывает на ядерный (не- ресничная) роль. Было показано, что после повреждения ДНК белки ZNF423, CEP164 и SDCCAG8 совместно локализуются в ядерных фокусах, положительных по TIP60, маркеру участков повреждения ДНК и нокдауну CEP164 или ZNF423, вызывающих повышенную чувствительность к агентам, повреждающим ДНК (63). Эти наблюдения предоставили гипотезу, которая может объяснить, почему некоторые гены NPHP с нулевыми мутациями (такие как NPHP3, CEP290, и RPGRIP1L ) представляют собой тяжелую врожденную дисплазию и пороки развития во многих органах, включая почки, мозг и глаз, в то время как мутации в тех же генах вызывают более мягкие фенотипы, которые включают позднюю дегенерацию и фиброз, приводящие к НПХП в почках и дегенерации сетчатки глаза.В периоды высокого стресса пролиферации и репликации, такого как морфогенез, важна передача сигналов DDR, и дефекты могут приводить к дисплазии тканей. Напротив, во время поддержания тканей в постнатальном периоде можно ожидать низкого репликационного стресса, и дефекты будут приводить к дегенеративному фенотипу. Эта гипотеза может каким-то образом объяснить специфические для органа фенотипы, наблюдаемые при синдроме Жубера и других синдромах, связанных с NPHP (63). Дефекты DDR и стресс репликации также могут быть объяснением фиброза, наблюдаемого в связи с NPHP, и представляют собой лекарственную мишень для заболевания, которое может быть независимым от цистогенеза и более обратимым, чем цистогенез (96, 148).

Интеграция сигнальных путей при разработке NPHP

Остается ясным, что, учитывая генетическую гетерогенность NPHP и многочисленные обсуждаемые механистические пути, не существует одной объединяющей патологии, ведущей к NPHP. Почечная гистология NPHP указывает на общую конечную точку повреждения канальцев и фиброза, которая может иметь несколько триггеров. С каждой новой статьей об открытии генов, кажется, появляется больше ясности в отношении молекулярной диагностики, но больше путаницы в отношении сигнальных путей, лежащих в основе заболевания.

Ясные темы, касающиеся NPHP, заключаются в том, что это заболевание является проявлением почечной цилиопатии с почти всеми NPHP-ассоциированными генами, кодирующими генные продукты, которые, как известно, локализуются в первичных ресничках и регулируют функцию и структуру ресничек (149), с передачей сигналов как Hedgehog, так и Wnt. пути, участвующие ниже по течению от аномальной передачи сигналов ресничек. Функция цилиарной переходной зоны в качестве привратника для входа и выхода ресничных белков явно фундаментальна для процессов передачи сигналов в ресничках.Исследования взаимодействия белков NPHP теперь позволяют сгруппировать белки в четыре отдельных модуля. Это модуль NPHP1–4–8 (NPHP1, NPHP4 и RPGRIP1L), модуль NPHP2–3–9-ANKS6 (INVS, NPHP3, NEK8 и ANKS6), модуль NPHP5–6 (IQCB1 и CEP290) и модуль Модуль MKS (MKS1, CC2D2A и TCTN2). Это указывает на тот факт, что каждый белок NPHP имеет отличную локализацию и функцию в центросоме / переходной зоне / ресничке.

Однако также появляется все больше доказательств ядерной / DDR-функции некоторых NPHP-ассоциированных белков, которая может иметь важное значение для инициации и прогрессирования заболевания.Неизвестно, зависит ли это от ролей в первичной ресничке. Возможно, что потеря функции ресничек может быть последующим эффектом ядерных событий, влияющих на прогрессию клеточного цикла в результате стресса репликации (148). Тесная связь между цилиогенезом и DDR недавно обсуждалась (150). Подробно обсуждаются центросомные белки, включая NEK8 и CEP290, которые мутированы при цилиопатических расстройствах и, как известно, играют функциональную роль в DDR. В целом кажется вероятным, учитывая совокупность доказательств, касающихся ресничек и кистозной болезни почек, что дисфункция ресничек является относительно специфическим субклеточным фенотипом и конечным общим путем, ведущим к NPHP, но другие пути могут влиять на это и быть взаимосвязанными.

Лечение НПХП

Нефронофтиз в настоящее время неизлечим, но ряд потенциальных терапевтических вмешательств возник в результате нескольких направлений исследований патогенеза НПХП. Было обнаружено, что повышенные уровни цАМФ в почках связаны с кистозным фенотипом NPHP, а модуляция продукции цАМФ широко изучается как потенциальная стратегия лечения кистозной болезни почек (51, 151–154). Антагонисты V2R способны замедлять скорость продукции цАМФ, ингибируя V2R, который, связываясь с G-белками, регулирует активность аденилатциклазы и опосредует концентрацию в моче.Действительно, антагонисты V2R OPC31260 и толваптан показали свою эффективность в снижении накопления цАМФ в почках и спасении фенотипа кистозной почки у мышей Pcy (модель NPHP3) (16, 51, 153). Использование толваптана в настоящее время успешно перешло от доклинических моделей через клинические испытания (155) в клиническую практику (156). Его использование у детей ADPKD в настоящее время исследуется в клинических испытаниях.

Как обсуждалось, несколько линий доказательств подтверждают прямую связь между повреждением ДНК и потерей белков NPHP.В частности, было показано, что как белок, связанный с NPHP девятого типа, NEK8, так и Cep290, являются важными регуляторами повреждения ДНК, поскольку их потеря приводит к повышенной чувствительности к стрессу репликации и повышению уровня CDK (96, 99). Интересно, что ингибирование CDK способно подавлять повреждение ДНК, вызванное потерей NEK8 или Cep290, что дает основание для ингибирования CDK как потенциальной стратегии лечения NPHP (96, 99). Действительно, ингибитор CDK росковитин и его аналог S-CR8 значительно остановили прогрессирование кистозного фенотипа и ослабили потерю функции почек у мышей jck (несущих мутацию в Nek8 ) (99, 157).Кроме того, росковитин был способен улучшить цилиарный фенотип почечных эпителиальных клеток, полученных от пациента с NPHP, вторичным по отношению к мутации в CEP290 . Интересно, что было показано, что лечение пурморфамином, агонистом пути Shh, не только так же эффективно, как росковитин, в спасении цилиарного дефекта, но также способно снижать уровни белка CDK5 в клетках пациента, предполагая возможное слияние этих факторов. сигнальные пути (158).

Учитывая ключевую роль первичных ресничек в контексте пути Hh, манипуляции с передачей сигналов Hh кажутся привлекательной стратегией в лечении цилиопатий, таких как NPHP.Было показано, что генетическая делеция Gli2 может улучшить фенотип кистозной почки в ортологической модели TTC21B у мышей (56), в то время как агонизм Hh, опосредованный лечением пурморфамином, способен устранить архитектурный дефект, проявляемый 3D-культурами эпителия почки CEP290 ячейки (95).

Было обнаружено, что гиперактивация пути mTOR (механистическая мишень рапамицина) связана с кистозной болезнью почек, а рапамицин оказался эффективным у нескольких грызунов [крыса Han: SPRD (134, 159), крыса LPK (135), Pcy мыши (133) и модели рыбок данио ( invs, iqcb1 и cep290 morphant) NPHP (160)].

Модели NPHP на рыбках данио также оказались чрезвычайно полезными для высокопроизводительного скрининга лекарств для определения их влияния на развитие почек (161).

Таким образом, есть надежда, что эти и другие животные модели NPHP предоставят ценную информацию для будущего персонализированного лечения NPHP у пораженных пациентов (162). Однако, несмотря на большое количество многообещающих вмешательств, которые возникли в результате доклинических исследований, до сих пор не проводилось никаких клинических испытаний для проверки их терапевтического потенциала у пациентов с НПГП, большинство из которых, подходящим для лечения, были моложе 18 лет (125).

На сегодняшний день варианты лечения NPHP остаются поддерживающими. Контроль артериального давления является приоритетом для детей и молодых людей, страдающих этим заболеванием. Лечение осложнений, возникающих в результате прогрессирующей почечной недостаточности, таких как анемия, симптомы уремии и перегрузка жидкостью, важно наряду с подготовкой к будущей заместительной почечной терапии. Это заболевание не рецидивирует при трансплантации, и трансплантация почки остается идеальным методом заместительной почечной терапии.

Заключение

Клинический и патологический диагноз НПХП важен, учитывая его прогрессирование до ТПН и связанных с ней внепочечных проявлений.Молекулярно-генетические исследования позволяют поставить диагноз примерно в одной трети случаев и могут дать представление о связанных характеристиках заболевания, основных механизмах и, мы надеемся, проложить путь для индивидуального лечения основного заболевания почек. Как показывает этот обзор, верно, что многие гены вызывают NPHP, и хотя большинство идентифицированных молекулярных причин вовлекают первичные реснички в патогенез NPHP, также стало очевидно, что существуют важные различия в лежащей в основе патофизиологии.Традиционные описания НПХП у младенцев, подростков и подростков могут теперь показаться устаревшими; однако они подчеркивают тот факт, что разные генетические формы заболевания поражают почки разными механизмами, что требует подхода точной медицины к диагностике, пониманию и лечению НПГП и связанных с ним синдромов.

Взносы авторов

JS задумал, спроектировал и написал рукопись. SS и EM составили и отредактировали рукопись. SR подготовил рукопись и предоставил цифры.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Рецензент К. Х. и редактор отдела заявили о своей общей принадлежности.

Благодарности

SS — научный сотрудник по клинической практике исследования почек. EM финансируется Kids Kidney Research. JAS финансируется MRC MR / M012212 / 1, Благотворительным фондом NHS больниц Ньюкасл-апон-Тайн и Фондом исследования почек северных округов.

Финансирование

Авторы выражают благодарность за финансирование от Kidney Research UK, Kids Kidney Research и Northern Counties Kidney Research Fund.

Список литературы

1. Делус М., Баала Л., Саломон Р., Лаклеф К., Виркоттен Дж., Тори К. и др. Цилиарный ген RPGRIP1L мутирован при церебелло-окуло-почечном синдроме (синдром Жубера тип B) и синдроме Меккеля. Нат Генет (2007) 39 (7): 875–81. DOI: 10,1038 / ng2039

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5.Hildebrandt F, Strahm B, Nothwang HG, Gretz N, Schnieders B., Singh-Sawhney I, et al. Молекулярно-генетическая идентификация семей с ювенильным нефронофтисом 1 типа: скорость прогрессирования почечной недостаточности. Исследовательская группа APN. Arbeitsgemeinschaft fur Padiatrische Nephrologie. Kidney Int. (1997) 51 (1): 261–9. DOI: 10.1038 / ki.1997.31

CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Золлингер Х.У., Михатч М.Дж., Эдефонти А., Габоарди Ф., Имбациати Э., Леннерт Т. Нефронофтизис (кистозно-мозговая болезнь почек).Исследование с использованием электронной микроскопии, иммунофлуоресценции и обзор морфологических результатов. Helv Paediatr Acta (1980) 35 (6): 509–30.

Google Scholar

7. Gagnadoux MF, Bacri JL, Broyer M, Habib R. Инфантильный хронический тубулоинтерстициальный нефрит с корковыми микроцистами: вариант нефронофтиза или новое заболевание? Pediatr Nephrol (1989) 3 (1): 50–5. DOI: 10.1007 / BF00859626

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8.Waldherr R, Lennert T., Weber HP, Fodisch HJ, Scharer K. Нефронофтизический комплекс. Клинико-патологическое исследование у детей. Арка Вирхова A Pathol Anat Histol (1982) 394 (3): 235–54. DOI: 10.1007 / BF00430668

CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Гибсон AA, Arneil GC. Нефронофтиз — отчет о 8 случаях из Великобритании. Arch Dis Child (1972) 47: 84–9. DOI: 10.1136 / ADC.47.251.84

CrossRef Полный текст | Google Scholar

10.Хильдебрандт Ф., Отто Э. Молекулярная генетика нефронофтиза и медуллярной кистозной болезни почек. J Am Soc Nephrol (2000) 11 (9): 1753–61.

PubMed Аннотация | Google Scholar

11. Отто Е.А., Шермер Б., Обара Т., О’Тул Дж. Ф., Хиллер К. С., Мюллер А. М. и др. Мутации в INVS, кодирующем inversin, вызывают нефронофтоз 2 типа, связывая кистозную болезнь почек с функцией первичных ресничек и детерминацией левой-правой оси. Нат Генет (2003) 34 (4): 413–20. DOI: 10.1038 / ng1217

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Тори К., Руссе-Рувьер С., Гублер М.С., Мориньер В., Павтовски А., Беккер С. и др. Мутации NPHP2 и NPHP3 при детском нефронофтисе. Kidney Int. (2009) 75 (8): 839–47. DOI: 10.1038 / ki.2008.662

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Otto EA, Trapp ML, Schultheiss UT, Helou J, Quarmby LM, Hildebrandt F. Мутации NEK8 влияют на цилиарную и центросомную локализацию и могут вызывать нефронофтиз. J Am Soc Nephrol (2008) 19 (3): 587–92. DOI: 10.1681 / ASN.2007040490

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Failler M, Gee HY, Krug P, Joo K, Halbritter J, Belkacem L, et al. Мутации CEP83 вызывают детский нефронофтиз и умственную отсталость. Am J Hum Genet (2014) 94 (6): 905–14. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2014.05.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Olbrich H, Fliegauf M, Hoefele J, Kispert A, Otto E, Volz A, et al.Мутации в новом гене, NPHP3, вызывают подростковый нефронофтиз, тапето-ретинальную дегенерацию и фиброз печени. Нат Генет (2003) 34 (4): 455–9. DOI: 10.1038 / ng1216

CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Жорж Б., Косинс Дж. П., Дахан К., Снайерс Б., Карлье Б., Лут Г. и др. Поздняя почечная недостаточность при синдроме Сеньора-Локена. Am J. Kidney Dis. (2000) 36 (6): 1271–5. DOI: 10.1053 / ajkd.2000.19845

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18.Hoefele J, Nayir A, Chaki M, Imm A, Allen SJ, Otto EA, et al. Псевдодоминантное наследование нефронофтиза, вызванное гомозиготной делецией NPHP1. Pediatr Nephrol (2011) 26 (6): 967–71. DOI: 10.1007 / s00467-011-1761-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Отто Е.А., Хелу Дж., Аллен С.Дж., О’Тул Дж. Ф., Уайз Э.Л., Ашраф С. и др. Анализ мутаций при нефронофтисе с использованием комбинированного подхода картирования гомозиготности, расщепления эндонуклеазой CEL I и прямого секвенирования. Hum Mutat (2008) 29 (3): 418–26. DOI: 10.1002 / humu.20669

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Халбриттер Дж., Диаз К., Чаки М., Порат Дж. Д., Тарриер Б., Фу С. и др. Высокопроизводительный анализ мутаций у пациентов с цилиопатией, ассоциированной с нефронофтизом, с применением мультиплексной ПЦР-амплификации на основе массива штрих-кодов и секвенирования нового поколения. J Med Genet (2012) 49 (12): 756–67. DOI: 10.1136 / jmedgenet-2012-100973

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21.Джи Х.Й., Отто Э.А., Херд Т.В., Ашраф С., Чаки М., Клоки А. и др. Повторное секвенирование всего экзома отличает кистозные заболевания почек от фенокопий при почечных цилиопатиях. Kidney Int (2014) 85 (4): 880–7. DOI: 10.1038 / ki.2013.450

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Кениг Дж., Кранц Б., Кениг С., Шлингманн К.П., Титиени А., Тоншофф Б. и др. Фенотипический спектр детей с нефронофтизом и родственными цилиопатиями. Clin J Am Soc Nephrol (2017) 12 (12): 1974–83.DOI: 10.2215 / CJN.01280217

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Старший B, Фридман А.И., Браудо JL. Юношеская семейная нефропатия с тапеторетинальной дегенерацией: новая окулопочечная дистрофия. Am J Ophthalmol (1961) 52: 625–33. DOI: 10.1016 / 0002-9394 (61)

-7

CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Løken AC, Hanssen O, Halvorsen S, Jølster NJ. Наследственная дисплазия почек и слепота. Acta Paediatr (1961) 50: 177–84.DOI: 10.1111 / j.1651-2227.1961.tb08037.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Бахманн-Гагеску Р., Демпси Дж. К., Фелпс И. Г., О’Роак Б.Дж., Кнутцен Д.М., Рю Т.С. и др. Синдром Жубера: модель для распутывания рецессивных заболеваний с крайней генетической гетерогенностью. J Med Genet (2015) 52 (8): 514–22. DOI: 10.1136 / jmedgenet-2015-103087

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Вилбоу Т., Доэрти Д.А., Гласс И.А., Паризи М.А., Фелпс И.Г., Куллинан А.Р. и др.Молекулярно-генетические данные и клинические корреляции у 100 пациентов с синдромом Жубера и родственными расстройствами проспективно оцениваются в одном центре. Genet Med (2017) 19 (8): 875–82. DOI: 10.1038 / gim.2016.204

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Флеминг Л. Р., Доэрти Д. А., Паризи М. А., Гласс И. А., Брайант Дж., Фишер Р. и др. Проспективная оценка заболевания почек при синдроме Жубера. Clin J Am Soc Nephrol (2017) 12 (12): 1962–73.DOI: 10.2215 / CJN.05660517

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Бец Р., Ренсинг К., Отто Э., Минчева А., Зендер Д., Лихтер П. и др. Дети с глазной моторной апраксией типа Когана несут делеции в гене (NPHP1) ювенильного нефронофтиза. J Pediatr (2000) 136 (6): 828–31. DOI: 10.1067 / mpd.2000.106225

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Харрис С.М., Ходжкинс П.Р., Крисс А., Чонг В.К., Томпсон Д.А., Мези Л.Э. и др.Семейная врожденная недостаточность инициации саккады и изолированная гипоплазия червя мозжечка. Dev Med Child Neurol (1998) 40 (11): 775–9. DOI: 10.1111 / j.1469-8749.1998.tb12347.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Бергманн С., Флигауф М., Брюхле Н.О., Франк В., Ольбрих Н., Киршнер Дж. И др. Утрата функции нефроцистина-3 может вызвать эмбриональную летальность, синдром Меккеля-Грубера, обратное положение тела и дисплазию почек, печени и поджелудочной железы. Am J Hum Genet (2008) 82 (4): 959–70.DOI: 10.1016 / j.ajhg.2008.02.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Баала Л., Аудоллент С., Мартинович Дж., Озилу С., Баброн М.С., Сиванандамурти С. и др. Плейотропные эффекты мутаций CEP290 (NPHP6) распространяются на синдром Меккеля. Am J Hum Genet (2007) 81 (1): 170–9. DOI: 10.1086 / 519494

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Баала Л., Романо С., Хаддур Р., Сонье С., Смит У. М., Аудоллент С. и др.Ген синдрома Меккеля-Грубера, MKS3, мутирован при синдроме Жубера. Am J Hum Genet (2007) 80 (1): 186–94. DOI: 10.1086 / 510499

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Франк В., ден Холландер А.И., Брюхль Н.О., Зонневельд М.Н., Нюрнберг Г., Беккер С. и др. Мутации гена CEP290, кодирующего центросомный белок, вызывают синдром Меккеля-Грубера. Hum Mutat (2008) 29 (1): 45–52. DOI: 10.1002 / humu.20614

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36.Эллис Д.С., Хекенливли-младший, Мартин К.Л., Лахман Р.С., Сакати Н.А., Римоин Д.Л. Врожденный амавроз Лебера, связанный с семейным ювенильным нефронофтизом и конусовидными эпифизами кистей рук (синдром Салдино-Майнцера). Am J Ophthalmol (1984) 97 (2): 233–9. DOI: 10.1016 / S0002-9394 (14) 76095-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Дэвис Е.Е., Чжан К., Лю К., Диплас Б.Х., Дэйви Л.М., Хартли Дж. И др. TTC21B вносит как причинные, так и модифицирующие аллели в спектр цилиопатии. Нат Генет (2011) 43 (3): 189–96. DOI: 10,1038 / нг.756

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Coussa RG, Otto EA, Gee HY, Arthurs P, Ren H, Lopez I., et al. WDR19: древний ретроградный внутрижладжковый цилиарный белок мутирован при аутосомно-рецессивном пигментном ретините и синдроме Сеньора-Локена. Clin Genet (2013) 84 (2): 150–9. DOI: 10.1111 / cge.12196

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39.Ференбах Х., Деккер С., Эйзенбергер Т., Франк В., Хэмпел Т., Уолден У. и др. Мутации в WDR19, кодирующем транспортный компонент внутри жгутика IFT144, вызывают широкий спектр цилиопатий. Pediatr Nephrol (2014) 29 (8): 1451–6. DOI: 10.1007 / s00467-014-2762-2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Перро I, Сонье С., Ханейн С., Филхол Э., Бизе А.А., Коллинз Ф. и др. Синдром Майнцера-Салдино — это цилиопатия, вызванная мутациями IFT140. Am J Hum Genet (2012) 90 (5): 864–70.DOI: 10.1016 / j.ajhg.2012.03.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Бредруп С., Сонье С., Уд М.М., Фискерстранд Т., Хойшен А., Бракман Д. и др. Цилиопатии с аномалиями скелета и почечной недостаточностью из-за мутаций в гене IFT-A WDR19. Am J Hum Genet (2011) 89 (5): 634–43. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2011.10.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Жубер М., Эйзенринг Дж., Робб Дж. П., Андерманн Ф.Семейная агенезия червя мозжечка. Синдром эпизодического гиперпноэ, аномальных движений глаз, атаксии и заторможенности. Неврология (1969) 19 (9): 813–25. DOI: 10.1212 / WNL.19.9.813

CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Пеллегрино Дж. Э., Ленш М. В., Мюнке М., Чанс П. Ф. Клинический и молекулярный анализ синдрома Жубера. Am J Med Genet (1997) 72 (1): 59–62. DOI: 10.1002 / (SICI) 1096-8628 (19971003) 72: 1 <59 :: AID-AJMG12> 3.0.CO; 2-T

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44.Кулага HM, Leitch CC, Eichers ER, Badano JL, Lesemann A, Hoskins BE и др. Потеря белков BBS вызывает аносмию у людей и дефекты структуры и функции обонятельных ресничек у мышей. Нат Генет (2004) 36 (9): 994–8. DOI: 10.1038 / ng1418

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Iannaccone A, Mykytyn K, Persico AM, Searby CC, Baldi A, Jablonski MM, et al. Клинические доказательства снижения обоняния при синдроме Барде-Бидля, вызванного делецией в гене BBS4. Am J Med Genet A (2005) 132A (4): 343–6. DOI: 10.1002 / ajmg.a.30512

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. McEwen DP, Koenekoop RK, Khanna H, Jenkins PM, Lopez I., Swaroop A, et al. Гипоморфные мутации CEP290 / NPHP6 приводят к аносмии, вызванной избирательной потерей G белков в ресничках обонятельных сенсорных нейронов. Proc Natl Acad Sci U S. A (2007) 104 (40): 15917–22. DOI: 10.1073 / pnas.0704140104

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47.Плужник Дж. Л., Цзоу Д. Д., Чжан Х, Ян К., Родригес-Гиль Д. Д., Эйснер С. и др. Функциональная экспрессия обонятельной сигнальной системы в почках. Proc Natl Acad Sci U S. A (2009) 106 (6): 2059–64. DOI: 10.1073 / pnas.0812859106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Оу Й, Руан Й, Ченг М., Мозер Дж. Дж., Раттнер Дж. Б., ван дер Хорн Ф. А.. Аденилатциклаза регулирует удлинение первичных ресничек млекопитающих. Exp Cell Res (2009) 315 (16): 2802–17.DOI: 10.1016 / j.yexcr.2009.06.028

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Хильдебрандт Ф., Отто Э., Ренсинг С., Нотванг Х.Г., Фоллмер М., Адольфс Дж. И др. Новый ген, кодирующий белок домена Sh4, мутирован при нефронофтисе 1 типа. Nat Genet (1997) 17 (2): 149–53. DOI: 10.1038 / ng1097-149

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Флигауф М., Хорват Дж., Фон Шнакенбург С., Ольбрих Х., Мюллер Д., Тумфарт Дж. И др.Нефроцистин специфически локализуется в переходной зоне почечных и респираторных ресничек и в фоторецепторах, соединяющих реснички. J Am Soc Nephrol (2006) 17 (9): 2424–33. DOI: 10.1681 / ASN.2005121351

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Гаттон В.Х. II, Ван Х, Харрис П.С., Торрес В.Э. Подавление развития и прогрессирования кистозной болезни почек антагонистом рецептора вазопрессина V2. Nat Med (2003) 9 (10): 1323–6. DOI: 10,1038 / нм935

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52.Отто Э., Хофеле Дж., Руф Р., Мюллер А.М., Хиллер К.С., Вольф М.Т. и др. Ген, мутировавший при нефронофтисе и пигментном ретините, кодирует новый белок, нефроретинин, сохраняющийся в процессе эволюции. Am J Hum Genet (2002) 71 (5): 1161–7. DOI: 10.1086 / 344395

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Отто Е.А., Лойс Б., Ханна Х., Хеллеманс Дж., Судбрак Р., Фан С. и др. Нефроцистин-5, белок IQ-домена ресничек, мутирован при синдроме Сеньора-Локена и взаимодействует с RPGR и кальмодулином. Нат Генет (2005) 37 (3): 282–8. DOI: 10,1038 / ng1520

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Sayer JA, Otto EA, O’Toole JF, Nurnberg G, Kennedy MA, Becker C, et al. Центросомный белок нефроцистин-6 мутирует при синдроме Жубера и активирует фактор транскрипции ATF4. Нат Генет (2006) 38 (6): 674–81. DOI: 10.1038 / ng1786

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Валенте Е.М., Силхави Дж. Л., Бранкати Ф., Баррано Дж., Кришнасвами С. Р., Кастори М. и др.Мутации в CEP290, который кодирует центросомный белок, вызывают плейотропные формы синдрома Жубера. Нат Генет (2006) 38 (6): 623–5. DOI: 10.1038 / ng1805

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Attanasio M, Uhlenhaut NH, Sousa VH, O’Toole JF, Otto E, Anlag K, et al. Потеря GLIS2 вызывает нефронофтиз у людей и мышей за счет усиления апоптоза и фиброза. Нат Генет (2007) 39 (8): 1018–24. DOI: 10.1038 / ng2072

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57.Arts HH, Doherty D, van Beersum SE, Parisi MA, Letteboer SJ, Gorden NT и др. Мутации в гене, кодирующем белок базального тела RPGRIP1L, взаимодействующий с нефроцистином-4, вызывают синдром Жубера. Нат Генет (2007) 39 (7): 882–8. DOI: 10.1038 / ng2069

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Отто Е.А., Херд Т.В., Айрик Р., Чаки М., Чжоу В., Стетцель С. и др. Захват экзома кандидата идентифицирует мутацию SDCCAG8 как причину ретинально-почечной цилиопатии. Нат Генет (2010) 42 (10): 840–50. DOI: 10,1038 / нг.662

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Airik R, Slaats GG, Guo Z, Weiss AC, Khan N, Ghosh A, et al. Ген почечно-ретинальной цилиопатии Sdccag8 регулирует передачу сигналов ответа на повреждение ДНК. J Am Soc Nephrol (2014) 25 (11): 2573–83. DOI: 10.1681 / ASN.2013050565

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Смит У. М., Консуар М, Ти Л. Дж., Макки Б. М., Майна Э. Н., Уилан С. и др.Трансмембранный белок мекелин (MKS3) мутирован при синдроме Меккеля-Грубера и у крысы wpk. Нат Генет (2006) 38 (2): 191–6. DOI: 10.1038 / ng1713

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Отто Е.А., Тори К., Аттанасио М., Чжоу В., Чаки М., Паручури Ю. и др. Гипоморфные мутации в мекелине (MKS3 / TMEM67) вызывают нефронофтиз с фиброзом печени (NPHP11). J Med Genet (2009) 46 (10): 663–70. DOI: 10.1136 / jmg.2009.066613

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62.Адамс М., Симмс Р.Дж., Абдельхамед З., Доу Х.Р., Шиманска К., Логан К.В. и др. Взаимодействие мекелин-филамин A опосредует цилиогенез. Hum Mol Genet (2012) 21 (6): 1272–86. DOI: 10.1093 / hmg / ddr557

CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Чаки М., Айрик Р., Гош А.К., Джайлз Р.Х., Чен Р., Слаатс Г.Г. и др. Захват экзома выявляет мутации ZNF423 и CEP164, связывающие почечные цилиопатии с передачей сигналов ответа на повреждение ДНК. Cell (2012) 150 (3): 533–48. DOI: 10.1016 / j.ячейка. 2012.06.028

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Ченг ЛЭ, Чжан Дж., Рид Р.Р. Фактор транскрипции Zfp423 / OAZ необходим для развития мозжечка и формирования паттерна средней линии ЦНС. Dev Biol (2007) 307 (1): 43–52. DOI: 10.1016 / j.ydbio.2007.04.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Hoff S, Halbritter J, Epting D, Frank V, Nguyen TM, van Reeuwijk J, et al. ANKS6 является центральным компонентом модуля нефронофтиза, связывающего NEK8 с INVS и NPHP3. Нат Генет (2013) 45 (8): 951–6. DOI: 10,1038 / нг.2681

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Таскиран Э.З., Коркмаз Э., Гусер С., Косукчу С., Каймаз Ф., Коюнлар С. и др. Мутации в ANKS6 вызывают фенотип, подобный нефронофтизу, с ТПН. J Am Soc Nephrol (2014) 25 (8): 1653–61. DOI: 10.1681 / ASN.2013060646

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Halbritter J, Bizet AA, Schmidts M, Porath JD, Braun DA, Gee HY, et al.Дефекты в компоненте IFT-B IFT172 вызывают синдромы Jeune и Mainzer-Saldino у людей. Am J Hum Genet (2013) 93 (5): 915–25. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2013.09.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Стинчкомб Дж. К., Рандзавола Л. О., Ангус К. Л., Мантелл Дж. М., Веркаде П., Гриффитс Г. М.. Дистальные отростки материнской центриоли обеспечивают стыковку центросом в иммунологическом синапсе и обнаруживают механистические параллели с цилиогенезом. Curr Biol (2015) 25 (24): 3239–44.DOI: 10.1016 / j.cub.2015.10.028

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Шулер М., Браун Д.А., Чандрасекар Г., Джи Х.Й., Классон Т.Д., Хальбриттер Дж. И др. Мутации DCDC2 вызывают почечно-печеночную цилиопатию, нарушая передачу сигналов Wnt. Am J Hum Genet (2015) 96 (1): 81–92. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2014.12.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Macia MS, Halbritter J, Delous M, Bredrup C, Gutter A, Filhol E, et al.Мутации в MAPKBP1 вызывают ювенильный или поздно развивающийся цилиозависимый нефронофтиз. Am J Hum Genet (2017) 100 (2): 372. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2017.01.025

CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. Ферланд Р.Дж., Эяид В., Коллура Р.В., Талли Л.Д., Хилл Р.С., Аль-Нури Д. и др. Аномальное развитие мозжечка и перекрест аксонов из-за мутаций в AHI1 при синдроме Жубера. Нат Генет (2004) 36 (9): 1008–13. DOI: 10.1038 / ng1419

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72.Диксон-Салазар Т., Силхави Дж.Л., Марш С.Е., Луи С.М., Скотт Л.К., Гурурадж А. и др. Мутации в гене AHI1 , кодирующем jouberin, вызывают синдром Жубера с корковой полимикрогирией. Am J Hum Genet (2004) 75 (6): 979–87. DOI: 10.1086 / 425985

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Utsch B, Sayer JA, Attanasio M, Pereira RR, Eccles M, Hennies HC, et al. Выявление первых мутаций гена AHI1 при синдроме Жубера, ассоциированном с нефронофтизом. Pediatr Nephrol (2006) 21 (1): 32–5. DOI: 10.1007 / s00467-005-2054-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Tuz K, Hsiao YC, Juarez O, Shi B, Harmon EY, Phelps IG, et al. Связанная с синдромом Жубера миссенс-мутация (V443D) в белке сайта интеграции Абельсона-помощника 1 (AHI1) изменяет его локализацию и межбелковые взаимодействия. J Biol Chem (2013) 288 (19): 13676–94. DOI: 10.1074 / jbc.M112.420786

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75.Бахманн-Гагеску Р., Дона М., Хеттершайт Л., Тоннаер Э., Петерс Т., де Вризе Э. и др. Цилиопатический белок CC2D2A ассоциируется с NINL и функционирует в регулируемом RAB8-MICAL3 транспорте везикул. PLoS Genet (2015) 11 (10): e1005575. DOI: 10.1371 / journal.pgen.1005575

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. О’Тул Дж. Ф., Лю Й., Дэвис Е. Е., Вестлейк С. Дж., Аттанасио М., Отто Е. А. и др. У лиц с мутациями в XPNPEP3, который кодирует митохондриальный белок, развивается нефронофтизеподобная нефропатия. Дж. Клин Инвест (2010) 120 (3): 791–802. DOI: 10.1172 / JCI40076

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77. Санг Л., Миллер Дж. Дж., Корбит К. С., Джайлз Р. Х., Брауэр М. Дж., Отто Е. А. и др. Картирование белковой сети NPHP-JBTS-MKS выявляет гены и пути цилиопатии. Cell (2011) 145 (4): 513–28. DOI: 10.1016 / j.cell.2011.04.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78. Херд Т.В., Отто Э.А., Мисима Э., Джи Х.Й., Иноуэ Х., Иназу М. и др.Мутация переносчика Mg2 + SLC41A1 приводит к фенотипу, подобному нефронофтизу. J Am Soc Nephrol (2013) 24 (6): 967–77. DOI: 10.1681 / ASN.2012101034

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. Сонье С., Каладо Дж., Бенесси Ф., Зильберманн Ф., Хайлиг Р., Вайссенбах Дж. И др. Характеристика локуса NPHP1 : мутационный механизм, участвующий в делециях при семейном ювенильном нефронофтисе. Am J Hum Genet (2000) 66 (3): 778–89.DOI: 10.1086 / 302819

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81. Дональдсон Дж. С., Дизе Р.С., Ричи М.Д., Хэнкс СК. Нефроцистин-консервативные домены, участвующие в нацеливании на эпителиальные межклеточные соединения, взаимодействии с филаминами и установлении клеточной полярности. J Biol Chem (2002) 277 (32): 29028–35. DOI: 10.1074 / jbc.M111697200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82. Дональдсон Дж. С., Демпси П. Дж., Редди С., Бутон А. Х., Коффи Р. Дж., Хэнкс С. К..Crk-ассоциированный субстрат p130 (Cas) взаимодействует с нефроцистином, и оба белка локализуются в межклеточных контактах поляризованных эпителиальных клеток. Exp Cell Res (2000) 256 (1): 168–78. DOI: 10.1006 / excr.2000.4822

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Бенцинг Т., Герке П., Хопкер К., Хильдебрандт Ф., Ким Э., Вальц Г. Нефроцистин взаимодействует с Pyk2, p130 (Cas) и тензином и запускает фосфорилирование Pyk2. Proc Natl Acad Sci U S. A (2001) 98 (17): 9784–9.DOI: 10.1073 / pnas.171269898

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

84. Lienkamp S, Ganner A, Walz G. Inversin, передача сигналов Wnt и первичные реснички. Дифференциация (2012) 83 (2): S49–55. DOI: 10.1016 / j.diff.2011.11.012

CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. Саймонс М., Глой Дж., Ганнер А., Буллеркотте А., Башкуров М., Крониг С. и др. Инверсин, продукт гена, мутировавший при нефронофтисе типа II, функционирует как молекулярный переключатель между сигнальными путями Wnt. Нат Генет (2005) 37 (5): 537–43. DOI: 10.1038 / ng1552

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Вернер М.Э., Уорд Х.Х., Филлипс К.Л., Миллер С., Гаттон В.Х., Бакаллао Р.Л. Инверсин модулирует кортикальную сеть актина во время митоза. Am J Physiol Cell Physiol (2013) 305 (1): C36–47. DOI: 10.1152 / ajpcell.00279.2012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Омран Х., Фернандес Ч., Юнг М., Хаффнер К., Фаржер Б., Вильякиран А. и др.Идентификация нового локуса гена нефронофтиза у подростков на хромосоме 3q22 в большой венесуэльской родословной. Am J Hum Genet (2000) 66 (1): 118–27. DOI: 10.1086 / 302705

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88. Моллет Г., Зильберманн Ф., Делус М., Саломон Р., Антигнак С., Сонье С. Характеристика комплекса нефроцистин / нефроцистин-4 и субклеточная локализация нефроцистина-4 в первичных ресничках и центросомах. Hum Mol Genet (2005) 14 (5): 645–56.DOI: 10.1093 / hmg / ddi061

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

89. Leitch CC, Zaghloul NA, Davis EE, Stoetzel C, Diaz-Font A, Rix S, et al. Гипоморфные мутации в синдромных генах энцефалоцеле связаны с синдромом Барде-Бидля. Нат Генет (2008) 40 (4): 443–8. DOI: 10,1038 / нг.97

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

90. Бранкати Ф., Янничелли М., Траваглини Л., Маццотта А., Бертини Э., Болтсхаузер Э. и др.Мутации MKS3 / TMEM67 являются основной причиной синдрома COACH, расстройства, связанного с синдромом Жубера, с поражением печени. Hum Mutat (2009) 30 (2): E432–42. DOI: 10.1002 / humu.20924

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Доэрти Д., Паризи М.А., Финн Л.С., Гунай-Айгун М., Аль-Матин М., Бейтс Д. и др. Мутации в 3 генах (MKS3, CC2D2A и RPGRIP1L) вызывают синдром COACH (синдром Жубера с врожденным фиброзом печени). J Med Genet (2010) 47 (1): 8–21.DOI: 10.1136 / jmg.2009.067249

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

92. Gorden NT, Arts HH, Parisi MA, Coene KL, Letteboer SJ, van Beersum SE и др. CC2D2A мутирует при синдроме Жубера и взаимодействует с ассоциированным с цилиопатией белком базального тела CEP290. Am J Hum Genet (2008) 83 (5): 559–71. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2008.10.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

93. Цанг В.Й., Боссард К., Ханна Х., Перанен Дж., Сваруп А., Малхотра В. и др.CP110 подавляет образование первичных ресничек за счет взаимодействия с CEP290, белком, дефицитным при цилиарной болезни человека. Dev Cell (2008) 15 (2): 187–97. DOI: 10.1016 / j.devcel.2008.07.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

95. Хайнс А.М., Джайлз Р.Х., Шривастава С., Элей Л., Уайтхед Дж., Даниленко М. и др. Синдром мышиного Жубера обнаруживает дефекты передачи сигналов Hedgehog как потенциальную терапевтическую мишень для нефронофтиза. Proc Natl Acad Sci U S. A (2014) 111 (27): 9893–8.DOI: 10.1073 / pnas.1322373111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

96. Слаатс Г.Г., Сальдивар Дж. К., Бакал Дж., Земан М.К., Киле А.С., Хайнс А.М. и др. Стресс репликации ДНК лежит в основе почечных фенотипов при синдроме Жубера, ассоциированном с CEP290. J Clin Invest (2015) 125 (9): 3657–66. DOI: 10.1172 / JCI80657

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

98. Лу Д., Раухаузер А., Ли Б., Рен С., МакЭнери К., Чжу Дж. И др. Потеря Glis2 / NPHP7 вызывает старение эпителиальных клеток почек и подавляет рост кист на мышиной модели кистозной болезни почек Kif3a. Kidney Int (2016) 89 (6): 1307–23. DOI: 10.1016 / j.kint.2016.03.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

99. Choi HJ, Lin JR, Vannier JB, Slaats GG, Kile AC, Paulsen RD и др. NEK8 связывает регулируемый ATR ответ на стресс репликации и активность CDK в S-фазе с почечными цилиопатиями. Mol Cell (2013) 51 (4): 423–39. DOI: 10.1016 / j.molcel.2013.08.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

100.Дедушка В., Делус М., Зайдан М., Одье Г., Томас С., Элькхартуфи Н. и др. Новые мутации NEK8 вызывают тяжелую синдромную кистозную дисплазию почек из-за нарушения регуляции YAP. PLoS Genet (2016) 12 (3): e1005894. DOI: 10.1371 / journal.pgen.1005894

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

101. Аль-Хамед М.Х., Курди В., Альсахан Н., Алабдулла З., Абудраз Р., Тулбах М. и др. Генетический спектр пациентов из Саудовской Аравии с антенатальной кистозной болезнью почек и фенотипами цилиопатии с использованием целевой панели почечных генов. J Med Genet (2016) 53 (5): 338–47. DOI: 10.1136 / jmedgenet-2015-103469

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

102. Шефер Э., Залошиц А., Лауэр Дж., Дюран М., Штутцманн Ф., Пердомо-Трухильо Ю. и др. Мутации в SDCCAG8 / NPHP10 вызывают синдром Барде-Бидля и связаны с пенетрантным заболеванием почек и отсутствием полидактилии. Mol Syndromol (2011) 1 (6): 273–81. DOI: 10.1159 / 000331268

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

103.Тран П.В., Талботт Г.К., Турбе-Доан А., Джейкобс Д.Т., Шонфельд М.П., ​​Сильва Л.М. и др. Подавление передачи сигналов Hedgehog снижает цистогенный потенциал почек у мышей. J Am Soc Nephrol (2014) 25 (10): 2201–12. DOI: 10.1681 / ASN.2013070735

CrossRef Полный текст | Google Scholar

104. Halbritter J, Porath JD, Diaz KA, Braun DA, Kohl S, Chaki M и др. Идентификация 99 новых мутаций в мировой когорте из 1056 пациентов с цилиопатией, связанной с нефронофтизом. Hum Genet (2013) 132 (8): 865–84. DOI: 10.1007 / s00439-013-1297-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

105. Graser S, Stierhof YD, Lavoie SB, Gassner OS, Lamla S, Le Clech M, et al. Cep164, новый белок придатка центриолей, необходимый для образования первичных ресничек. J Cell Biol (2007) 179 (2): 321–30. DOI: 10.1083 / jcb.200707181

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

106. Шефер Э., Стетцель С., Шайдекер С., Джеффрой В., Прасад М.К., Редин С. и др.Идентификация новой мутации подтверждает роль IFT172 (BBS20) в синдроме Барде-Бидля. J Hum Genet (2016) 61 (5): 447–50. DOI: 10.1038 / jhg.2015.162

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

107. Мугу-Зерелли С., Томас С., Зенкер Э., Аудоллент С., Элькхартуфи Н., Бабарит С. и др. Мутации CC2D2A при синдромах Меккеля и Жубера указывают на корреляцию генотип-фенотип. Hum Mutat (2009) 30 (11): 1574–82. DOI: 10.1002 / humu.21116

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

108. Bachmann-Gagescu R, Ishak GE, Dempsey JC, Adkins J, O’Day D, Phelps IG, et al. Корреляция генотип-фенотип при синдроме Жубера, связанном с CC2D2A, выявляет связь с вентрикуломегалией и судорогами. J Med Genet (2012) 49 (2): 126–37. DOI: 10.1136 / jmedgenet-2011-100552

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

109. Янничелли М., Бранкати Ф., Мугу-Зерелли С., Маззотта А., Томас С., Элькхартуфи Н. и др.Новые мутации TMEM67 и генотип-фенотип коррелируют при цилиопатиях, связанных с мекелином. Hum Mutat (2010) 31 (5): E1319–31. DOI: 10.1002 / humu.21239

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

110. Хофеле Дж., Вольф М. Т., О’Тул Дж. Ф., Отто Э. А., Шультейс Ю., Дешенес Г. и др. Доказательства олигогенного наследования при нефронофтисе. J Am Soc Nephrol (2007) 18 (10): 2789–95. DOI: 10.1681 / ASN.2007020243

CrossRef Полный текст | Google Scholar

111.Тори К., Лакост Т., Бурглен Л., Мориньер В., Боддерт Н., Машер М.А. и др. Высокая частота мутаций NPHP1 и NPHP6 у пациентов с синдромом Жубера и нефронофтизом: потенциальный эпистатический эффект мутаций NPHP6 и AHI1 у пациентов с мутациями NPHP1. J Am Soc Nephrol (2007) 18 (5): 1566–75. DOI: 10.1681 / ASN.2006101164

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

112. Хопп К., Хейер С.М., Хоммердинг С.Дж., Хенке С.А., Сундсбак Дж.Л., Патель С. и др. B9D1 обнаруживается как новый ген синдрома Меккеля (MKS) с помощью целевого анализа секвенирования и делеции следующего поколения с обогащением экзонов. Hum Mol Genet (2011) 20 (13): 2524–34. DOI: 10.1093 / hmg / ddr151

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

113. Muller J, Stoetzel C, Vincent MC, Leitch CC, Laurier V, Danse JM и др. Идентификация 28 новых мутаций в генах синдрома Барде-Бидля: бремя частных мутаций в чрезвычайно гетерогенном заболевании. Hum Genet (2010) 127 (5): 583–93. DOI: 10.1007 / s00439-010-0804-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

114.Линдстранд А., Дэвис Э., Карвалью С.М., Пехливан Д., Виллер Дж. Р., Цай И.К. и др. Рецидивирующие CNV и SNV в локусе NPHP1 вносят патогенные аллели в синдром Барде-Бидля. Am J Hum Genet (2014) 94 (5): 745–54. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2014.03.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

116. Фелпс И.Г., Демпси Дж. К., Раут М. Е., Изабелла С. Р., Талли Н. М., Доэрти Д. и др. Интерпретация клинического значения комбинированных вариантов в генах множественных рецессивных заболеваний: систематическое исследование синдрома Жубера мало поддерживает олигогенность. Genet Med (2017). DOI: 10.1038 / gim.2017.94

CrossRef Полный текст | Google Scholar

117. Хильдебрандт Ф. Идентификация гена нефронофтиза. Циферблат нефрола (1998) 13 (6): 1334–6. DOI: 10.1093 / ndt / 13.6.1334

CrossRef Полный текст | Google Scholar

118. Элей Л., Мучхала С.Х., Симмс Р., Хильдебрандт Ф., Сайер Дж. А.. Нефроцистин-1 напрямую взаимодействует с Ack1 и экспрессируется в собирательном канале человека. Biochem Biophys Res Commun (2008) 371 (4): 877–82.DOI: 10.1016 / j.bbrc.2008.05.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

120. Pazour GJ, Dickert BL, Vucica Y, Seeley ES, Rosenbaum JL, Witman GB, et al. Chlamydomonas IFT88 и его мышиный гомолог, ген поликистозной болезни почек tg737, необходимы для сборки ресничек и жгутиков. J Cell Biol (2000) 151 (3): 709–18. DOI: 10.1083 / jcb.151.3.709

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

121.Наули С.М., Аленгхат Ф.Дж., Ло Й., Уильямс Э., Василев П., Ли Х и др. Полицистины 1 и 2 опосредуют механочувствительность первичных ресничек почечных клеток. Нат Генет (2003) 33 (2): 129–37. DOI: 10.1038 / ng1076

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

122. Норрис Д.П., Джексон П.К. Клеточная биология: кальциевые противоречия в ресничках. Nature (2016) 531 (7596): 582–3. DOI: 10.1038 / природа17313

CrossRef Полный текст | Google Scholar

123.Деллинг М., Инджикулиан А.А., Лю Х, Ли И, Се Т., Кори Д.П. и др. Первичные реснички не являются чувствительными к кальцию механосенсорами. Nature (2016) 531 (7596): 656–60. DOI: 10.1038 / природа17426

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

124. Чанг М.Ю., Онг ACM. Нацелены на новые пути клеточного заболевания при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек. Циферблат нефрола (2017) 32 (12): 2144. DOI: 10.1093 / ndt / gfx289

CrossRef Полный текст | Google Scholar

125.Молинари Э., Сайер Дж.А. Новые методы лечения и индивидуальная медицина для цилиопатий, связанных с кистозной болезнью почек. Экспертное заключение по орфанным препаратам (2017) 5 (10): 785–98. DOI: 10.1080 / 21678707.2017.1372282

CrossRef Полный текст | Google Scholar

126. Фишер Э, Леге Э, Дуайен А., Нато Ф, Николас Дж. Ф., Торрес В. и др. Нарушение полярности планарных клеток при поликистозе почек. Нат Генет (2006) 38 (1): 21–3. DOI: 10.1038 / ng1701

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

128.Ланкастер Массачусетс, Гопал DJ, Ким Дж., Салим С. Н., Силхави Дж. Л., Луи С. М. и др. Дефектное Wnt-зависимое слияние средней линии мозжечка на мышиной модели синдрома Жубера. Nat Med (2011) 17 (6): 726–31. DOI: 10,1038 / нм.2380

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

129. Ланкастер М.А., Луи С.М., Силхави Дж.Л., Синтасат Л., Декамбр М., Нигам С.К. и др. Нарушение передачи сигналов Wnt-бета-катенина нарушает почечный гомеостаз у взрослых и приводит к кистозной цилиопатии почек. Nat Med (2009) 15 (9): 1046–54.DOI: 10,1038 / нм.2010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

130. Goggolidou P. Передача сигналов Wnt и планарной полярности клеток при кистозной болезни почек. Органогенез (2014) 10 (1): 86–95. DOI: 10.4161 / org.26766

CrossRef Полный текст | Google Scholar

131. Calvet JP. (2015). «Роль кальция и циклического AMP в PKD», в Polycystic Kidney Disease [Интернет] , ed. X. Li (Брисбен, Австралия: Codon Publications). doi: 10.15586 / codon.pkd.2015.ch8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

132. Гош А.К., Херд Т., Хильдебрандт Ф. Дефекты трехмерного сфероида в нокдаун-клетках NPHP устраняются октреотидом, агонистом рецептора соматостатина. Am J Physiol Renal Physiol (2012) 303 (8): F1225–9. DOI: 10.1152 / ajprenal.00135.2012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

133. Гаттон В.Х. II, Синдерс Р.М., Хорнбергер Т.А., Роблинг АГ. Позднее прогрессирование почечной патологии и увеличение кисты уменьшается с помощью рапамицина на мышиной модели нефронофтиза. Kidney Int. (2009) 76 (2): 178–82. DOI: 10.1038 / ki.2009.147

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

134. Wahl PR, Serra AL, Le Hir M, Molle KD, Hall MN, Wuthrich RP. Ингибирование mTOR сиролимусом замедляет прогрессирование заболевания у крыс Han: SPRD с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек (ADPKD). Циферблат нефрола (2006) 21 (3): 598–604. DOI: 10.1093 / ndt / gfi181

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

135.Та М.Х., Швенсен К.Г., Фостер С., Коргаонкар М., Озимек-Кулик Дж. Э., Филлипс Дж. К. и др. Эффекты ингибирования TORC1 на ранних и установленных этапах поликистоза почек. PLoS One (2016) 11 (10): e0164193. DOI: 10.1371 / journal.pone.0164193

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

136. Белл П.Д., Фитцгиббон ​​В., Сас К., Стенбит А.Е., Амрия М., Хьюстон А. и др. Потеря первичных ресничек активирует передачу сигналов почечной гипертрофии и способствует цистогенезу. J Am Soc Nephrol (2011) 22 (5): 839–48. DOI: 10.1681 / ASN.2010050526

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

137. Бёльке С., Коцис Ф., Патель В., Брег С., Фелькер Х., Бредт С. и др. Первичные реснички регулируют активность mTORC1 и размер клеток посредством Lkb1. Nat Cell Biol (2010) 12 (11): 1115–22. DOI: 10.1038 / ncb2117

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

142. Миленкович Л., Скотт М.П., ​​Рохатги Р. Боковой транспорт Smoothened от плазматической мембраны к мембране реснички. J Cell Biol (2009) 187 (3): 365–74. DOI: 10.1083 / jcb.2006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

143. Ху М.К., Мо Р., Бхелла С., Уилсон К.В., Чуанг П.Т., Хуи С.К. и др. GLI3-зависимая репрессия транскрипции Gli1, Gli2 и генов формирования паттерна почек нарушает морфогенез почек. Разработка (2006) 133 (3): 569–78. DOI: 10.1242 / dev.02220

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

144. Чан С.К., Райли П.Р., Прайс К.Л., Макэлдафф Ф., Виньярд П.Дж., Велхэм С.Дж. и др.Дисморфогенез почек, индуцированный кортикостероидами, связан с нарушением регуляции экспрессии известных цистогенных молекул, а также индийского ежа. Am J Physiol Renal Physiol (2010) 298 (2): F346–56. DOI: 10.1152 / ajprenal.00574.2009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

145. Zhang Q, Seo S, Bugge K, Stone EM, Sheffield VC. Белки BBS генетически взаимодействуют с путем IFT, влияя на фенотипы, связанные с SHH. Hum Mol Genet (2012) 21 (9): 1945–53.DOI: 10.1093 / hmg / dds004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

146. Ши X, Гарсия Г. III, Ван Де Веге Дж. К., МакГорти Р., Пазур Г. Дж., Доэрти Д. и др. Микроскопия сверхвысокого разрешения показывает, что нарушение архитектуры цилиарной переходной зоны вызывает синдром Жубера. Nat Cell Biol (2017) 19 (10): 1178–88. DOI: 10.1038 / ncb3622

CrossRef Полный текст | Google Scholar

147. Слаатс Г.Г., Гош А.К., Фалке Л.Л., Ле Корре С., Шалтиэль И.А., ван де Хук Г. и др.Связанный с нефронофтизом CEP164 регулирует развитие клеточного цикла, апоптоз и переход от эпителия к мезенхиме. PLoS Genet (2014) 10 (10): e1004594. DOI: 10.1371 / journal.pgen.1004594

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

149. Браун Д.А., Хильдебрандт Ф. Цилиопатии. Cold Spring Harb Perspect Biol (2017) 9 (3): a028191. DOI: 10.1101 / cshperspect.a028191

CrossRef Полный текст | Google Scholar

151. Торрес В.Е., Ван Х, Цянь К., Сомло С., Харрис П.С., Гаттон В.Х. II.Эффективное лечение ортологической модели аутосомно-доминантного поликистоза почек. Nat Med (2004) 10 (4): 363–4. DOI: 10,1038 / нм1004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

152. Ван Х, Гаттон V II, Харрис П.С., Торрес В.Э. Эффективность антагонистов рецептора вазопрессина V2 OPC-31260 и OPC-41061 на развитие поликистозной болезни почек у крыс PCK. J Am Soc Nephrol (2005) 16 (4): 846–51. DOI: 10.1681 / ASN.2004121090

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

153.Aihara M, Fujiki H, Mizuguchi H, Hattori K, Ohmoto K, Ishikawa M и др. Толваптан задерживает начало терминальной стадии почечной недостаточности на модели поликистозной болезни почек, подавляя увеличение объема почек и повреждение почек. J Pharmacol Exp Ther (2014) 349 (2): 258–67. DOI: 10.1124 / jpet.114.213256

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

154. Friedlander G, Amiel C. Соматостатин и альфа-2-адренергические агонисты избирательно ингибируют индуцированное вазопрессином накопление циклического АМФ в клетках MDCK. FEBS Lett (1986) 198 (1): 38–42. DOI: 10.1016 / 0014-5793 (86) 81180-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

155. Торрес В.Е., Чепмен А.Б., Девуйст О., Гансевоорт Р.Т., Грантам Дж. Дж., Хигашихара Е. и др. Толваптан у пациентов с аутосомно-доминантным поликистозом почек. N Engl J Med (2012) 367 (25): 2407–18. DOI: 10.1056 / NEJMoa1205511

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

156. Müller R-U, Haas CS, Sayer JA.Практические подходы к ведению пациентов с аутосомно-доминантным поликистозом почек в эпоху толваптана. Clin Kidney J (2017): sfx071. DOI: 10.1093 / ckj / sfx071

CrossRef Полный текст | Google Scholar

157. Хассон Х., Морено С., Смит Л.А., Смит М.М., Руссо Р.Дж., Питстик Р. и др. Уменьшение длины ресничек посредством фармакологического или генетического ингибирования CDK5 ослабляет поликистоз почек на модели нефронофтиза. Hum Mol Genet (2016) 25 (11): 2245–55.DOI: 10.1093 / hmg / ddw093

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

158. Шривастава С., Рамсботтом С.А., Молинари Э., Алкандери С., Филби А., Уайт К. и др. Клеточная модель синдрома Жубера, полученная на человеке, выявляет дефекты ресничек, которые можно исправить с помощью таргетной терапии. Hum Mol Genet (2017) 26 (23): 4657–67. DOI: 10.1093 / hmg / ddx347

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

159. Tao Y, Kim J, Schrier RW, Edelstein CL.Рапамицин заметно замедляет прогрессирование заболевания на крысиной модели поликистоза почек. J Am Soc Nephrol (2005) 16 (1): 46–51. DOI: 10.1681 / ASN.2004080660

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

161. Westhoff JH, Giselbrecht S, Schmidts M, Schindler S, Beales PL, Tonshoff B, et al. Разработка автоматизированного конвейера визуализации для анализа почек личинок рыбок данио. PLoS One (2013) 8 (12): e82137. DOI: 10.1371 / journal.pone.0082137

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

162. Молинари Э., Шривастава С., Сайер Дж. А., Рамсботтом С.А. От моделирования заболевания к индивидуальной терапии пациентов с мутациями CEP290. F1000Res (2017) 6: 669. DOI: 10.12688 / f1000research.11553.1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Редкие наследственные синдромы — AMBOSS

Последнее обновление: 24 апреля 2021 г.

Резюме

На этой карточке представлен обзор унаследованных симптомокомплексов, которые редко встречаются в общей популяции.Эти синдромы вызваны наследственными генетическими дефектами, которые возникают либо из-за хромосомных аберраций, либо из-за аутосомных / сцепленных с полом признаков. Проявления различаются для каждого синдрома, при этом большинство особенностей возникает из-за аномалий развития, функциональных или структурных аномалий различных органов. Диагноз можно подтвердить с помощью молекулярно-генетического обнаружения, флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или других генетических / хромосомных исследований. Лечение обычно симптоматическое.

Синдром ломкой Х-хромосомы

Хрупкой Х-хромосомы: «X-tra large» уши, яички и лицо у этих пациентов.

Синдром Прадера-Вилли и синдром Ангельмана

Обзор

• Определение: генетические синдромы, вызванные микроделецией (15q11-q13) в сочетании с геномным импринтингом.
• Этиология: возникающее в результате состояние зависит от копии пораженного гена.
• Диагноз: генетические тесты

«Прадер скучает по папе, а Ангел — по маме»: аллельная мутация / делеция отцовского происхождения при синдроме Прадера-Вилли и материнского при синдроме Ангельмана.

Синдром Прадера-Вилли

^{[5] [6] [7]}

• Клинические особенности
• Лечение
• Прогноз: нормальная продолжительность жизни, если избежать крайнего ожирения

Синдром Ангельмана

^{[7] [8] [9]}

• Клинические особенности
  • Задержка умственного развития и приобретения моторики у детей грудного и раннего возраста; отсутствие речевого развития
  • Умственная отсталость
  • Более чем в 80% случаев выраженные эпилептические припадки
  • Микроцефалия
  • Атаксия, тремор в конечностях
  • Гипотония туловища, гипертонус конечностей, гиперрефлексия
  • Затруднение со сном
  • Характерное счастливое поведение с частым смехом (несоответствующий смех)
  • Гипервозбудимость, непродолжительное внимание
  • Очарование водой
• Лечение
• Прогноз: Продолжительность жизни обычно нормальная.

«Ангелы на небесах»: беспечная, легко возбудимая личность, атаксия, вербальное недоразвитие, эпилептические припадки, аномальные черты лица, тяжелая умственная отсталость.

Синдром Зеллвегера (цереброгепаторенальный синдром)

• Определение: аутосомно-рецессивный дефект гена PEX, который приводит к нарушению синтеза пероксисом ^{[10] [11]}
• Клинические особенности
• Диагноз: повышенная концентрация жирных кислот с очень длинной цепью в крови.
• Лечение
  • В настоящее время не существует лекарства от синдрома Зеллвегера.
  • Поддерживающее лечение, в том числе:
    • Установка зонда для питания
    • Консультации специалистов для лечения индивидуальных проблем (например, аудиологов, офтальмологов, ортопедов)
• Прогноз: смерть в течение одного года после рождения.

Последовательность Пьера Робена (синдром Пьера Робена)

• Определение: набор аномалий, вызывающих пороки развития ротовой полости и челюстно-лицевой области у плода ^[12]
• Клинические особенности
• Диагноз: флуоресцентная гибридизация in situ (FISH)
• Лечение
  • При умеренной одышке: симптоматическое лечение
    • Неинвазивная вентиляция
    • Наблюдение и помощь во время еды
  • При сильной одышке: хирургическая коррекция
    • Специальные вмешательства для длительной коррекции (например,g., дистракция нижней челюсти, чтобы язык был ближе к передней части рта)
    • В случаях острого опасного для жизни респираторного дистресс-синдрома → трахеостомия

Синдром кри-дю-чат (синдром кошачьего крика)

• Определение: редкий синдром, вызванный аберрацией хромосомы 5 ^{[14] [15]}
• Эпидемиология: распределение по полу: ♀> ♂ (2: 1)
• Этиология: микроделеция короткого плеча на хромосоме 5 (46, XX, 5p- или 46, XY, 5p‑).
• Клинические особенности
• Лечение
  • Симптоматическое лечение
  • Ранняя психологическая и физическая помощь
• Прогноз: нормальная продолжительность жизни возможна, но зависит от сопутствующих симптомов и терапевтической помощи.

Синдром Ретта

• Определение: Х-сцепленное расстройство с прогрессирующей потерей интеллекта и когнитивных способностей, таких как язык, передвижение и мелкая моторика ^[16]
• Этиология: Мутация Х-сцепленного доминантного гена в гене метил-CpG-связывающего белка 2 (ген MECP2)
  • Обычно это не наследственный дефект гена, а спорадическая мутация.
  • Мутация обычно происходит в отцовском аллеле; таким образом, поражаются почти исключительно женщины
  • При поражении плод мужского пола умирает в утробе матери или вскоре после рождения.
• Клинические особенности
  • Нормальное развитие до появления первых симптомов, что обычно происходит в возрасте 6–18 месяцев
  • Симптомы регресса нервного развития, в том числе:
• Диагноз: сочетание типичных клинических проявлений и обнаружения генных мутаций.
• Прогноз: недостаточно данных относительно ожидаемой продолжительности жизни после 40 лет, так как отсутствуют долгосрочные исследования и болезнь встречается довольно редко.

Регресс Ретта: за нормальным развитием вскоре следует потеря целенаправленных движений рук и умственная и вербальная инвалидность.

Синдром Вильямса

• Определение: мультисистемное нарушение развития, вызванное делецией хромосомы 7.
• Этиология: микроделеция длинного плеча хромосомы 7 (включая делецию гена эластина).
• Клинические особенности
• Диагноз: сочетание типичных клинических проявлений и обнаружения генных мутаций.

Уильям принимает ICEcream от незнакомцев (умственные расстройства, сердечно-сосудистые пороки, эльфийские черты лица, комфорт с незнакомцами).

Синдром Смита-Лемли-Опица

Наследственная остеодистрофия Олбрайта (синдром Мартина-Олбрайта)

Синдром Нунана

Синдром Сильвера-Рассела

Синдром Тричера Коллинза

Ссылки

1. Синдром Тричера Коллинза.
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20301704 .
   Обновлено: 1 января 1993 г.
   Доступ: 2 июля 2020 г.
2. Синдром ломкой Х-хромосомы.
   https: // medlineplus.gov / ency / article / 001668.htm .
   Обновлено: 8 января 2015 г.
   Доступ: 7 мая 2017 г.
3. Синдром ломкой Х-хромосомы.
   https://ghr.nlm.nih.gov/condition/fragile-x-syndrome .
   Обновлено: 12 декабря 2017 г.
   Доступ: 16 декабря 2017 г.
4. Нарушения биогенеза пероксисом, спектр синдрома Зеллвегера.
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1448/ .
   Обновлено: 10 мая 2012 г.Доступ: 7 мая 2017 г.

5. Карими Р., Брамфилд Т., Брамфилд Ф., Сафайян Ф., Стейн С. Синдром Зеллвегера: генетическое заболевание, которое изменяет биосинтез и метаболизм липидов. Интернет-журнал фармакологии . 2006; 5
   (1).

6. Страница информации о синдроме Ретта.
   https://www.ninds.nih.gov/Disorders/All-Disorders/Rett-Syndrome-Information-Page .
   .
   Доступ: 7 мая 2017 г.

7. Mainardi PC. Синдром Кри дю Шат. Орфанет J Редкий Dis . 2006; 1
   (33).
   DOI: 10.1186 / 1750-1172-1-33. | Открыть в режиме чтения QxMD

8. Шиффер РБ, Рао С.М., Фогель Б.С. Нейропсихиатрия: всеобъемлющий учебник .
   LWW
   ; 2003 г.

9. Портер Ф.Д. Синдром Смита – Лемли – Опица: патогенез, диагностика и лечение. евро J Hum Genet . 2008; 16
   (5): стр.535-541.
   DOI: 10.1038 / ejhg.2008.10. | Открыть в режиме чтения QxMD

10. Синдром Смита-Лемли-Опица.

11. Синдром Прадера-Вилли.
    https://rarediseases.org/rare-diseases/prader-willi-syndrome/ .
    Обновлено: 1 января 2018 г.
    Дата обращения: 22 июня 2020 г.

12. Маскари М.Дж., Готлиб В., Роган П.К. и др. Частота однопородной дисомии при синдроме Прадера-Вилли. N Engl J Med . 1992; 326
    (24): с.1599-1607.
    DOI: 10,1056 / nejm19

    13262404. | Открыть в режиме чтения QxMD

13. Синдром Прадера-Вилли.
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1330/ .
    Обновлено: 4 февраля 2016 г.
    Доступ: 7 мая 2017 г.
14. Синдром Прадера-Вилли.
    https://medlineplus.gov/ency/article/001605.htm .
    Обновлено: 19 апреля 2016 г.
    Доступ: 7 мая 2017 г.
15. Робб МП. Введение: Руководство по коммуникационным наукам и расстройствам, второе издание .
    Множественное издание
    ; 2013

16. Синдром Ангельмана.
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1144/ .
    Обновлено: 14 мая 2015 г.
    Доступ: 7 мая 2017 г.
17. Синдром Ангельмана.
    https://ghr.nlm.nih.gov/condition/angelman-syndrome .
    Обновлено: 28 ноября 2017 г.Доступ: 30 ноября 2017 г.
18. Изолированная последовательность Пьера Робена.
    https://ghr.nlm.nih.gov/condition/isolated-pierre-robin-sequence .
    Обновлено: 2 мая 2017 г.
    Доступ: 7 мая 2017 г.

19. Drescher F, Jotzo M, Goelz R, Meyer T, Bacher M, Poets CF. Когнитивное и психосоциальное развитие детей с последовательностью Пьера Робена. Acta Paediatr . 2008; 97
    (5): с.653-656.
    DOI: 10.1111 / j.1651-2227.2008.00742.x. | Открыть в режиме чтения QxMD

20. Бхамбани В., Мюнке М. Синдром Нунана. Ам Фам Врач . 2014; 89
    (1): с.37-43.

Здоровье мириад женщин

Что такое дефицит фенилаланингидроксилазы?

Дефицит фенилаланингидроксилазы (дефицит ПАУ), также называемый фенилкетонурией (ФКУ), является наследственным заболеванием, при котором организм не может должным образом перерабатывать аминокислоту фенилаланин из-за дефицита фермента, называемого фенилаланингидроксилазой.Дефицит ПАУ вызван мутациями в гене PAH . Фенилаланин содержится в белках и некоторых других продуктах питания. Если люди с дефицитом ЛАГ не получают лечения, фенилаланин может накапливаться до вредных уровней, что может вызвать необратимую умственную отсталость, судороги, задержку развития и поведенческие проблемы.

Дефицит ПАУ вызывает широкий спектр заболеваний от тяжелых до почти бессимптомных. Степень тяжести зависит от уровня фенилаланина в крови.Может быть трудно предсказать, насколько серьезно будет поражен ребенок, основываясь на конкретных генетических мутациях, которые он несет. Дети с любой формой дефицита ЛАГ должны быть осмотрены специалистом сразу после рождения.

Классическая форма

Классическая недостаточность ПАУ — наиболее частая и тяжелая форма. Лица с классическим дефицитом ПАУ практически не вырабатывают фенилаланингидроксилазу и имеют риск накопления высоких уровней фенилаланина в крови.

Если дефицит ПАУ не диагностируется своевременно и не лечится с помощью специальной диеты, возникает умственная отсталость, а также ряд других симптомов, включая маленькую голову, судороги, поведенческие проблемы, «мышечный» или «затхлый» запах, ненормальную походку. , низкая плотность костей и красная зудящая кожа (экзема).Всего этого можно избежать, если ввести правильную диету вскоре после рождения и поддерживать на протяжении всей жизни.

Легкие формы

Лица, вырабатывающие большее количество фенилаланингидроксилазы, могут иметь более легкие формы дефицита ПАУ, но все еще подвержены риску развития симптомов, связанных с классическим дефицитом ПАУ. Другие названия легкой формы включают вариант PKU или не-PKU гиперфенилаланинемию. Хотя симптомы могут быть более легкими, все же существует риск нарушения умственного развития, если не контролировать потребление фенилаланина ребенком.Некоторые люди с легким дефицитом ЛАГ могут переносить обычную диету и не нуждаются в лечении. Это будет варьироваться от человека к человеку и должно определяться медицинским работником на основе уровней фенилаланина в крови человека.

Насколько распространена недостаточность фенилаланингидроксилазы?

Распространенность дефицита ПАУ составляет 1 на 10 000 у кавказцев, и он чаще встречается у лиц турецкого и ирландского происхождения.

Как лечится дефицит фенилаланингидроксилазы?

Степень ферментной недостаточности варьируется среди людей с дефицитом ПАУ, поэтому лечение также должно быть индивидуальным в зависимости от уровня фенилаланина в крови.Младенца с любой формой дефицита ЛАГ следует обследовать сразу после рождения, чтобы определить, нуждается ли он или она в лечении. Анализ крови может выявить количество функционирующей фенилаланингидроксилазы в организме, и это укажет на количество фенилаланина, которое человек может безопасно потреблять.

В то время как люди с классическим дефицитом ПАУ должны придерживаться строгой диеты с низким содержанием фенилаланина, другие люди с более легкими формами могут безопасно потреблять небольшие количества аминокислоты, а для некоторых лечение может даже не потребоваться.

Вообще говоря, диета с низким содержанием белка и без фенилаланина важна для сохранения умственной функции человека с классическим дефицитом ЛАГ. Для младенцев доступны смеси без фенилаланина. Поддерживать соответствующий уровень фенилаланина в мозге можно с помощью анализа крови и корректировки диеты. Это должно находиться под пристальным наблюдением медицинских специалистов. В большинстве случаев эту особую диету необходимо соблюдать всю жизнь.

Людям с любой формой дефицита ПАУ следует избегать употребления аспартама, искусственного подсластителя, содержащего фенилаланин.

Беременные женщины с дефицитом ПАУ должны быть особенно осторожны, чтобы поддерживать безопасный уровень фенилаланина в своем организме, чтобы избежать врожденных дефектов у своих детей. В идеале это начинается до зачатия.

В конце 2007 года FDA одобрило лекарство дигидрохлорид сапроптерина (торговая марка: Kuvan) для лечения пациентов с дефицитом ЛАГ. У некоторых пациентов он может повысить активность дефицитного фермента и снизить уровень фенилаланина в организме, что позволяет ослабить диетические ограничения.Некоторые люди с этим заболеванием не реагируют на препарат; однако у тех, кто отвечает на это лечение, обычно наблюдаются более легкие формы заболевания.