Этиопатогенетические характеристики внутрижелудочковых кровоизлияний в структуре перинатальных поражений мозга: обзор литературы и результаты собственных исследований | Глухов

1. Антонов А.Г. Пери- и интравентрикулярные кровоизлияния у новорожденных: профилактика их возникновения и прогрессирования. Педиатрия 1996;5:39–42. [Antonov A.G. Periventricular and intraventricular hemorrhage in newborns: prevention of their occurrence and progression. Pediatrics 1996;5:39–42. (In Russ.)].

2. Бадалян Л.О. Детская неврология. М.: Медицина, 1984. C. 311. [Badalyan L.O. Pediatric neurology. Moscow: Meditsina, 1984. P. 311. (In Russ.)].

3. Барашнев Ю.И. Асфиксия как фактор перинатальных церебральных расстройств. Перинатальная неврология. М.: Триада-Х, 2005. С. 251–339. [Barashnev Yu.I. Asphyxia as a risk factor for perinatal cerebral disorders. Perinatal neurology. Moscow: Triada-Х, 2005. Pp. 251–339. (In Russ.)].

4. Бююль А., Цефель П. SPSS: искусство обработки информации. Киев: ДиаСофт, 2005. 608 с. [Buul A., Zefel P. SPSS: data processing. Kiev: DiaSoft, 2005. 608 p. (In Russ.)].

5. Ватолин К.В., Веселова А.Н., Грачева Л.В. Протокол нейросонографии и доплерографии сосудов головного мозга. В кн.: Внутрижелудочковые кровоизлияния, постгеморрагическая гидроцефалия у новорожденных детей. Принципы оказания медицинской помощи: методические рекомендации. М., 2014. С. 25. [Vatolin K.V., Veselova A.N., Gracheva L.V. The protocol of neurosonography and dopplerography of the brain vessels. In: Intraventricular hemorrhage and posthemorrhagic hydrocephalus in newborns. Principles of medical care: clinical guidelines. Moscow, 2014. P. 25. (In Russ.)].

6. Внутрижелудочковые кровоизлияния, постгеморрагическая гидроцефалия у новорожденных детей. Принципы оказания медицинской помощи: методические рекомендации. Под ред. Н.Н. Володина, С.К. Горелышева, В.Е. Попова. М., 2014. С. 6. [Intraventricular hemorrhage and posthemorrhagic hydrocephalus in newborns. Principles of medical care: clinical guidelines. Eds. by N.N. Volodina, S.K. Gorelyshova, V.E. Popova. Moscow, 2014. P. 6. (In Russ.)].

7. Гаврюшов В.В., Мачинская Е.А., Хрусталева О. П. Диагностические возможности нейросонографии у недоношенных детей. Вестник рентгенографии и радиологии 1987;3:52–7. [Gavryushov V.V., Machinskaya E.A., Khrustaleva O.P. Diagnostic capabilities of neurosonography in premature babies. Vestnik rentgenografii i radiologii = Bulletin of radiography and radiology 1987;3:52–7. (In Russ.)].

8. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999. 455 с. [Glanz S. Biomedical statistics. Moscow: Praktika, 1999. 455 p. (In Russ.)].

9. Ефимов М.С. Клинико-эхографические критерии ранней диагностики пери интравентрикулярных кровоизлияний у недоношенных детей. Педиатрия 1990;10:52–7. [Efimov M.S. Clinical and sonographic criteria for early diagnosis of periventricular and intraventricular hemorrhage in premature babies. Pediatrics 1990;10:52–7. (In Russ.)].

10. Забарина, Н.А. Факторы риска развития внутрижелудочковых кровоизлияний у доношенных и недоношенных новорожденных. Вопросы современной педиатрии 2008;3(5):23–4. [Zabarina N.A. Risk factors for intraventricular hemorrhage in mature and premature babies. Voprosy sovremennoi pediatrii = Current Pediatrics 2008;3(5):23–4. (In Russ.)].

11. Ледяйкина, Л.В. Клинические проявления и патоморфологическая картина внутрижелудочковых кровоизлияний гипоксического генеза у новорожденных. Вопросы современной педиатрии 2009;8(2):124–7. [Ledyaikina, L.V. Clinical signs and pathomorphological characteristics of hypoxic intraventricular hemorrhage in newborns. Voprosy sovremennoi pediatrii = Current Pediatrics 2009;8(2):124–7. (In Russ.)].

12. Петрухин А.С. Детская неврология. Т. 2. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. C. 63. [Petrukhin A.S. Pediatric neurology. Vol. 2. Moscow: GEOTAR-Media, 2012. P. 63. (In Russ.)].

13. Шанта М., Шулля И., Фагуля И., Малиновски Е. Двухмерная эхоэнцефалография в нейрохирургии. Вопросы нейрохирургии 1988;4:58–9. [Shanta M., Shullya I., Fagulya I., Malinovsky E. Two-dimensional echoencephalography in neurosurgery. Voprosy neirokhirurgii = Problems of neurosurgery 1988;4:58–9. (In Russ.)].

14. Ballabh P. Intraventricular hemorrhage in premature infants: mechanism of disease. Pediatr Res 2010;67(1):1–8. DOI: 10.1203/PDR.0b013e3181c1b176.

15. Cartwright G.W., Culbertson K., Schreiner R.L., Garg B.P. Changes in clinical presentation of term infants with intracranial hemorrhage. Dev Med Child Neurol 1979;21(6):730–7. DOI: 10.1111/j.1469-8749.1979.tb01694.x.

16. Cole V.A., Durbin G.M., Olaffson A. et al. Pathogenesis of intraventricular hemorrhage in newborn infants. Arch Dis Child 1974;49(9):722–8. DOI: 10.1136/adc.49.9.722.

17. Davies P., Stockdale H., Cooke R.W.I. Ultrasound examination of neonatal heads. Lancet 1979;2(8132):38. DOI: 10.1016/S0140-6736(79)90200-9.

18. Hambleton G., Wigglesworth J.S. Origin of intraventricular hemorrhage in the preterm infant. Arch Dis Child 1976;51(9):651–9. DOI:10.1136/adc.51.9.651.

19. Heuchan A.M., Evans N., Henderson Smart D.J., Simpson J.M. Perinatal risk factors for major intraventricular hemorrhage in the Australian and New Zealand Neonatal Network. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2002;86(2):F86–90. DOI: 10.1136/fn.86.2.F86.

20. Larroche J.C. Post-haemorrhagic hydrocephalus in infancy. Anatomical study. Biol Neonate 1972;20(3):287–99. DOI: 10.1159/000240472.

21. Leech R.W., Kohnen P. Subependymal and intraventricular hemorrhages in the newborn. Am J Pathol 1974;77(3):465–75. PMID: 4473900.

22. Lees R.F., Harrison R.B., Sims T.L. Gray scale ultrasonography in the evaluation of hydrocephalus and associated abnormalities in infants. Am J Dis Child 1978;132(4):376–8. DOI: 10.1001/archpedi.1978.02120290048008.

23. Leksell L. Echo-encephalography. I. Detection of intracranial complications following head injury. Acta Chir Scand 1956;110(4):301–15. PMID: 13292078.

24. Miranda P. Intraventricular hemorrhage and posthemorrhagic hydrocephalus in the preterm infant. Minerva Pediatr 2010;62(1):79–89. PMID: 20212401.

25. Osborn D.A., Evans N., Kluckow M. Hemodynamic and antecedent risk factors of early and late periventricular/intraventricular hemorrhage in premature infants. Pediatrics 2003;112(1):33–9. PMID: 12837865.

26. Palma P.A., Miner M.E., Morriss F.H. et al. Intraventricular hemorrhage in the neonate born at term. Am J Dis Child 1979;133(9):941–4. DOI: 10.1001/archpedi.1979.02130090069013.

27. Pape K.E., Blackwell R.J., Cusick G. et al. Ultrasound detection of brain damage in preterm infants. Lancet 1979;1(8129):1261–4. DOI: 10.1016/S0140-6736(79)92227-X.

28. Papile L.A., Burstein J., Burstein R., Koffler H. Incidence and evolution of subependymal and intraventricular hemorrhage: a study of infants with birth weights less than 1.500 gm. J Pediatr 1978;92(4):529–34. DOI: 10.1016/S0022-3476(78)80282-0.

29. Perlman J., Thach B. Respiratory origin of fluctuations in arterial blood pressure in premature infants with respiratory distress syndrome. Pediatrics 1988;81(3):399–403. DOI: 10.1203/00006450-198504000-01504.

30. Perlman J.M., Goodman S., Kreusser K.L., Volpe J.J. Reduction in intraventricular hemorrhage by elimination of fluctuating cerebral blood-flow velocity in preterm infants with respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1985;312(21):1353–7. DOI: 10.1056/nejm198505233122104.

31. Perlman J.M., McMenamin J.B., Volpe J.J. Fluctuating cerebral blood-flow velocity in respiratory-distress syndrome. Relation to the development of intraventricular hemorrhage. N Engl J Med 1983;309(4):204–9. DOI: 10.1056/NEJM198307283090402.

32. Perlman J.M., Volpe J.J. Prevention of neonatal intraventricular hemorrhage. Clin Neuropharmacol 1987;10(2):126–42. DOI: 10.1097/00002826-198704000-00003.

33. Reynolds E.O., Taghizadeh A. Improved prognosis of infants mechanically ventilated for hyaline membrane disease. Arch Dis Child 1974;49(7):505–15. DOI: 10.1136/adc.49.7.505.

34. Skolnick M.L., Rosenbaum A.E., Matzuk T. et al. Detection of dilated cerebral ventricles in infants: a correlative study between ultrasound and computed tomography. Radiology 1979; 131(2):447–51. DOI: 10.1148/131.2.447.

35. Szymonowicz W., Schafler K., Cussen L.J., Yu V.Y. Ultrasound and necropsy study of periventricular haemorrhage in preterm infants. Arch Dis Child 1984;59(7):637–42. DOI: 10.1136/adc.59.7.637.

36. Takashima S., Tanaka K. Microangiography and vascular permeability of the subependymal matrix in the premature infant. Can J Neurol Sci 1978;5(1):45–50. PMID: 647497.

37. Vergani P., Patane L., Doria P. et al. Risk factors for neonatal intraventricular haemorrhage in spontaneous prematurity at 32 weeks gestation or less. Placenta 2000;21(4):402–7. DOI: 10.1053/plac.1999.0499.

38. Volpe J.J. Intracranial hemorrhage: germinal matrix hemorrhage. In: Neurology of the newborn. 5th edn. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2008. Pp. 403–463.

39. Volpe J.J. Neonatal intracranial hemorrhage. Pathophysiology, neuropathology and clinical features. Clin Perinatol 1977;4(1):77–102. DOI: 10.1056/NEJM197407042910111.

40. Vural M., Yilmaz I., Ilikkan B. et al. Intraventricular hemorrhage in preterm newborns: risk factors and results from a University Hospital in Istanbul, 8 years after. Pediatr Int 2007;9(3):341. DOI: 10.1111/j.1442-200X.2007.02381.x.

41. Wigglesworth J.S., Davies P.A., Keith I.H., Slade S.A. Intraventricular hemorrhage in the preterm infant without hyaline membrane disease. Dis Child 1977;52(6):447–51. DOI: 10.1136/adc.52.6.447.

42. Wigglesworth J.S., Keith I.H., Girling D.J., Slade S.A. Hyaline membrane disease, alkali and intraventricular hemorrhage. Arch Dis Child 1976t;51(10):755–62. DOI: 10.1136/adc.51.10.755.

Внутрижелудочковое кровоизлияние — Благотворительный фонд помощи недоношенным детям «Право на чудо»

Головной мозг имеет очень сложное строение. Помимо серого и белого вещества, головной мозг содержит структуры, заполненные особой жидкостью, которую называют ликвором. Внутренние структуры головного мозга, заполненные ликвором, называются желудочками мозга, их всего четыре: два боковых, третий и четвертый. Ликвор образуется в желудочках мозга, перетекает по ним, затем поступает в подоболочечные пространства головного и спинного мозга и всасывается там в кровеносную систему.

В силу незрелости всего головного мозга, у недоношенных детей имеется опасность разрыва хрупких сосудов головного мозга и развитие кровоизлияния в головной мозг, и наиболее часто это кровоизлияние происходит в желудочки головного мозга.      

Внутрижелудочковое кровоизлияния (ВЖК) — это кровоизлияние в желудочки головного мозга.       

Чем меньше гестационный возраст ребенка, тем выше частота ВЖК. Особенно высока встречаемость ВЖК у детей, рожденных до 28 недели гестации. Как правило, ВЖК развиваются в течение первых 3 дней после рождения ребенка.

Диагностируется ВЖК с помощью УЗИ головного мозга (нейросонографии — НСГ). Различают три степени ВЖК.

ВЖК 1 степени — это небольшое кровоизлияние. Если состояние ребенка стабилизировалось и прогрессирования кровоизлияния не наблюдается, то ВЖК 1 степени становится неопасным; оно уже, как правило, не приводит к осложнениям и лечения не требует. Ребенку с ВЖК 1 степени проводится несколько раз нейросонография, чтобы удостовериться, что кровоизлияние не прогрессирует и затем переходит в стадию разрешения. Неблагоприятного влияния на развитие ребенка ВЖК 1 степени не оказывает.

ВЖК 2 и, особенно, 3 степени — это уже более значительные кровоизлияния, которые могут повлиять как на состояние ребенка, так и привести к осложнениям. При ВЖК 2 степени наблюдается излитие крови в желудочек, при ВЖК 3 степени еще происходит кровоизлияние в окружающее желудочек вещество мозга (перивентрикулярную область). Развитие ВЖК 2 и 3 степени могут ухудшить общее состояние ребенка, ухудшить дыхание, привести к апноэ (остановке дыхание) и нарушению сердечной функции. Также возможно развитие судорог. Лечение проводится с учетом всех развивающихся симптомов.

При массивном излитии крови в желудочки мозга повышается опасность возникновения основного осложнения — окклюзионной гидроцефалии. К сожалению, в настоящее время нет средств, которые могут предотвратить это осложнение.

Окклюзионная гидроцефалия (водянка мозга) характеризуется прогрессирующим расширением желудочков мозга в результате нарушения оттока ликвора. Закупорка путей оттока ликвора происходит из-за разрастания определенных клеток в стенках желудочков под раздражающим влиянием крови и продуктов ее распада. Таким образом, ликвор продолжает образовываться в желудочках мозга, но поскольку пути оттока закупорены, ликвор все больше и больше накапливается в желудочках, приводя к поступательному их расширению и повышению внутричерепного давления. В таких случаях требуется нейрохирургическая помощь. В начале могут проводиться вентрикулярные пункции (проколы желудочка мозга) с целью удаления излишка ликвора, могут также устанавливаться временные дренажи (трубочки для отвода ликвора) в желудочек мозга. Когда состояние ребенка позволит, тогда проводится основной этап нейрохирургического лечения, который должен обеспечить постоянный отвод ликвора из желудочков.

Прогноз для развития ребенка при ВЖК 2 и 3 степени определяется степенью повреждения вещества головного мозга и наличием окклюзионной гидроцефалии. При ВЖК 2 степени без гидроцефалии высока вероятность последующего благоприятного развития ребенка. При ВЖК 3 степени, а также, если развивается окклюзионная гидроцефалия, повышается риск нарушения психомоторного развития ребенка, формирования детского церебрального паралича, эпилепсии.

Крючко Дарья Сергеевна

Начальник Отдела анализа и координации работы по совершенствованию оказания неонатологической помощи

ФГБУ «Научный Центр Акушерства, Гинекологии и Перинатологии имени академика В. И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 

Директор дирекции социальных проектов Фонда социально-культурных инициатив.

Научный редактор журнала «Неонатология. Новости, мнения, обучение».

Доктор медицинских наук.

19.01.2019

Повторные люмбальные или вентрикулярные пункции у новорожденных с внутрижелудочковым кровоизлиянием

Вопрос обзора

Исследователи Кокрейн рассмотрели данные о последствиях удаления спинномозговой жидкости (СМЖ) с помощью люмбальных и вентрикулярных пункций и дренирования СМЖ с помощью иглы, вставленной у основания позвоночника или в заполненную жидкостью полость в головном мозге, в отношении уменьшения частоты инвалидности, смертей и нуждаемости в постоянной хирургической процедуре у недоношенных детей, у которых было кровотечение внутри полостей мозга (внутрижелудочковое кровоизлияние, ВЖК).

Актуальность

У младенцев, родившихся недоношенными, существует риск развития ВЖК. ВЖК может вызвать избыток и накопление СМЖ, что воздействует на мозг. Риск этого может быть уменьшен путем удаления крови из СМЖ с помощью люмбальных или вентрикулярных пункций. Это может уменьшить потребность в постоянной хирургической процедуре, называемой вентрикулоперитонеальный шунт (ВПШ). ВПШ является проблематичным, поскольку ВП шунты могут стать причиной заражения, и их часто приходится заменять или ремонтировать, что требует очередной операции.

Характеристика исследований

Мы провели поиск испытаний по 24 марта 2016 года, в которых сравнивали удаление СМЖ при помощи люмбальной или вентрикулярной пункции у всех младенцев, имеющих риск накопления жидкости в мозге, с консервативным подходом, при котором пункции производили только в том случае, если имелись доказательства того, что накопление жидкости вызывало избыточное давление на мозг. Мы включили четыре испытания, в которых рассматривались 280 недоношенных детей, которых лечили в отделениях интенсивной терапии новорожденных в Великобритании. Эти испытания были описаны и опубликованы между 1980 и 1990 годами.

Основные результаты

Мы не обнаружили каких-либо доказательств того, что удаление СМЖ при помощи люмбальных или вентрикулярных пункций уменьшает необходимость установления постоянного шунта. Не было также доказательств того, что это уменьшило риск серьезной инвалидности, множественной инвалидности или смерти. Недостаточно доказательств, чтобы определить, может ли этот подход привести к увеличению риска развития инфекции в СМЖ.

Качество доказательств

Мы оценили доказательства по исходам — серьезная инвалидность, множественная инвалидность, и инвалидность или смерть — как доказательства высокого качества.

Мы зафиксировали качество доказательств по исходам — установка шунта, и смерть или установка шунта — как доказательства низкого качества, поскольку в одном из включенных в исследование испытаний, в котором сообщалось об этом исходе, была отмечена проблема с методом случайного распределения в группы исследования.

В отношении исходов — смерть и инфекция СМЖ до операции — качество доказательств было средним из-за ранее упомянутой проблемы с распределением. Кроме того, в этих исследованиях не было достаточного числа пациентов, чтобы можно было качественно ответить на вопросы. В случае исхода — инфицирование СМЖ до операции результаты были противоречивыми во включенных испытаниях.

ОСОБЕННОСТИ ЭТИОПАТОГЕНЕЗА ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ВНУТРИЖЕЛУДОЧКОВЫХ КРОВОИЗЛИЯНИЙ, СОЧЕТАННЫХ С МУЛЬТИФОКАЛЬНЫМИ ПОРАЖЕНИЯМИ МОЗГА

1

Байдарбекова А.К.

1, 2

Глухов Б.М.

2

1 Филиал КФ УМС «Национальный центр детской реабилитации»

2 ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

В данной статье рассматриваются особенности этиопатогенеза внутрижелудочковых кровоизлияний перинатального периода у детей, сочетанных с мультифокальными поражениями мозга. Материалом исследования явились дети от одного до семи лет включительно с перинатальными поражениями головного мозга в анамнезе, находящиеся на реабилитационном лечении в специализированном детском реабилитационном центре. В результате исследования были изучены структуры головного мозга, вовлеченные в патологический процесс в перинатальном периоде развития детей, кроме того, было выявлено, что внутрижелудочковые кровоизлияния, сочетанные с поражениями других сфер мозга, в сравнении с перинатальными поражениями головного мозга без внутрижелудочковых кровоизлияний характеризуются более ранним гестационным возрастом детей при рождении (до 32 недель гестации) и приводят к более тяжелым последствиям.

внутрижелудочковые кровоизлияния

перинатальная патология

последствия внутрижелудочковых кровоизлияний

1. Володин Н.Н. Внутрижелудочковые кровоизлияния, постгеморрагическая гидроцефалия у новорожденных детей, принципы оказания медицинской помощи : клин. рекомен. / Н.Н. Володина, С.К. Горелышев, В.Е. Попов. – М. : Династия, 2014. – 7 с.

2. Классификация перинатальных поражений нервной системы у новорожденных : метод. рекомен. / ред. А.А. Баранова. – М. : ВУНМЦ МЗ РФ, 2000. — 40 с.

3. О Плане мероприятий Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации на 2008-2012 годы по переходу субъектов Российской Федерации на современные технологии выхаживания детей : Приказ Мин. здравоохр. и соц. развития Рос. Федерации от 25 авг. 2008 г. № 443 // Собр. законодательства Рос. Федерации. – 2008. – № 11. – Ст. 1036.

4. Панкратова И.В. Внутрижелудочковые кровоизлияния тяжелой степени у новорожденных : автореф. дис. … канд. мед. наук (14.00.13, 14.00.28) / СПб. Мед. акад. последип. обр. Мин. здрав. РФ. – СПб., 2004. — 30 с.

5. Петрухин А.С. Детская неврология. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. — Т. 2. — 63, 66 с.

6. Хромова С.В. Состояние центральной нервной системы и церебральная гемодинамика у доношенных детей первых двух лет жизни, перенесших внутрижелудочковые кровоизлияния : автореф. дис. … канд. мед. наук (14.00.13) / Иванов. гос. мед. акад. Мин. здрав. РФ. – Иваново, 2004. — 25 с.

7. Цинзерлинг В.А. Перинатальные инфекции / В.А. Цинзерлинг, В.Ф. Мельникова. — СПб. : Элби СПб., 2002. — 351 с.

8. Ballabh P. Intraventricular Hemorrhage in Premature Infants: Mechanism of Disease // Pediatr Res. Jan. — 2010. — № 67 (1). — Р. 1–8.

9. de Vries L.S. Brouwer A.J., Groenendaal F. Posthaemorrhagic ventricular dilatation: when should we intervene? // Arch Dis. Child. Fetal. Neonatal. — Ed. 2013. — № 98 (4). — Р. 424-426.

10. Kursa M.B., Rudnicki W.R. Feature Selection with the Boruta Package // Journal of Statistical Software. — 2010. — № 36 (11). — Р. 1-13.

11. Tsai A.J., Lasky R.E., John S.D. Predictors of neurodevelopmental outcomes in preterm infants with intraparenchymal hemorrhage // J. Perinatol. — 2014. — № 20. — Р. 224.

12. Volpe J.J. Neurology of the newborn // Saunders. — 2001. — № 12. — Р. 87-103.

13. Wilson-Costello D., Friedman H., Minich N., Improved survival rates with increased neurodevelopmental disability for extremely low birth weight infants in the 1990s // Pediatrics. — 2015. — № 115. — Р. 997–1003.

Внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) перинатального периода, согласно классификации поражений центральной нервной системы (ЦНС) у новорожденных, относятся к внутричерепным кровоизлияниям гипоксического генеза и внутричерепной родовой травме и занимают одно из ведущих мест в структуре перинатальной детской патологии и смертности [2]. Несмотря на большое количество работ, посвященных проблеме ВЖК у новорожденных, данный вопрос остается актуальным [1; 11]. Важной причиной значимости изучаемой темы служит интенсивное развитие новых медицинских технологий, направленных на выхаживание новорожденных «высокого риска». Следует подчеркнуть, что выхаживание младенцев с 4-й степенью недоношенности, экстремально низкой массой тела в наши дни уже не является редкостью [3]. На фоне прогрессирующего увеличения числа недоношенных младенцев происходит повышение значимости некоторых патологических состояний, свойственных данной группе пациентов [4; 12]. Вышесказанное напрямую относится к ВЖК, частота которых остается высокой и состоит в обратно пропорциональной зависимости от гестационного возраста новорожденного [12]. Согласно данным Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины от 2014 года частота развития ВЖК у недоношенных новорожденных составляет от 60 до 90% случаев. По результатам исследования в США, заболеваемость ВЖК среди недоношенных детей на данный момент составляет от 20 до 45% [13]. Важность изучения ВЖК связана с большим влиянием данной патологии как на показатель неонатальной летальности, так и на качество жизни недоношенных детей, о чем свидетельствует высокая инвалидизация среди этой группы пациентов [5; 11]. Однако, к сожалению, проблема ВЖК играет немаловажную роль в развитии неврологических расстройств и у доношенных новорожденных с перинатальной патологией. Изолированные ВЖК 1-й и 2-й степени тяжести, перенесенные доношенными новорожденными в перинатальном периоде, сопровождаются формированием транзиторных постгипоксически-геморрагических поражений ЦНС, что приводит к развитию гипертензивно-гидроцефального синдрома у детей первого года жизни и синдрома дефицита внимания с гиперактивностыо у детей второго года жизни [6]. Исходами ВЖК у детей различного гестационного возраста являются: задержки психического развития и задержки развития речи, а также их сочетание, детский церебральный паралич, тугоухость, а также нарушения зрения [9]. Несмотря на большое число работ, посвященных проблеме ВЖК у детей, в литературе отсутствуют сведения об особенностях ВЖК, сочетанных с другими сферами мозга, о реабилитационном потенциале и реабилитационном прогнозе у детей различного возраста, перенесших ВЖК в перинатальном периоде, что объясняет актуальность изучаемой темы.

Цель исследования — изучить особенности развития и последствий внутрижелудочковых кровоизлияний, сочетанных с поражениями других структур мозга, в структуре перинатальных поражений ЦНС.

Задачи исследования

1. Выявить особенности внутрижелудочковых кровоизлияний, сочетанных с поражениями других структур мозга, в сравнении с перинатальными поражениями ЦНС без ВЖК: определить характерные сферы поражения мозга, сравнить гестационный возраст пациентов и особенности патологии беременности.

2. Определить и сравнить этиопатогенетические факторы и тяжесть развившихся последствий изучаемых кровоизлияний с перинатальными поражениями мозга без ВЖК.

Материалы и методы исследования

Материал исследования — 161 ребенок различных возрастных групп от 0 до 7 лет (включительно) с перинатальными поражениями ЦНС в анамнезе, находящиеся на реабилитационном лечении в специализированном детском реабилитационном центре. В работе рассматривались следующие группы исследования: группа 1 (основная: n=82, 50,9%) – пациенты с ВЖК перинатального периода в анамнезе; группа 2 (сравнения n=79, 48,8%) – пациенты с перинатальной патологией ЦНС в анамнезе, за исключением ВЖК. В обеих группах преобладали мальчики: в группе 1 соотношение мальчиков и девочек составило 57/43, в группе 2 – 54/46 (табл. 1).

Характеристики обеих групп по полу и возрасту на момент осмотра представлены в табл. 1.

Таблица 1

Характеристики групп (*при описании данных использовался следующий формат: среднее/медиана (нижний; верхний квартили))

Нами был проведен ретроспективный анализ историй болезни пациентов (амбулаторные карты, выписки из родильного дома и неврологических отделений стационаров) с изучением характеристик акушерского анамнеза, данных неврологического осмотра, дополнительных методов исследования. В ходе работы все пациенты (группы 1 и 2) были разделены и изучены по следующим подгруппам различных вариаций: 1 – с поражениями ствола мозга в различных вариациях, 2 – коры, 3 – перивентрикулярной зоны и 4 – с подкорковыми ядрами (далее в диаграммах соответствуют столбцам диаграмм). Пораженные сферы мозга выявлялись на основании данных неврологического осмотра наряду с результатами исследований мозга (нейросонографии, томограмм мозга). Так как поражения мозга в большинстве случаев носили смешанный характер, выделенные нами подгруппы рассматривались как случаи вовлечения той или иной сферы в патологический процесс. В каждой из перечисленных подгрупп нами были определены особенности этиопатогенеза развития ВЖК с анализом развившихся у пациентов последствий. Для изучения важности времени воздействия патологического фактора на плод в изучаемых группах мы сравнивали наличие в акушерском анамнезе угрозы прерывания беременности (УПБ) в различные ее сроки. Для выявления этиологических факторов развития ВЖК у детей в разделенных нами подгруппах мы изучили и сравнили следующие данные: наличие в анамнезе фактора асфиксии (низкие показатели шкалы Апгар при рождении), наличие в анамнезе у ребенка интранатальной травмы головы, наличие в анализах ребенка положительных тестов на внутриутробную инфекцию (ВУИ), наличие в акушерском анамнезе указаний на перенесенную матерью во время беременности острую респираторную вирусную инфекцию (ОРВИ), наличие в анамнезе ребенка перенесенной в перинатальном периоде патологической желтухи с высокими цифрами непрямого билирубина. Для определения степеней тяжести развившихся у детей последствий мы использовали понятие потенциала восстановления (ПВ). Шкала оценки ПВ была разработана нами в ходе проводимого исследования и внедрена в работу детского реабилитационного центра. Выявление ПВ и использование его в нашей работе позволило объективно рассмотреть развившиеся в результате ВЖК исходы. Все полученные результаты были сравнены между собой, обсуждены и сделаны выводы по проделанной работе. При описании использовались следующие обозначения подгрупп: <номер группы>.<номер подгруппы>. При описании данных использовался следующий формат: для нормально распределенных величин – среднее ± среднеквадратичное отклонение, для остальных – среднее/медиана (нижний; верхний квартили). Оценка нормальности распределения проводилась с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для сравнения групп использовался критерий Уэлша (для нормально распределенных величин) и критерий Манна-Уитни в остальных случаях. При проведении множественных сравнений использовалась поправка Холма. Для минимизации сравниваемых показателей по группам проводилось выделение значимых факторов и факторов с сомнительной значимостью с помощью алгоритма Boruta [10], построенного на основании алгоритма построения деревьев классификации Random Forrest. Расчеты проводились с использованием программного обеспечения R версия 3.3.1 (пакет Boruta). В целом в рамках работы проводилось сравнение 5 групп: полных групп с ВЖК и без ВЖК, сравнение 4 подгрупп с ВЖК и без ВЖК.

Результаты исследования и их обсуждение

После разделения материала по сферам поражения мозга (рис. 1) нами была установлена тенденция преобладания в группе 1 поражения ствола мозга и коры над таковыми в группе 2 (66% и 50% соответственно против 52% и 46%), но преобладание не было статистически значимым. Поражения перивентрикулярной области превалировали в группе 2 (61% против 37%, р=0,01). Численность поражений подкорковых ядер имела тенденцию к преобладанию в группе 1 детей с ВЖК, также не являлась статистически значимой. Низкую достоверность части результатов мы связываем с малой численностью групп исследования, что характеризует необходимость дальнейшего изучения.

Рис. 1. Процент пациентов в подгруппах в группах детей с ВЖК (диаграмма слева) и без ВЖК (диаграмма справа). На графиках цифрами приведено количество пациентов в каждой подгруппе

Полученные результаты о вовлеченности в патологический процесс тех или иных структур мозга в группах детей с ВЖК и без такового мы связываем с особенностями развития ВЖК: возможно, как с наличием схожих этиопатогенетических факторов развития ВЖК и пораженной структурой и/или совпадением времени возникновения патологии, так и с осложнениями непосредственно ВЖК, в связи с чем изучили этиопатогенез ВЖК и сравнили время возникновения УПБ во время беременности. Недоношенность в группе 1 достоверно превышала недоношенность детей группы 2 с 63,4% против 44,3% (р=0,035) (табл. 2). Недоношенность преобладала в гестационные сроки до 34 недель (табл. 2).

Таблица 2

Гестационный возраст детей в группах исследования

Анализ по подгруппам выявил, что преобладание данного гестационного возраста превалировало в подгруппе с поражением перивентрикулярной зоны (р=0,04).

Рис. 2. Процентное соотношение различных сроков гестации (0 — 38-42 нед., 1 — до 28 нед., 2 — 29-31 нед., 3 — 32-34 нед., 4 — 35-37 нед.) в группах детей с ВЖК (диаграмма слева) и без ВЖК (диаграмма справа)

При сравнении времени развития УПБ (табл. 3) во время беременности в группах детей с ВЖК и без ВЖК (р= 0,057 без корректировки на множественные сравнения) нами было отмечено, что в группе детей с ВЖК раннее развитие УПБ (в 1-м и 2-м триместре беременности) преобладало над аналогичными показателями в группе детей без ВЖК (в 56,1% и 24,4% соответственно против 43,0% и 17,7%), в то время как число беременностей с УПБ 3-го триместра и беременностей, протекавших без патологии, превышало в группе детей без ВЖК (в 22,8% и 16,4% соответственно против 11% и 8,5%). Недостаточную статистическую значимость полученных результатов, по нашему мнению, можно связывать с недостаточным числом пациентов; выявленные тенденции требуют дальнейшего изучения.

Таблица 3

Время развития УПБ (при наличии) во время беременности в группах исследования

Полученные данные о раннем гестационном возрасте детей и более раннем развитии УПБ во время беременности в группе детей с ВЖК коррелируют с известными данными о том, что ВЖК часто исходят из герменативного матрикса, наибольшая активность которого наблюдается между 24-й и 32-й неделями внутриутробного развития. С 24-й недели герминативный матрикс подвергается постепенной инволюции и исчезает к моменту 40 недель гестации, что и обусловливает частое возникновение ВЖК гипоксического генеза у недоношенных детей [8]. При сравнении распределения патологических факторов развития поражений той или иной сферы мозга в группах детей с ВЖК и без ВЖК: статистически значимых различий действия асфиксии, травмы и токсического действия билирубина в группах выявлено не было, что характеризует их равнозначную важность в генезе развития как ВЖК, так и вышеописанных структур. В ходе исследования нами было определено превышение числа факторов инфекции: ОРВИ и ВУИ при поражениях перивентрикулярной зоны в группе детей с ВЖК (40,0% и 40,0% соответственно против 27,0% и 17,0% — р= 0,03 (рис. 3). Полученные результаты мы связываем с большей тропностью данной структуры наряду с желудочковой системой мозга к действию данных инфекций [7].

Рис. 3. Фактор инфекции в подгруппах в группах детей с ВЖК

(диаграмма слева) и без ВЖК (диаграмма справа). На графиках цифрами приведено количество пациентов в каждой подгруппе (0 — не было, 1 — перенесенное матерью ОРВИ, 2 — ВУИ, 3 — сочетание ОРВИ и ВУИ)

При анализе средних показателей ПВ по группам в целом нами были выявлены более высокие показатели в группе детей без ВЖК 56,5±18,7% (р=0,001), чем в группе с ВЖК 46,1±16,4% (рис. 4).

Рис. 4. Диаграммы размаха потенциала восстановления для различных подгрупп. На диаграмме представлены медиана, интерквартильный размах, наибольшее/наименьшее выборочное значение, находящееся в пределах расстояния 1.5 значения интерквартильного размаха, и выбросы

Вывод

Нами было выявлено статистически значимое превалирование недоношенности у детей с перинатальными поражениями ЦНС с ВЖК: при данных поражениях преобладали малые гестационные сроки детей при рождении — до 32 недель, особенно в подгруппе поражений перивентрикулярной области. При сравнении распределения патологических факторов развития нами было определено превышение числа факторов действия ОРВИ и ВУИ при поражениях перивентрикулярной зоны в группе детей с ВЖК. Было доказано, что последствия ВЖК по показателям ПВ достоверно менее благоприятные в сравнении с поражениями мозга без ВЖК.

Библиографическая ссылка

Байдарбекова А.К., Глухов Б.М. ОСОБЕННОСТИ ЭТИОПАТОГЕНЕЗА ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ВНУТРИЖЕЛУДОЧКОВЫХ КРОВОИЗЛИЯНИЙ, СОЧЕТАННЫХ С МУЛЬТИФОКАЛЬНЫМИ ПОРАЖЕНИЯМИ МОЗГА // Современные проблемы науки и образования. – 2017. – № 1. – С. 34-34;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=26070 (дата обращения: 11.08.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

Эффективное лечение внутрижелудочкового кровоизлияния 3 ей степени у новорожденного

Нейрохирурги Москвы — последние отзывы

Врач помог выявить причину боли в спине, все очень подробно рассказал и объяснил, а также дал несколько советов. В следующий раз при появлении проблемы хирургического направления буду обращаться к нему, рекомендую

Александр,

31 мая 2021

Врач толковый, вежливый, внимательный и приветливый. Ничего негативного не заметила. Я делала МРТ и по результатам обследования мне было назначено лечение, капелиницы и уколы. Он даже рассказал мне не по своей сфере по снимкам. Я буду обращаться ещё!

Татьяна,

07 июля 2021

Грамотный, квалифицированный и адекватный доктор. Вошел в положение, быстро рассказал, что стоит/не стоит делать. Я доволен приёмом.

Алексей,

04 июня 2021

Доктор меня приятно принял, все объяснил и назначил операцию. Прием прошел хорошо. Борис Анатольевич был дружелюбный. Я остался доволен и всем порекомендую этого специалиста! Спасибо за все!

Юрий,

21 июля 2021

Мне очень приятно было попасть к доктору, о котором я много слышала. Я шла на приём уже с доверием, потому что мои знакомые уже были у него. Его профессиональным взглядом мы выяснили, что у меня пока всё в порядке, никаких угнетающих обстоятельств мне не рассказывали, а объяснили что делать. Врач внимательный, корректный, деликатный, всё понятно и доступно объясняет, профессионал своего дела. Могу рекомендовать данного специалиста своим знакомым, если потребуется. Качеством приёма я осталась довольна.

Марина,

27 июля 2021

Приём мы подождали около 20 минут. Все что мы хотели получить от консультации мы не получили. Доктор нас направил не туда и не с тем диагнозом, после попав к другому врачу нам установили верный другой диагноз и сказали что делать операцию не нужно. Врач не совсем профессиональный, было такое ощущение, что ему не понятна наша ситуация.

Светлана,

27 июля 2021

Очень внимательный доктор. У него человеческое отношение к пациенту. Я пришла к нему по рекомендации. Врач посмотрел результаты обследования, все доступно мне рассказал, объяснил и выписал лечение. Прием длился полчаса.

Нина,

15 июня 2021

Врачей много, но квалифицированных и профессионалов в своём деле мало. Один из таких профессионалов — это У.У. Бекташ. Все говорил по делу, дал свои рекомендации, назначил грамотное лечение! Спасибо ему огромное. Лучший нейрохирург, которого мы встречали, с большим опытом, внимательным отношением. Будем только к нему ходить всей семьей.

Анна,

26 июля 2021

Прием прошёл отлично. Я узнал все, что мне было надо. Врач посмотрел снимки и дал рекомендации. Специалист также дал нам рекомендации, по дальнейшей диагностике и посоветовал к кому еще можно обратиться. Рассудительный доктор. Он пошёл нам на встречу и попытался показать, какие нужно выделить направления для диагностики, потому что случай у пациента очень тяжёлый.

Дмитрий,

19 июля 2021

Все было хорошо. Мне доступно и профессионально все рассказали чем заниматься дальше и порекомендовали к кому можно обратиться. Врач также рассказал какие дальше будут последствия, если не принять меры. Я много чего узнал. Доктор открыл мне глаза. В случае необходимости, я бы обратился к нему повторно. Прием длился около 30 минут.

Виталий,

29 июля 2021

Показать 10 отзывов из 1164

Самый беззащитный пациент (проблемы недоношенных детей)

Природа установила человеку срок вынашивания ребенка около 280 дней. Допустимы индивидуальные колебания продолжительности нормальной беременности от 258 до 294 дней. Недоношенным считается ребенок от  22 до неполных 37 недель. Частота преждевременных родов составляет 5-12% для развитых стран и 4,5%  в Республике Беларусь. Причины преждевременного появления на свет разнообразны:  патологическое (нетипичное) течение беременности, предшествующие аборты, болезни, физическая и психическая травмы, в том числе отравление никотином и алкоголем, гормональные нарушения, почечная и сердечная патологии, воспаления половых органов.

Как выглядит недоношенный ребенок?

Внешне недоношенный ребенок очень отличается от ребенка, рожденного в срок. Подкожно-жировая клетчатка выражена очень слабо или совсем отсутствует, склонна к отеку. Кожа истончена, морщинистая, обильно покрыта густым пушком на лице, спине и конечностях. Голова непропорционально большая относительно размеров туловища, швы между костями черепа и малый родничок открыты (между костями черепа и в области малого родничка имеются участки, не закрытые костной тканью). Ушные раковины мягкие, ногтевые пластинки тонкие, не доходят до кончиков пальцев. Яички не опущены в мошонку, половая щель зияет. Пуповина у таких детей отпадает позже, чем у доношенных, и пупочная ранка заживает к седьмому-десятому дню жизни.

В целом, детский организм нельзя рассматривать как огранизм взрослого в миниатюре, а организм недоношенного и подавно. Учитывая незрелость всех органов и систем (центральной нервной, сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной), неблагоприятные воздействия переносятся недоношенными детьми особенно остро. Недоношенные дети в силу незрелости всех систем жизнеобеспечения, подвержены заболеваниям, которые чаще всего приводят к серьезным проблемам со здоровьем и носят  название —  инвалидизирующие заболевания. Даст ли каждая из этих болезней о себе знать, в какой форме она себя проявит, сможет ли ребенок догнать своих здоровых сверстников по развитию — это очень сложные вопросы, которые прояснятся сами собой по мере взросления ребенка.

Бронхолегочная дисплазия — это заболевание бывает только у недоношенных из-за того, что на незрелые легкие воздействуют различные патологические факторы. Одними из них становятся кислород и искусственная вентиляция легких. Вот такой парадокс: кислород в высокой концентрации и искусственная вентиляция легких проводятся во спасение ребенка, помогают ему выжить и в то же время в ряде случаев поражают его легкие, приводя к серьезному хроническому заболеванию. Поражаются бронхиолы и сама легочная ткань, развивается эмфизема и фиброз. Ставится такой диагноз недоношенному ребенку, если по истечении 28 суток со дня рождения у него остается зависимость в кислороде. Могут  появиться: одышка, бронхообструкция и другие признаки дыхательной недостаточности. При нетяжелом поражении возможно полное восстановление легочной ткани. Но у ряда детей остаются стойкие нарушения приводящие к развитию хронических болезней, таких как хронический бронхит, рецидивирующие обструкции  и др.

Ретинопатия недоношенных— патологические изменения сетчатки у детей, родившихся раньше срока. Именно ретинопатия занимает одну из лидирующих позиций среди причин детской слепоты в развитых странах. Это не обязательно приводит к слепоте, так как болезнь протекает в несколько стадий и фаз. Если удастся остановить патологический процесс на ранних стадиях, то есть шанс сохранить зрение у малыша на нормальном уровне. Если же болезнь будет прогрессировать до полной или частичной отслойки сетчатки, то ребенок может значительно потерять зрение вплоть до полной слепоты. Но даже такая стадия болезни — не является «приговором», потому что есть шанс вернуть ребенку зрение путем хирургического лечения.

Внутрижелудочковые кровоизлияния в мозг могут  быть разной степени, что отражает тяжесть процесса. Чем меньше срок гестации, на котором родился кроха, тем выше риск возникновения тяжелых степеней ВЖК. Чем выше степень кровоизлияния, тем меньше шансов у ребенка полностью выздороветь. Одним из грозных осложнений ВЖК является формирование гидроцефалии, то есть, водянки головного мозга, когда формируется препятствие для оттока спинно-мозговой жидкости из желудочков мозга. Это бывает после любой степени ВЖК, но чаще после самых тяжелых 3 или 4 степени. 4 степень еще характеризуется кровоизлиянием в саму ткань головного мозга, что также грозит тяжелыми неврологическими последствиями( судорожный синдром, детский церебральный паралич).  Врачи, выхаживающие недоношенных, делают все возможное,но на данный момент невозможно полностью предотвратить этот процесс.

Перивентрикулярная лейкомаляция— необратимые изменения белого вещества головного мозга, которое прилежит к его боковым желудочкам. То есть, происходит гибель нейронов, размягчение белого вещества с последующим образованием кист на этом месте. Иногда перивенкрикулярная лейкомаляция (ПВЛ) распространяется на всю толщу белого вещества, но это бывает нечасто. Характер неврологических нарушений будет зависеть от того, какие именно нейроны пострадали. То есть, у одного ребенка ПВЛ проявится лишь расстройствами зрения, а у другого тяжелым спастическим параличом. К сожалению, полностью вылечить ребенка от наступивших заболеваний вследствие ПВЛ невозможно. Но и родителям, и врачам придется приложить немало усилий, чтобы реабилитировать ребенка, насколько это возможно.

Выше была перечислена лишь малая часть того, что может случиться с ребенком, родившимся раньше срока. Почему именно такие крохи столь серьезно страдают?  Во-первых, сказывается незрелость органов и тканей, которая тем более выражена, чем меньше срок гестации. Во-вторых, сказываются патологические факторы,влияющие на ребенка, такие как: инфекционный процесс; сопутствующая родовая травма; длительная искусственная вентиляция легких с высокими концентрациями кислорода; гормональные нарушения; гипоксия, начавшаяся внутриутробно или возникшая в родах; лекарственное влияние; влияние сопутствующих болезней и пороков развития;  уровень профессионализма медицинского персонала; условия выхаживания ребенка и другие факторы.

Самым эффективным мероприятием по борьбе с инвалидизирующими болезнями недоношенных является профилактика самой недоношенности. Как именно? Совсем несложно: не вести беспорядочную половую жизнь; регулярно проверяться на половые инфекции; использовать адекватные методы контрацепции (в том числе, барьерные;  отказаться как можно раньше от вредных привычек;  правильно питаться, достаточно спать, заниматься физкультурой, гулять; регулярно проходить медицинские осмотры, особенно лицам с хроническими болезнями;  готовиться к беременности заранее;  заниматься половым воспитанием своих детей.

Казалось бы, эти прописные истины не нуждаются в том, чтобы о них вообще говорить и напоминать, но так сложно встретить в настоящее время пару, которая соблюдает все то, что перечислено выше. А это очень важно: в борьбе с любой проблемой нужно начать именно с себя.

ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЙ В ПЕРИВЕНТРИКУЛЯРНОЙ ЗОНЕ И КОРЕ БОЛЬШИХ ПОЛУШАРИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА У НОВОРОЖДЕННЫХ С ЭКСТРЕМАЛЬНО НИЗКОЙ И ОЧЕНЬ НИЗКОЙ МАССОЙ ТЕЛА | Мелашенко

1. Bell J.B., Becher J.C., Wyatt B. et al. Brain dаmage and axonal injury in a Scottish cohort of neonatal death. Brain, 2005, Vol. 128, рр. 1070–1081.

2. Zontán Molnár and Mary Rutherford. Brain maturation After Preterm Birth, www.Science Translational Medicine.org, 2013, 16 January, Vol S, Iss. 168, 168 ps 2.

3. Gressens P. Mechanisms and disturbances of neuronal migration. Ped. Res., 2000, Vol. 48, рр. 725–730.

4. McClendon E., Chen K., Sharifnia E. et al. Prenatal cerebral ischemia triggers dysmaturation of caudate projection neurons. Ann. Neurol. 2014. Vol. 75, рр. 508–524.

5. Kostovic I., Kostovic-Srzentic M., Benjak V. et al. Developmental dynamics of radial vulnerability in the cerebral compartments in preterm infants and neonates. Front. Neurol., 2014, 29 July. https://doi.org/10.3389/fneur.2014.00139.

6. Ball G., Boardman J.P., Rueckert D. et al. The effect of preterm birth on thalamic and cortical development. Cereb. Cortex, 2012, Vol. 22, рр. 1016–1024.

7. Salmaso N., Tomasi S., Vaccarino F.M. Neurogenesis and maturation in neonatal brain injury. Clin. Perinatol., 2014, Vol. 41 (1), рр. 229–239.

8. Matsumato J.A., Goskin C.M., Kreitel K.D., Kahn S.L. MRI Atlas of Pediatric Brain Maturation and Anatomy. Oxford University Press, 2015, рр. 1–505. ISBN 978-0-19-979642-7.

9. Проценко Л.П., Перетятко Л.П., Васильева М.Е. Особенности экспрессии ммр-9 в структурах головного мозга плодов и новорожденных 22–40 недель гестации при вентрикуломегалии и гидроцефалии // Детская медицина Северо-Запада. 2012. Т. 3, № 2. C. 32–34. [Procenko L.P., Peretyatko L.P., Vasil’eva M.E. Osobennosti ehkspressii mmr-9 v strukturah golovnogo mozga plodov i novorozhdennyh 22–40 nedel’ gestacii pri ventrikulomegalii i gidrocefalii, Detskaya medicina Severo-Zapada, 2012, Vol. 3, No 2, рр. 32–34. (In Russ.)].

10. Lui J. H., Hansen D.V., Kriegstein A.R. Development and evolution of the human neocortex. Cell, 2011, Vol. 146, рр. 18–36.

11. Indredavok M.S., Vik T. et al. Perinatal risk and psychiatric outcome in adolescents born preterm with very low birth weight or term small for gestational age. J. dev Behav Pediatr., 2010, Vol. 31 (4), рр. 286–294.

12. Raets M., Dudink J. et al. Brain vein disorders in newborn infants. Dev. Medicine & Child Neurology, 2015, Vol. 57, рр. 229–240.

13. Перетятко Л.П., Кулида Л.В., Проценко Е.В. Морфология плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела. Иваново: ОАО «Издательство Иваново», 2005. 384 с. [Peretyatko L.P., Kulida L.V., Procenko E.V. Morfologiya plodov i novorozhdennyh s ehkstremal’no nizkoj massoj tela. Ivanovo: OAO «Izdatel’stvo Ivanovo», 2005. 384 р. (In Russ.)].

14. Volpe J.J. Brain injury in premature infants: a complex amalgam of destructive and developmental disturbances. Lancet Neurol., 2009, Vol. 8 (1), рр. 110–124.

Внутрижелудочковое кровоизлияние | Детская больница Филадельфии

Внутрижелудочковое кровоизлияние (ВЖК) — это кровотечение внутри или вокруг желудочков, пространств головного мозга, содержащих спинномозговую жидкость.

Внутрижелудочковое кровотечение чаще всего встречается у недоношенных детей, особенно у детей с очень низкой массой тела при рождении и весом менее 1500 граммов (3 фунта 5 унций).

Непонятно, почему возникает ВЖК. Кровотечение может возникнуть из-за того, что кровеносные сосуды в головном мозге недоношенного ребенка очень хрупкие, незрелые и легко разрываются.Младенцы с респираторными проблемами, такими как заболевание гиалиновой мембраны, или другие осложнения недоношенности, более склонны к ВЖК. Чем меньше размер и более недоношенный ребенок, тем выше вероятность возникновения ВЖК. Почти все ВЖК возникают в течение первых четырех дней жизни.

Кровотечение в мозгу может оказать давление на нервные клетки и повредить их. Серьезное повреждение клеток может привести к травме головного мозга.

Количество кровотечений варьируется. IVH часто описывается четырьмя степенями:

• 1 сорт. Кровотечение происходит только в небольшой области желудочков.

• 2 степень. Кровотечение также происходит внутри желудочков.

• 3 класс. Желудочки увеличены кровью.

• 4 класс. Кровотечение в ткани головного мозга вокруг желудочков.

1 и 2 степени являются наиболее распространенными и часто не сопровождаются дальнейшими осложнениями. 3 и 4 степени являются наиболее серьезными и могут привести к длительной травме головного мозга ребенка.Гидроцефалия (слишком много спинномозговой жидкости в головном мозге) может развиться после тяжелой ВЖК.

Ниже приведены наиболее частые симптомы внутрижелудочкового кровоизлияния (ВЖК). Однако у каждого ребенка симптомы могут отличаться. Симптомы могут включать:

• Апноэ и брадикардия (остановка дыхания и снижение частоты пульса)

• Бледная или голубая окраска (цианоз)

• Слабый отсос

• Высокий крик

• Изъятия

• Припухлость или выпуклость родничков, «мягких мест» между костями головы ребенка

• Анемия (низкий показатель крови)

Симптомы ВЖК могут напоминать другие состояния или проблемы со здоровьем.Всегда консультируйтесь с врачом вашего ребенка для постановки диагноза.

Помимо сбора полной истории болезни и медицинского осмотра, для диагностики ВЖК обычно используется УЗИ черепа (головы). В этом тесте используются звуковые волны для создания картины внутренних структур. Ультразвук черепа позволяет увидеть внутреннюю часть мозга ребенка через роднички, промежутки между костями головы ребенка. С помощью ультразвука можно оценить степень кровотечения.

Не существует специального лечения ВЖК, кроме лечения любых других проблем со здоровьем, которые могут ухудшить состояние.Хотя уход за больными и недоношенными детьми значительно продвинулся вперед, предотвратить возникновение ВЖК невозможно. Однако было показано, что прием кортикостероидов матери перед родами снижает риск ВЖК у ребенка. Эти стероиды часто назначают женщинам на сроке от 24 до 34 недель, которые подвержены риску преждевременных родов. Иногда для стабилизации состояния малыша необходимо хирургическое вмешательство. Иногда это может включать размещение катетера в черепе ребенка, хотя у младенцев это редко бывает необходимо из-за гибкости их костей черепа.

Внутрижелудочковое кровоизлияние | Johns Hopkins Medicine

Что такое внутрижелудочковое кровоизлияние?

Внутрижелудочковое кровоизлияние (ВЖК) новорожденного — это кровотечение в заполненные жидкостью области или желудочки, окруженные головным мозгом. Это состояние чаще всего встречается у недоношенных детей, и чем меньше и больше недоношенный ребенок, тем выше риск ВЖК. Это связано с тем, что кровеносные сосуды головного мозга недоношенных детей еще не полностью развиты и чрезвычайно хрупки.ВЖК редко присутствует при рождении, а если и возникает, то обычно в первые несколько дней жизни.

Заболевание встречается довольно редко после достижения возраста одного месяца, независимо от того, насколько рано родился ребенок. Но ВЖК чаще встречается у недоношенных детей, перенесших физический стресс, например респираторный дистресс-синдром, пневмоторакс или высокое кровяное давление. Заболевание также может возникнуть у здоровых недоношенных детей, родившихся без травм. ВЖК может развиваться у доношенных детей, хотя это случается очень редко.

Симптомы

Симптомов может не быть, хотя к наиболее частым симптомам, наблюдаемым у недоношенных детей, относятся:

• Паузы дыхания (апноэ)
• Пониженный мышечный тонус
• Снижение рефлексов
• Чрезмерный сон
• Вялость
• Слабый отсос

Диагностика

Обычное УЗИ головы рекомендуется всем детям, родившимся до 30 недель. Тест проводится один раз в возрасте от семи до 14 дней.Второе плановое ультразвуковое исследование рекомендуется незадолго до того, как изначально планировалось родить ребенка. ВЖК следует рассматривать всякий раз, когда здоровье ребенка внезапно ухудшается, особенно в первую неделю жизни. КТ головы рекомендуется, если у доношенного ребенка есть симптомы после тяжелых родов, низкий показатель крови или другие признаки проблем с кровотечением.

Лечение

В настоящее время не существует терапии для остановки кровотечения. Медицинская бригада будет поддерживать состояние ребенка как можно более стабильным и лечить симптомы соответствующим образом.Например, может быть проведено переливание крови для улучшения кровяного давления и количества крови. Если развивается гидроцефалия, для снятия давления может быть сделана спинномозговая пункция. Если состояние нельзя вылечить с помощью спинномозговой пункции, может потребоваться операция по установке трубки или шунта в мозг для слива жидкости.

Прогноз

Состояние ребенка зависит от тяжести кровотечения и развития гидроцефалии. Младенцы с низкой степенью кровотечения имеют исходы, аналогичные исходам у недоношенных детей, у которых нет ВЖК.Более тяжелая ВЖК может привести к задержке развития и проблемам с движением.

Профилактика

Беременным женщинам с высоким риском преждевременных родов можно назначать кортикостероиды, чтобы снизить риск ВЖК у ребенка. Некоторым женщинам, принимающим лекарства, снижающие риск кровотечения, витамин К следует вводить перед родами.

Внутрижелудочковое кровоизлияние у недоношенных: механизм заболевания

Abstract

Внутрижелудочковое кровоизлияние (ВЖК) — серьезное осложнение недоношенных.ВЖК обычно инициируется в зародышевом матриксе, который представляет собой богато васкуляризованную коллекцию нейронально-глиальных клеток-предшественников в развивающемся головном мозге. Этиология ВЖК многофакторна и в первую очередь объясняется внутренней хрупкостью сосудистой сети зародышевого матрикса и нарушением мозгового кровотока. Хотя этот обзор широко описывает механизм, лежащий в основе ВЖК, основное внимание уделяется недавнему развитию молекулярных механизмов, которые проливают свет на хрупкость сосудистой сети зародышевого матрикса.Микрососудистая сеть зародышевого матрикса является хрупкой из-за обилия ангиогенных кровеносных сосудов, которые демонстрируют нехватку перицитов, незрелость базальной пластинки и дефицит глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) в окружающих астроцитах конечностях. Высокие уровни VEGF и ангиопоэтина-2 активируют быстрый ангиогенез в зародышевом матриксе. Повышение этих факторов роста может быть приписано относительной гипоксии зародышевого матрикса, возможно, в результате высокой метаболической активности и потребления кислорода нейрональными клетками-предшественниками.Следовательно, быстрая стабилизация ангиогенных сосудов и восстановление нормального церебрального кровотока в первый день жизни являются потенциальными стратегиями предотвращения ВЖК у недоношенных детей.

Около двенадцати тысяч недоношенных детей ежегодно развиваются внутрижелудочковые кровотечения (ВЖК) только в Соединенных Штатах (1,2). Частота ВЖК у младенцев с очень низкой массой тела при рождении (<1500 г) снизилась с 40–50% в начале 1980-х годов до 20% в конце 1980-х годов (3). Однако в последние два десятилетия частота ВЖК оставалась неизменной (4).У крайне недоношенных детей массой 500–750 г ВЖК встречается примерно у 45% новорожденных (5). Таким образом, ВЖК продолжает оставаться основной проблемой недоношенных детей в современных отделениях интенсивной терапии новорожденных во всем мире.

ВЖК обычно инициируется в перивентрикулярном зародышевом матриксе. Зародышевый матрикс, расположенный на головке хвостатого ядра и под желудочковой эпендимой, представляет собой высокососудистую коллекцию глиальных и нейрональных клеток-предшественников (2). Эта перивентрикулярная область избирательно уязвима для кровотечения у недоношенных детей, преимущественно в первые 48 часов жизни.При значительном кровоизлиянии в зародышевый матрикс эпендима разрывается, и желудочек мозга наполняется кровью. Таким образом, ВЖК обычно представляет собой прогрессирование кровоизлияния в зародышевый матрикс. У большинства этих младенцев симптомы отсутствуют, и диагноз ставится на основании скринингового ультразвукового исследования. У некоторых младенцев проявляются тонкие отклонения в уровне сознания, движения, тона, дыхания и движения глаз; и нечасто наблюдается катастрофическое ухудшение, проявляющееся ступором, комой, децеребрационной позой, генерализованным тоническим припадком и квадрипарезом.

Морфология зародышевого матрикса

A) Типичное окрашивание крезиловым фиолетовым коронарного среза правого полушария головного мозга 20-недельного плода. Обратите внимание на кортикальную пластинку (наконечник стрелки), белое вещество (стрелка с двумя указателями), зародышевый матрикс (наконечник стрелки), хвостатое ядро ​​(звездочка) и боковой желудочек (обозначен буквой «v»). Зародышевый матрикс (фиолетовое окрашивание) окружает весь желудочек, но наиболее заметен на головке хвостатого ядра. Масштабная линейка 0,5 см. B) Репрезентативная иммунофлуоресценция криосрезов зародышевого матрикса недоношенного ребенка на сроке 24 недели, меченного DAPI (синий), GFAP (зеленый) и CD34 (красный).Примечание: зародышевый матрикс имеет большое количество сосудов (эндотелий сосудов показан красным цветом) и обогащен глиальными клетками GFAP (+) (зеленый цвет). В) Коронарный срез мозга дважды помечали даблкортином (красный, метки нейрональных предшественников) и CD34 (зеленый, метки эндотелия) специфическими антителами. Обратите внимание: клетки-предшественники нейронов doublecortin (+) в большом количестве присутствуют в зародышевом матриксе. Шкала шкалы; 50 (B) и 20 мкм (C). D) Схематическое изображение гематоэнцефалического барьера в поперечном сечении, показывающее эндотелий, плотное соединение эндотелия, базальную пластинку, перициты и концы астроцитов.

ВЖК снижает выживаемость недоношенных детей и увеличивает риск ряда неврологических осложнений. Сообщается о более высоком уровне смертности у недоношенных детей с тяжелой формой ВЖК по сравнению с младенцами без ВЖК (6). Недоношенные дети с ВЖК средней и тяжелой степени (3-4 степени) подвержены высокому риску постгеморрагической гидроцефалии, церебрального паралича и умственной отсталости, в то время как младенцы с ВЖК легкой степени (1-2 степени) подвержены риску пороков развития (7,8 ). Примерно у 45–85% недоношенных детей с ВЖК средней и тяжелой степени развиваются серьезные когнитивные нарушения, и примерно 75% этих детей нуждаются в специальном образовании в школе (9).Недавнее исследование показало лучшие функциональные исходы выживших недоношенных детей с первентрикулярным геморрагическим инфарктом в школьном возрасте, чем считалось ранее (10).

Патогенез ВЖК является многофакторным и в первую очередь объясняется а) врожденной хрупкостью сосудистой сети зародышевого матрикса, б) нарушением мозгового кровотока (CBF) и в) нарушениями тромбоцитов и коагуляции. Ряд факторов риска, включая вагинальные роды, низкий балл по шкале Апгар, тяжелый респираторный дистресс-синдром, пневмоторакс, гипоксию, гиперкапнию, судороги, открытый артериальный проток, тромбоцитопению, инфекцию и другие, предрасполагают к развитию ВЖК (11–14).Эти факторы риска, по-видимому, вызывают ВЖК в первую очередь за счет нарушения мозгового кровотока. Однако тромбоцитопения способствует развитию ВЖК, вызывая нарушение гемостаза.

Таблица 1

Факторы неонатального риска в патогенезе ВЖК.

Колебания CBF

₃

Быстрое введение NaHCO ₃

венозное
давление

гипоксическим

Хрупкость зародышевого матрикса Сосудистый матрикс и неоплодотворенный матрикса в первую очередь у недоношенных детей раннего детского возраста. предполагая, что существует внутренняя слабость сосудистой сети зародышевого матрикса по сравнению с другими областями мозга. Эндотелиальные плотные контакты, базальная мембрана, перициты и концы астроцитов, окружающие кровеносные сосуды, составляют гематоэнцефалический барьер, и незрелость или слабость любого из этих компонентов может потенциально вызвать хрупкость сосудистой сети зародышевого матрикса ().Исследовательская группа автора смогла сосредоточиться на морфологической и молекулярной оценке сосудистой сети зародышевого матрикса и раскрыла ряд загадок, связанных с компонентами гематоэнцефалического барьера этой загадочной области мозга (15–20).

Морфология сосудистой сети зародышевого матрикса

Плотность и площадь поперечного сечения кровеносных сосудов являются самыми большими в зародышевом матриксе человека, за которым следует кора головного мозга и затем белое вещество для всех гестационных возрастов (17-40 недель) (15) .Кроме того, плотность сосудов и площадь сосудистой сети в поперечном сечении значительно увеличивается с увеличением гестационного возраста во всех трех областях переднего мозга — зародышевом матриксе, коре головного мозга и белом веществе. Интересно, что кровеносные сосуды в зародышевом матриксе имеют круглую форму в коронковой части, в то время как сосуды в коре головного мозга и белом веществе относительно плоские. Закругленный контур кровеносного сосуда в поперечном сечении свидетельствует о незрелости сосудистой сети зародышевого матрикса (21). Богатая васкуляризация зародышевого матрикса предназначена для удовлетворения высоких метаболических потребностей пролиферирующих и созревающих нервных клеток-предшественников, составляющих эту область мозга.Высокая васкуляризация зародышевого матрикса увеличивает вероятность кровотечения по сравнению с областями мозга с низким содержанием сосудов; однако это не полностью объясняет механизм его внутренней хрупкости и склонности к кровотечениям.

Эндотелиальное плотное соединение зародышевого матрикса

Плотное соединение состоит из трех интегральных мембранных белков, а именно клаудина, окклюдина и молекул адгезии соединения, а также ряда дополнительных цитоплазматических белков — ZO1, ZO2, ZO3, цингулина и других. (22).Молекулы с плотным соединением способствуют межклеточной адгезии между эндотелиальными клетками и, таким образом, способствуют структурной целостности кровеносных сосудов. Кроме того, плотное соединение образует гематоэнцефалический барьер, ограничивающий параклеточный поток веществ, рожденных кровью, от попадания в мозг. Основные белки плотных контактов, включая клаудин, окклюдин и адгезионные молекулы, были исследованы в посмертных тканях плодов человека, недоношенных и доношенных детей. Иммуногистохимия и вестерн-блоттинг показали, что экспрессия этих молекул сходна в зародышевом матриксе, коре головного мозга и белом веществе (16).Таким образом, эндотелиальные плотные контакты вряд ли будут ответственны за предрасположенность сосудистой сети зародышевого матрикса к кровотечению. Тем не менее, будет важно оценить целостность сигнальных событий, которые контролируют молекулы плотных контактов в трех областях мозга. Бесценны исследования, проведенные на человеческом аутопсийном материале с коротким посмертным интервалом. Однако ограничениями таких исследований является воздействие на недоношенных детей ряда пренатальных и послеродовых переменных, включая пренатальные стероиды, механическую вентиляцию легких, лекарства и другие, что потенциально может исказить результаты.

Покрытие периваскулярных систем концами астроцитов в зародышевом матриксе

Концы астроцитов обволакивают сосудистую сеть головного мозга, образуя гематоэнцефалический барьер, и рассматриваются как обеспечивающие структурную целостность кровеносных сосудов. Охват периваскулярных систем кончиками астроцитов был оценен в переднем мозге плодов человека, недоношенных и зрелых детей (17). Иммуномечение и анализ изображений с высоким разрешением показали, что периваскулярное покрытие глиальным фибриллярным кислым белком (GFAP) положительными концами астроцитов меньше в зародышевом матриксе по сравнению с корой головного мозга или белым веществом (17).Поскольку GFAP обеспечивает форму и механическую прочность астроцитов, сниженная экспрессия GFAP на концах астроцитов может вносить вклад в хрупкость сосудистой сети зародышевого матрикса. С точки зрения развития GFAP-положительные астроциты впервые обнаруживаются в 9-недельном гестационном возрасте в спинном мозге, на 14-й неделе во внутренней капсуле и таламусе и 14-19-й неделе в эпендиме лобной коры (23-25). Поскольку пренатальные глюкокортикоиды снижают частоту ВЖК, важно знать, как стероиды влияют на экспрессию GFAP.Отсутствуют данные in vivo, , однако исследований in vitro, показали, что глюкокортикоиды активируют GFAP (26). Вместе, недостаток белка GFAP в периваскулярных концах сосудистой сети зародышевого матрикса может вносить вклад в его хрупкость и склонность к кровотечениям. Также вероятно, что пренатальные глюкокортикоиды защищают от ВЖК за счет активации GFAP в конечностях астроцитов.

Сосудистая базальная пластинка зародышевого матрикса дефицитна фибронектином

Базальная пластинка сосудистой сети головного мозга состоит из ламинина, коллагена, фибронектина и гепарансульфата, протеолгикана и перлекана (27,28).Мыши, созданные для удаления фибронектина, коллагена IV, ламинина или гена перлекана, показали, что эти молекулы необходимы для образования кровеносных сосудов и их стабилизации (29–31). Кроме того, фибронектин способствует адгезии клеток, миграции клеток и организации цитоскелета (32). Кроме того, его полимеризация контролирует стабильность внеклеточного матрикса, обеспечивая растяжение и механическую прочность тканей (33,34).

Основываясь на вышеизложенном, ряд исследователей оценили базальную пластинку на животных моделях и в посмертном мозге недоношенных детей.У новорожденных детенышей бигля иммунореактивность и конфокальная микроскопия показали, что иммунореактивность к ламинину и коллагену V в зародышевом матриксе заметно увеличилась на 4-й день постнатального развития по сравнению с 1-м днем, но не в белом веществе (35). Последующее исследование той же группы показало, что постнатальное лечение индометацином значительно увеличивало интенсивность окрашивания ламинина и коллагена V. Эти исследования предполагают, что отложение ламинина и коллагена V с возрастом или терапия индометацином могут стабилизировать сосудистую сеть зародышевого матрикса (36).Другая группа исследователей изучала коллаген I, II и IV в зародышевом матриксе по сравнению с корой и белым веществом в иммуно-меченых срезах мозга человека от плодов и недоношенных детей (37). Они не обнаружили разницы в экспрессии этих молекул в трех областях мозга.

Комплексная молекулярная оценка компонентов базальной пластинки в материалах аутопсии плодов человека и недоношенных детей показала значительно более низкие уровни белка фибронектина в зародышевом матриксе по сравнению с корковой оболочкой или белым веществом (18).Напротив, уровни ламинина (α1, α4 и α5), перлекана, α1 и α4 (IV) коллагена сопоставимы в трех областях мозга (18). Кроме того, пренатальное лечение низкими дозами бетаметазона увеличивает экспрессию фибронектина (18). Поскольку полимеризация фибронектина во внеклеточном матриксе стабилизирует сосудистую сеть, а у мышей с нулевым фибронектином наблюдается кровоизлияние в мозг с гибелью эмбриона, снижение экспрессии фибронектина в зародышевом матриксе может вносить вклад в избирательную хрупкость кровеносных сосудов в этой области мозга.Таким образом, открытие новой терапии для повышения регуляции фибронектина в сосудистой сети зародышевого матрикса и ее валидация на животной модели могут быть многообещающими в профилактике ВЖК.

Важно отметить, что уровни как трансформирующего фактора роста β (TGFβ), так и фибронектина в зародышевом матриксе ниже, чем в других областях мозга. Поскольку повышенный TGFβ активирует фибронектин в дополнение к другим компонентам внеклеточного матрикса (38), низкие уровни фибронектина в зародышевом матриксе могут быть приписаны снижению экспрессии TGFβ в этой перивентрикулярной области мозга.Таким образом, повышающая регуляция TGFβ повысит уровень фибронектина в зародышевом матриксе и может усилить хрупкую сосудистую сеть этой области мозга. Однако TGFβ имеет разнообразные функции, и его повышающая регуляция для уменьшения хрупкости сосудистой сети зародышевого матрикса может быть небезопасной терапевтической стратегией для предотвращения ВЖК.

Недостаток перицитов в зародышевом матриксе

Перициты — это клетки микрососудов — капилляров, венул и артериол, которые окружают эндотелиальные клетки.Они обеспечивают стабильность и структурную целостность микрососудов (39). Они участвуют в разных стадиях ангиогенеза, включая инициацию, распространение ростков, миграцию и созревание кровеносных сосудов (40). С инициированием ангиогенеза они разрушают базальную пластинку, мигрируют из кровеносных сосудов и регулируют пролиферацию и миграцию эндотелия. К концу ангиогенеза они восстанавливают свое положение и укрепляют сосуд путем синтеза внеклеточного матрикса и дифференцировки эндотелия (41).По крайней мере, система из четырех лиганд-рецептор регулирует рекрутирование перицитов и созревание сосудов, лигандами являются TGF-β, тромбоцитарный фактор роста-B (PDGF-B), ангиопоэтин и сфингозин-1-фосфат1 (S1P1) (41). У мышей, у которых отсутствует какой-либо из лигандов или рецепторов, развиваются эндотелиальные трубки, но перициты не могут связываться с эндотелиальными клетками, что приводит к нерегулярной расширенной сосудистой сети со склонностью к кровотечениям (42,43).

Перициты были количественно определены в иммуноокрашенных срезах мозга и электронных микрофотографиях аутопсических образцов головного мозга плодов и недоношенных детей, а также недоношенных детенышей кроликов.Важно отметить, что покрытие и плотность перицитов в сосудистой сети зародышевого матрикса меньше, чем в коре или белом веществе у плодов человека, недоношенных детей и недоношенных детенышей кроликов (19). Чтобы определить основу меньшего количества перицитов в зародышевом матриксе, была оценена экспрессия системы четырех лиганд-рецептор. Экспрессия PDGF-B и его рецептора PDGFRβ, а также ангиопоэтина-1 и его рецептора Tie сопоставима в зародышевом матриксе, коре и белом веществе (19). Экспрессия белка TGF-β1 ниже, а уровни S1P и N-кадгерина в зародышевом матриксе выше, чем в коре или белом веществе (19).TGF-β1 способствует стабилизации кровеносных сосудов путем дифференциации перицитов от мезенхимальных клеток. Повышенный уровень S1P1 с N-кадгерином способствует созреванию сосудов. Низкая концентрация TGF-β1 активирует пролиферацию эндотелия, тогда как высокая доза TGF-β1 ингибирует ее (44). В заключение, пониженная плотность перицитов в сосудистой сети зародышевого матрикса может способствовать его склонности к кровотечениям, а низкая экспрессия TGF-β1 может быть причиной малого количества перицитов в его сосудистой сети.

В зародышевом матриксе отсутствует фибронектин и перициты.

A) Репрезентативная иммунофлуоресценция криосрезов зародышевого матрикса и белого вещества 24-недоношенного ребенка, меченного фибронектином (красный) и CD34 (зеленый) специфическими антителами.Фибронектин сильно экспрессируется в белом веществе (стрелки), тогда как он слабо экспрессируется в зародышевом матриксе (стрелки). B) Криосрез зародышевого матрикса и белого вещества 24-недоношенного ребенка был дважды помечен CD34 (эндотелий, красный) и NG2 (перицит, зеленый) антителами. NG2-положительные перициты тесно связаны с внешней эндотелиальной поверхностью. Покрытие эндотелия NG2-положительными астроцитами прервано и неполно в зародышевом матриксе (стрелка).Напротив, в белом веществе сосудистое покрытие перицитами непрерывное и полное (стрелка). Шкала шкалы; 20 мкм.

Быстрый ангиогенез в сосудистой сети зародышевого матрикса

Зародышевый матрикс демонстрирует быструю эндотелиальную пролиферацию и, соответственно, уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и ангиопоэтина-2 выше в зародышевом матриксе, чем в коре головного мозга или белой материи у обоих людей. и кролики () (20). Кроме того, эндотелиальная пролиферация выше у плодов, которые умирают в течение нескольких часов после рождения, по сравнению с недоношенными младенцами со средним постнатальным возрастом 7 дней (20).Это указывает на то, что ангиогенез в зародышевом матриксе снижается вскоре после рождения. Что еще более важно, подавление VEGF пренатальным лечением целекоксибом (ингибитор ЦОГ-2) или ZD6474 (ингибитор VEGFR2) подавляет частоту индуцированного глицерином ВЖК у недоношенных детенышей кроликов (20). Лечение этими антиангиогенными агентами подавляет пролиферацию эндотелия, снижает плотность сосудов и увеличивает покрытие перицитов в зародышевом матриксе (19). Это говорит о том, что ангиогенное ингибирование приводит к отсечению формирующихся сосудов, дефицитных по перицитам.Таким образом, подавление ангиогенеза и обрезка сосудистой сети зародышевого матрикса потенциально может привести к гипоксии зародышевого матрикса.

Быстрая пролиферация эндотелия в гипоксическом зародышевом матриксе

A) Репрезентативная иммунофлуоресценция криосрезов из зародышевого матрикса и белого вещества 21-недельного плода, меченного Ki67 (пролиферирующие ядра, зеленые) и CD34 (красные) специфическими антителами. Обратите внимание на обильные Ki67-положительные ядра в зародышевом матриксе (наконечник стрелки), но только несколько в белом веществе.Сосуды, окрашенные CD34 с сигналом Ki67 (стрелка), указывают на пролиферацию эндотелия в зародышевом матриксе. На левой панели также показаны ортогональные виды в плоскостях x – z и y – z составной стопки серии изображений, полученных с помощью конфокального микроскопа. На правой панели показан CD34-положительный кровеносный сосуд с эритроцитами в просвете (стрелка), но без положительного сигнала Ki67 в кровеносном сосуде. Шкала шкалы; 20 мкм. B) Недоношенному кроличьему щенку (E29) вводили гипоксипроб (доза 60 мг / кг) сразу после рождения, и щенок был умерщвлен через 2 часа.Гипоксизонд метаболизируется ферментами нитроредуктазы в случае низкого уровня pO ₂ с образованием химических аддуктов гипоксипроба. Замороженные срезы окрашивали моноклональным антителом гипоксипроба для обнаружения аддуктов гипоксипроба. Примечание: интенсивное иммуноокрашивание (двунаправленная стрелка) перивентрикулярного зародышевого матрикса и слабая иммунореактивность в белом веществе. V, желудочек. Шкала шкалы; 20 мкм.

Важно отметить, что преобладала точка зрения, согласно которой антиангиогенная терапия разрушает сосудистую сеть, тем самым лишая ткани кислорода и питательных веществ.Однако недавние данные показали, что разумное использование некоторых ангиогенных ингибиторов нормализует аномальную структуру и функцию кровеносных сосудов в опухолях, что приводит к улучшению оксигенации тканей (45). Во время периода нормализации блокада VEGFR2 увеличивает покрытие перицитов за счет активации ангиопоэтина-1 и разрушает патологически толстую базальную пластинку за счет активации матриксной металлопротеиназы (46,47). Исходя из этого, мы предполагаем, что титрование дозы ингибитора ЦОГ-2 или блокатора VEGFR2 может минимизировать обрезку сосудистой сети зародышевого матрикса и обеспечить стабилизацию сосудов за счет увеличения покрытия перицитов и созревания базальной пластинки.Таким образом, пренатальная антиангиогенная терапия в низких дозах в течение короткого периода (2–3 дня) перспективна для профилактики ВЖК и требует дальнейших доклинических испытаний для определения ее безопасности и эффективности на подходящих моделях ВЖК на животных.

Почему быстрый оборот эндотелия в зародышевом матриксе?

Зародышевый матрикс содержит нейрональные и глиальные клетки-предшественники, которые находятся на разных стадиях пролиферации, миграции и созревания. Это указывает на высокую метаболическую потребность и потребность зародышевого матрикса в кислороде.Примечательно, что VEGF и ANGPT-2 выше в зародышевом матриксе, чем в коре или белом веществе; и гипоксия является ключевым триггером этих факторов роста (48). Таким образом, возникает соблазн предположить, что зародышевый матрикс проявляет физиологическую гипоксию. В недавнем эксперименте мы использовали набор hypoxyprobe ™ (Chemicon) для оценки градиента кислорода между зародышевым матриксом и другими областями мозга у недоношенных новорожденных кроликов. Гипоксизонд — экзогенное нитроароматическое соединение [1 — [(2-гидрокси-3-пиперидинил) пропил] -2-нитроимидазол гидрохлорид], часто используемое для изучения гипоксии при раке.Гипоксизонд метаболизируется клеточными ферментами нитроредуктазы при низком физиологическом уровне pO ₂ (pO ₂ <10 мм рт. Ст.). Полученные химические аддукты гипоксипроба могут быть обнаружены с помощью специфических антител при иммуногистохимии гипоксических тканей. Таким образом, недоношенным детенышам кроликов (E29) вводили гипоксизонд сразу после рождения, и детенышей умерщвляли через 2 часа. Замороженные срезы метили моноклональным антителом к ​​гипоксипробу для обнаружения аддуктов гипоксипроба. Мы отметили интенсивное иммуноокрашивание зародышевого матрикса и более слабую иммунореактивность в коре, белом веществе и других областях мозга ().Эксперимент предполагает более низкий уровень кислорода в тканях (относительная гипоксия) в зародышевом матриксе по сравнению с другими областями мозга. Однако обнаружение физиологической гипоксии в зародышевом матриксе требует подтверждения с помощью других методов, таких как кислородный микроэлектрод. Вместе зародышевый матрикс может быть гипоксическим в результате быстрого потребления кислорода, который запускает производство VEGF и ангиопоэтина-2 (2). Более того, вероятно, что снижение VEGF, ангиопоэтина-2 и оборота эндотелия в зависимости от постнатального возраста как у кроликов, так и у людей является результатом увеличения постнатальной артериальной оксигенации.

Механизмы, лежащие в основе хрупкости сосудистой сети зародышевого матрикса

Гипоксический зародышевый матрикс индуцирует экспрессию VEGF и ангиопоэтина-2. Эти факторы роста запускают ангиогенез. В формирующихся сосудах зародышевого матрикса наблюдается недостаток перицитов и дефицит фибронектина в незрелой базальной пластинке. Кроме того, концы астроцитов в сосудистой сети зародышевого матрикса демонстрируют сниженную экспрессию GFAP. Эти факторы способствуют хрупкости сосудистой сети зародышевого матрикса.Черная стрелка на схеме новой сосудистой сети показывает ангиогенный кровеносный сосуд (серый, эндотелий и черный, перицит), лишенный перицитов.

В заключение, хрупкость сосудистой сети зародышевого матрикса может быть объяснена отсутствием перицитов и незрелостью базальной пластинки в ангиогенных сосудах, в большом количестве присутствующих в этом зародышевом матриксе. Быстрое ремоделирование капилляров в сосудистой сети зародышевого матрикса может быть связано с физиологической гипоксией, характерной для этой области мозга, которая, возможно, является результатом его высокой метаболической активности и потребления кислорода его нервными клетками-предшественниками.

Нарушение мозгового кровотока

Неустойчивый мозговой кровоток

Колеблющийся CBF связан с развитием ВЖК (49–51). Допплерография использовалась для измерения скорости CBF у недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом, находящихся на ИВЛ, в первый день жизни. Различают два паттерна скорости CBF: стабильный или колеблющийся паттерн CBF. Стабильный паттерн CBF состоит из равных пиков и впадин систолической и диастолической скорости кровотока, в то время как колеблющийся паттерн CBF включает непрерывное изменение систолической и диастолической скорости кровотока.Новорожденные с колеблющейся скоростью CBF имеют более высокую частоту ВЖК по сравнению с младенцами со стабильным паттерном CBF (50). Аналогичные наблюдения были сделаны последующим исследователем (52). Важно отметить, что устранение флуктуирующей скорости CBF с помощью внутривенного введения панкурония существенно снижает частоту ВЖК (51). Поскольку паралич устраняет вклад младенца в вентиляцию и предотвращает асинхронность между дыханием младенца и вентилятором, происходит уменьшение колебаний CBF, что приводит к восстановлению стабильного паттерна.Однако рутинное использование нервно-мышечного блокатора у новорожденных, находящихся на ИВЛ, не рекомендуется из-за неопределенности в отношении долгосрочных неврологических и легочных побочных эффектов этого лекарства. Примечательно, что новые режимы вентиляции, включая синхронизированную прерывистую принудительную вентиляцию и вспомогательное управление, в настоящее время широко практикуются в современных отделениях интенсивной терапии новорожденных во всем мире, которые синхронизируют дыхание пациента и аппаратное дыхание и уменьшают колебания скорости CBF у младенцев (53).Другие клинические состояния, включая гиперкарбию, гипотензию, открытый артериальный проток и беспокойство, также вносят свой вклад в колебания мозгового кровотока и коррелируют с развитием ВЖК (52,54,55).

Пассивность мозгового кровотока к давлению

Церебральная ауторегуляция — это способность сосудов головного мозга поддерживать относительно постоянный CBF, несмотря на колебания артериального кровяного давления. Преобладает популярное представление о том, что больные недоношенные дети не могут поддерживать постоянную CBF на плато ауторегуляции, таким образом проявляя пассивность мозгового кровообращения к давлению.Церебральная ауторегуляция оценивалась по клиренсу ксенона в более ранних исследованиях, а в последнее время — с помощью доплеровской спектроскопии, ближней инфракрасной спектроскопии (NIRS) или спектроскопии с пространственным разрешением (SRS) (56–58). Пассивность CBF к давлению напрямую коррелирует с более низким гестационным возрастом и массой тела при рождении и чаще встречается у больных, вентилируемых и клинически нестабильных недоношенных детей по сравнению с клинически стабильными младенцами. В одном из более ранних исследований влияние резких изменений CO2 и артериального давления на общий церебральный кровоток у недоношенных детей измеряли на аппарате искусственной вентиляции легких с использованием клиренса ксенона-133 (59).Было отмечено, что у младенцев с пассивной циркуляцией под давлением и пониженной вазореактивностью на СО2 развивается ВЖК, в отличие от младенцев с сохраненной ауторегуляцией и вазореактивностью на СО2. Кроме того, общий церебральный кровоток был на 20% меньше у младенцев, у которых впоследствии развилось ВЖК, по сравнению с теми, у которых этого не произошло. Соответственно, оценка CBF с помощью NIRS показала, что младенцы с нарушенной церебральной ауторегуляцией были связаны с более высокой частотой возникновения ВЖК по сравнению с новорожденными с эффективной ауторегуляцией (60).Последующие исследователи осознали ценность непрерывной регистрации CBF в течение длительных периодов с использованием NIRS, потому что церебральная ауторегуляция — это не феномен « все или ничего », а динамичный и развивающийся процесс. (61) Последовательное более крупное исследование младенцев с ОНМТ (1500 г) показало что перфузия мозга была пассивной по давлению в среднем 20% времени, в то время как у некоторых новорожденных с чрезвычайно низкой массой тела это событие превышало 50% времени записи (57). В этом исследовании не наблюдалось никакой связи между возникновением ВЖК и пассивностью мозгового кровообращения к давлению или системной гипотензией (57).В другом недавнем отчете церебральная ауторегуляция оценивалась с помощью пространственно-разрешенной спектроскопии, которая является недавней разработкой NIRS и позволяет непрерывно измерять сатурацию мозга кислородом (тканевый кислородный индекс). В этом исследовании нарушение ауторегуляции не предсказывает развитие ВЖК, но пассивное давление мозгового кровообращения у больных недоношенных детей было связано с последующей смертностью (58). Таким образом, статическая однократная оценка CBF с помощью клиренса ксенона или NIRS может привести к ошибочной интерпретации, в то время как непрерывный мониторинг CBF с помощью NIRS или SDS считается предпочтительным методом оценки нарушенной ауторегуляции.Таким образом, нарушение ауторегуляции и последующее развитие ВЖК не связаны между собой, но требуют дальнейшего подтверждения.

Аномальное артериальное давление, церебральное венозное давление и другие осложнения недоношенных

Гипотония диагностируется у 20–45% недоношенных детей, в то время как гипертензия у этих новорожденных встречается нечасто (62,63). Ряд исследователей показали, что системная гипотензия предрасполагает к ВЖК (64–66). Однако другие исследователи не обнаружили связи между гипотензией и ВЖК (57,67,68).Повышение церебрального венозного давления может способствовать возникновению ВЖК (69). Действительно, при оценке материалов аутопсии недоношенных детей было продемонстрировано, что кровоизлияние в зародышевый матрикс имеет преимущественно венозное происхождение (70). Важно отметить, что венозное давление в головном мозге повышается при пневмотораксе и во время искусственной вентиляции легких или любой вентиляции с положительным давлением; а высокое церебральное венозное давление может снизить церебральное перфузионное давление (ЦПД). CPP — это разница между средним артериальным давлением (MAP) и внутричерепным давлением (CPP = MAP-ICP).Однако, когда церебральное венозное давление (ЦВД) высокое при нормальном или низком ВЧД, давление церебральной перфузии (ЦПД = САД-ЦВД) снижается, что приводит к снижению церебрального кровотока.

Существуют разногласия относительно патогенетической роли быстрой инфузии бикарбоната натрия или гиперосмолярных жидкостей при ВЖК (71,72). Эти факторы могут потенциально способствовать развитию ВЖК, вызывая эпизодическое увеличение CBF. Быстрая инфузия бикарбоната натрия также может привести к высокому уровню CO2 в артериальной крови, что может вызвать расширение сосудов головного мозга.Больные недоношенные новорожденные в отделении интенсивной терапии претерпевают ряд событий, включая гиперкарбию, гипоксию, апноэ, брадикардию, отсутствие закрытия артериального протока, потребность в высоком давлении вентилятора и другие, которые могут привести к колебаниям артериального давления и изменению церебральной гемодинамики. Точное определение влияния каждого из этих событий на CBF в присутствии нескольких факторов, влияющих на результат, и установление причинно-следственной связи этих клинических состояний с развитием IVH является довольно сложной задачей.

Регуляция мозгового кровотока: клеточные и молекулярные механизмы

Церебральное кровообращение оснащено защитными механизмами для обеспечения адекватного кровоснабжения головного мозга. Одним из таких механизмов является ауторегуляция головного мозга, а другим — функциональная гиперемия (73). Церебральная ауторегуляция, врожденная способность поддерживать относительно стабильное состояние CBF, несмотря на колебания артериального кровяного давления, приписывается внутренней способности гладкомышечных клеток и перицитов сокращаться или расслабляться, чтобы минимизировать вариации CBF (миогенный ответ).Сигнальное событие, лежащее в основе миогенного ответа, состоит из активации активируемых растяжением каналов Ca ²⁺ за счет повышения внутрисосудистого давления (74). Это приводит к повышению внутриклеточного Ca ²⁺ и последующей стимуляции фосфолипазы A2, что приводит к высвобождению арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов. Метаболиты арахидоновой кислоты, 20-HETE, ингибируют Ca ²⁺ -зависимые K + каналы, что приводит к деполяризации гладких мышц и сужению сосудов.

Функциональная гиперемия подразумевает усиление мозгового кровотока, вызванное нервной активностью для удовлетворения местных метаболических потребностей. Это хорошо скоординированное событие с участием нейронов, астроцитов и сосудистых клеток. Взаимодействие между этими клетками изучено недостаточно. Однако преобладает мнение, что активация рецепторов глутамата приводит к постсинаптическому увеличению кальция, который стимулирует ферменты, вырабатывающие вазоактивные агенты (75). Ряд вазоактивных агентов, включая CO ₂ , ион водорода, K ⁺ , аденозин, оксид азота, метаболиты арахидоновой кислоты и цитокины, были связаны с увеличением CBF (73).Сосудорасширяющее действие аденозина опосредуется цАМФ через каналы K _ATP в гладких мышцах сосудов (76). И оксид азота, и аденозин являются ключевыми регуляторами функциональной гиперемии (73). Постаноиды, полученные из COX-2, также усиливают CBF, а продукты COX-1 играют роль в индуцированной астроцитами вазодилатации (77,78). Действительно, индометацин, используемый для закрытия ОАП у недоношенных новорожденных, снижает CBF (79).

Внутрижелудочковое кровоизлияние у недоношенных: механизм заболевания

Abstract

Внутрижелудочковое кровоизлияние (ВЖК) — серьезное осложнение недоношенных.ВЖК обычно инициируется в зародышевом матриксе, который представляет собой богато васкуляризованную коллекцию нейронально-глиальных клеток-предшественников в развивающемся головном мозге. Этиология ВЖК многофакторна и в первую очередь объясняется внутренней хрупкостью сосудистой сети зародышевого матрикса и нарушением мозгового кровотока. Хотя этот обзор широко описывает механизм, лежащий в основе ВЖК, основное внимание уделяется недавнему развитию молекулярных механизмов, которые проливают свет на хрупкость сосудистой сети зародышевого матрикса.Микрососудистая сеть зародышевого матрикса является хрупкой из-за обилия ангиогенных кровеносных сосудов, которые демонстрируют нехватку перицитов, незрелость базальной пластинки и дефицит глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) в окружающих астроцитах конечностях. Высокие уровни VEGF и ангиопоэтина-2 активируют быстрый ангиогенез в зародышевом матриксе. Повышение этих факторов роста может быть приписано относительной гипоксии зародышевого матрикса, возможно, в результате высокой метаболической активности и потребления кислорода нейрональными клетками-предшественниками.Следовательно, быстрая стабилизация ангиогенных сосудов и восстановление нормального церебрального кровотока в первый день жизни являются потенциальными стратегиями предотвращения ВЖК у недоношенных детей.

Около двенадцати тысяч недоношенных детей ежегодно развиваются внутрижелудочковые кровотечения (ВЖК) только в Соединенных Штатах (1,2). Частота ВЖК у младенцев с очень низкой массой тела при рождении (<1500 г) снизилась с 40–50% в начале 1980-х годов до 20% в конце 1980-х годов (3). Однако в последние два десятилетия частота ВЖК оставалась неизменной (4).У крайне недоношенных детей массой 500–750 г ВЖК встречается примерно у 45% новорожденных (5). Таким образом, ВЖК продолжает оставаться основной проблемой недоношенных детей в современных отделениях интенсивной терапии новорожденных во всем мире.

ВЖК обычно инициируется в перивентрикулярном зародышевом матриксе. Зародышевый матрикс, расположенный на головке хвостатого ядра и под желудочковой эпендимой, представляет собой высокососудистую коллекцию глиальных и нейрональных клеток-предшественников (2). Эта перивентрикулярная область избирательно уязвима для кровотечения у недоношенных детей, преимущественно в первые 48 часов жизни.При значительном кровоизлиянии в зародышевый матрикс эпендима разрывается, и желудочек мозга наполняется кровью. Таким образом, ВЖК обычно представляет собой прогрессирование кровоизлияния в зародышевый матрикс. У большинства этих младенцев симптомы отсутствуют, и диагноз ставится на основании скринингового ультразвукового исследования. У некоторых младенцев проявляются тонкие отклонения в уровне сознания, движения, тона, дыхания и движения глаз; и нечасто наблюдается катастрофическое ухудшение, проявляющееся ступором, комой, децеребрационной позой, генерализованным тоническим припадком и квадрипарезом.

Морфология зародышевого матрикса

A) Типичное окрашивание крезиловым фиолетовым коронарного среза правого полушария головного мозга 20-недельного плода. Обратите внимание на кортикальную пластинку (наконечник стрелки), белое вещество (стрелка с двумя указателями), зародышевый матрикс (наконечник стрелки), хвостатое ядро ​​(звездочка) и боковой желудочек (обозначен буквой «v»). Зародышевый матрикс (фиолетовое окрашивание) окружает весь желудочек, но наиболее заметен на головке хвостатого ядра. Масштабная линейка 0,5 см. B) Репрезентативная иммунофлуоресценция криосрезов зародышевого матрикса недоношенного ребенка на сроке 24 недели, меченного DAPI (синий), GFAP (зеленый) и CD34 (красный).Примечание: зародышевый матрикс имеет большое количество сосудов (эндотелий сосудов показан красным цветом) и обогащен глиальными клетками GFAP (+) (зеленый цвет). В) Коронарный срез мозга дважды помечали даблкортином (красный, метки нейрональных предшественников) и CD34 (зеленый, метки эндотелия) специфическими антителами. Обратите внимание: клетки-предшественники нейронов doublecortin (+) в большом количестве присутствуют в зародышевом матриксе. Шкала шкалы; 50 (B) и 20 мкм (C). D) Схематическое изображение гематоэнцефалического барьера в поперечном сечении, показывающее эндотелий, плотное соединение эндотелия, базальную пластинку, перициты и концы астроцитов.

ВЖК снижает выживаемость недоношенных детей и увеличивает риск ряда неврологических осложнений. Сообщается о более высоком уровне смертности у недоношенных детей с тяжелой формой ВЖК по сравнению с младенцами без ВЖК (6). Недоношенные дети с ВЖК средней и тяжелой степени (3-4 степени) подвержены высокому риску постгеморрагической гидроцефалии, церебрального паралича и умственной отсталости, в то время как младенцы с ВЖК легкой степени (1-2 степени) подвержены риску пороков развития (7,8 ). Примерно у 45–85% недоношенных детей с ВЖК средней и тяжелой степени развиваются серьезные когнитивные нарушения, и примерно 75% этих детей нуждаются в специальном образовании в школе (9).Недавнее исследование показало лучшие функциональные исходы выживших недоношенных детей с первентрикулярным геморрагическим инфарктом в школьном возрасте, чем считалось ранее (10).

Патогенез ВЖК является многофакторным и в первую очередь объясняется а) врожденной хрупкостью сосудистой сети зародышевого матрикса, б) нарушением мозгового кровотока (CBF) и в) нарушениями тромбоцитов и коагуляции. Ряд факторов риска, включая вагинальные роды, низкий балл по шкале Апгар, тяжелый респираторный дистресс-синдром, пневмоторакс, гипоксию, гиперкапнию, судороги, открытый артериальный проток, тромбоцитопению, инфекцию и другие, предрасполагают к развитию ВЖК (11–14).Эти факторы риска, по-видимому, вызывают ВЖК в первую очередь за счет нарушения мозгового кровотока. Однако тромбоцитопения способствует развитию ВЖК, вызывая нарушение гемостаза.

Таблица 1

Факторы неонатального риска в патогенезе ВЖК.

Колебания CBF

₃

Быстрое введение NaHCO ₃

венозное
давление

гипоксическим

Хрупкость зародышевого матрикса Сосудистый матрикс и неоплодотворенный матрикса в первую очередь у недоношенных детей раннего детского возраста. предполагая, что существует внутренняя слабость сосудистой сети зародышевого матрикса по сравнению с другими областями мозга. Эндотелиальные плотные контакты, базальная мембрана, перициты и концы астроцитов, окружающие кровеносные сосуды, составляют гематоэнцефалический барьер, и незрелость или слабость любого из этих компонентов может потенциально вызвать хрупкость сосудистой сети зародышевого матрикса ().Исследовательская группа автора смогла сосредоточиться на морфологической и молекулярной оценке сосудистой сети зародышевого матрикса и раскрыла ряд загадок, связанных с компонентами гематоэнцефалического барьера этой загадочной области мозга (15–20).

Морфология сосудистой сети зародышевого матрикса

Плотность и площадь поперечного сечения кровеносных сосудов являются самыми большими в зародышевом матриксе человека, за которым следует кора головного мозга и затем белое вещество для всех гестационных возрастов (17-40 недель) (15) .Кроме того, плотность сосудов и площадь сосудистой сети в поперечном сечении значительно увеличивается с увеличением гестационного возраста во всех трех областях переднего мозга — зародышевом матриксе, коре головного мозга и белом веществе. Интересно, что кровеносные сосуды в зародышевом матриксе имеют круглую форму в коронковой части, в то время как сосуды в коре головного мозга и белом веществе относительно плоские. Закругленный контур кровеносного сосуда в поперечном сечении свидетельствует о незрелости сосудистой сети зародышевого матрикса (21). Богатая васкуляризация зародышевого матрикса предназначена для удовлетворения высоких метаболических потребностей пролиферирующих и созревающих нервных клеток-предшественников, составляющих эту область мозга.Высокая васкуляризация зародышевого матрикса увеличивает вероятность кровотечения по сравнению с областями мозга с низким содержанием сосудов; однако это не полностью объясняет механизм его внутренней хрупкости и склонности к кровотечениям.

Эндотелиальное плотное соединение зародышевого матрикса

Плотное соединение состоит из трех интегральных мембранных белков, а именно клаудина, окклюдина и молекул адгезии соединения, а также ряда дополнительных цитоплазматических белков — ZO1, ZO2, ZO3, цингулина и других. (22).Молекулы с плотным соединением способствуют межклеточной адгезии между эндотелиальными клетками и, таким образом, способствуют структурной целостности кровеносных сосудов. Кроме того, плотное соединение образует гематоэнцефалический барьер, ограничивающий параклеточный поток веществ, рожденных кровью, от попадания в мозг. Основные белки плотных контактов, включая клаудин, окклюдин и адгезионные молекулы, были исследованы в посмертных тканях плодов человека, недоношенных и доношенных детей. Иммуногистохимия и вестерн-блоттинг показали, что экспрессия этих молекул сходна в зародышевом матриксе, коре головного мозга и белом веществе (16).Таким образом, эндотелиальные плотные контакты вряд ли будут ответственны за предрасположенность сосудистой сети зародышевого матрикса к кровотечению. Тем не менее, будет важно оценить целостность сигнальных событий, которые контролируют молекулы плотных контактов в трех областях мозга. Бесценны исследования, проведенные на человеческом аутопсийном материале с коротким посмертным интервалом. Однако ограничениями таких исследований является воздействие на недоношенных детей ряда пренатальных и послеродовых переменных, включая пренатальные стероиды, механическую вентиляцию легких, лекарства и другие, что потенциально может исказить результаты.

Покрытие периваскулярных систем концами астроцитов в зародышевом матриксе

Концы астроцитов обволакивают сосудистую сеть головного мозга, образуя гематоэнцефалический барьер, и рассматриваются как обеспечивающие структурную целостность кровеносных сосудов. Охват периваскулярных систем кончиками астроцитов был оценен в переднем мозге плодов человека, недоношенных и зрелых детей (17). Иммуномечение и анализ изображений с высоким разрешением показали, что периваскулярное покрытие глиальным фибриллярным кислым белком (GFAP) положительными концами астроцитов меньше в зародышевом матриксе по сравнению с корой головного мозга или белым веществом (17).Поскольку GFAP обеспечивает форму и механическую прочность астроцитов, сниженная экспрессия GFAP на концах астроцитов может вносить вклад в хрупкость сосудистой сети зародышевого матрикса. С точки зрения развития GFAP-положительные астроциты впервые обнаруживаются в 9-недельном гестационном возрасте в спинном мозге, на 14-й неделе во внутренней капсуле и таламусе и 14-19-й неделе в эпендиме лобной коры (23-25). Поскольку пренатальные глюкокортикоиды снижают частоту ВЖК, важно знать, как стероиды влияют на экспрессию GFAP.Отсутствуют данные in vivo, , однако исследований in vitro, показали, что глюкокортикоиды активируют GFAP (26). Вместе, недостаток белка GFAP в периваскулярных концах сосудистой сети зародышевого матрикса может вносить вклад в его хрупкость и склонность к кровотечениям. Также вероятно, что пренатальные глюкокортикоиды защищают от ВЖК за счет активации GFAP в конечностях астроцитов.

Сосудистая базальная пластинка зародышевого матрикса дефицитна фибронектином

Базальная пластинка сосудистой сети головного мозга состоит из ламинина, коллагена, фибронектина и гепарансульфата, протеолгикана и перлекана (27,28).Мыши, созданные для удаления фибронектина, коллагена IV, ламинина или гена перлекана, показали, что эти молекулы необходимы для образования кровеносных сосудов и их стабилизации (29–31). Кроме того, фибронектин способствует адгезии клеток, миграции клеток и организации цитоскелета (32). Кроме того, его полимеризация контролирует стабильность внеклеточного матрикса, обеспечивая растяжение и механическую прочность тканей (33,34).

Основываясь на вышеизложенном, ряд исследователей оценили базальную пластинку на животных моделях и в посмертном мозге недоношенных детей.У новорожденных детенышей бигля иммунореактивность и конфокальная микроскопия показали, что иммунореактивность к ламинину и коллагену V в зародышевом матриксе заметно увеличилась на 4-й день постнатального развития по сравнению с 1-м днем, но не в белом веществе (35). Последующее исследование той же группы показало, что постнатальное лечение индометацином значительно увеличивало интенсивность окрашивания ламинина и коллагена V. Эти исследования предполагают, что отложение ламинина и коллагена V с возрастом или терапия индометацином могут стабилизировать сосудистую сеть зародышевого матрикса (36).Другая группа исследователей изучала коллаген I, II и IV в зародышевом матриксе по сравнению с корой и белым веществом в иммуно-меченых срезах мозга человека от плодов и недоношенных детей (37). Они не обнаружили разницы в экспрессии этих молекул в трех областях мозга.

Комплексная молекулярная оценка компонентов базальной пластинки в материалах аутопсии плодов человека и недоношенных детей показала значительно более низкие уровни белка фибронектина в зародышевом матриксе по сравнению с корковой оболочкой или белым веществом (18).Напротив, уровни ламинина (α1, α4 и α5), перлекана, α1 и α4 (IV) коллагена сопоставимы в трех областях мозга (18). Кроме того, пренатальное лечение низкими дозами бетаметазона увеличивает экспрессию фибронектина (18). Поскольку полимеризация фибронектина во внеклеточном матриксе стабилизирует сосудистую сеть, а у мышей с нулевым фибронектином наблюдается кровоизлияние в мозг с гибелью эмбриона, снижение экспрессии фибронектина в зародышевом матриксе может вносить вклад в избирательную хрупкость кровеносных сосудов в этой области мозга.Таким образом, открытие новой терапии для повышения регуляции фибронектина в сосудистой сети зародышевого матрикса и ее валидация на животной модели могут быть многообещающими в профилактике ВЖК.

Важно отметить, что уровни как трансформирующего фактора роста β (TGFβ), так и фибронектина в зародышевом матриксе ниже, чем в других областях мозга. Поскольку повышенный TGFβ активирует фибронектин в дополнение к другим компонентам внеклеточного матрикса (38), низкие уровни фибронектина в зародышевом матриксе могут быть приписаны снижению экспрессии TGFβ в этой перивентрикулярной области мозга.Таким образом, повышающая регуляция TGFβ повысит уровень фибронектина в зародышевом матриксе и может усилить хрупкую сосудистую сеть этой области мозга. Однако TGFβ имеет разнообразные функции, и его повышающая регуляция для уменьшения хрупкости сосудистой сети зародышевого матрикса может быть небезопасной терапевтической стратегией для предотвращения ВЖК.

Недостаток перицитов в зародышевом матриксе

Перициты — это клетки микрососудов — капилляров, венул и артериол, которые окружают эндотелиальные клетки.Они обеспечивают стабильность и структурную целостность микрососудов (39). Они участвуют в разных стадиях ангиогенеза, включая инициацию, распространение ростков, миграцию и созревание кровеносных сосудов (40). С инициированием ангиогенеза они разрушают базальную пластинку, мигрируют из кровеносных сосудов и регулируют пролиферацию и миграцию эндотелия. К концу ангиогенеза они восстанавливают свое положение и укрепляют сосуд путем синтеза внеклеточного матрикса и дифференцировки эндотелия (41).По крайней мере, система из четырех лиганд-рецептор регулирует рекрутирование перицитов и созревание сосудов, лигандами являются TGF-β, тромбоцитарный фактор роста-B (PDGF-B), ангиопоэтин и сфингозин-1-фосфат1 (S1P1) (41). У мышей, у которых отсутствует какой-либо из лигандов или рецепторов, развиваются эндотелиальные трубки, но перициты не могут связываться с эндотелиальными клетками, что приводит к нерегулярной расширенной сосудистой сети со склонностью к кровотечениям (42,43).

Перициты были количественно определены в иммуноокрашенных срезах мозга и электронных микрофотографиях аутопсических образцов головного мозга плодов и недоношенных детей, а также недоношенных детенышей кроликов.Важно отметить, что покрытие и плотность перицитов в сосудистой сети зародышевого матрикса меньше, чем в коре или белом веществе у плодов человека, недоношенных детей и недоношенных детенышей кроликов (19). Чтобы определить основу меньшего количества перицитов в зародышевом матриксе, была оценена экспрессия системы четырех лиганд-рецептор. Экспрессия PDGF-B и его рецептора PDGFRβ, а также ангиопоэтина-1 и его рецептора Tie сопоставима в зародышевом матриксе, коре и белом веществе (19). Экспрессия белка TGF-β1 ниже, а уровни S1P и N-кадгерина в зародышевом матриксе выше, чем в коре или белом веществе (19).TGF-β1 способствует стабилизации кровеносных сосудов путем дифференциации перицитов от мезенхимальных клеток. Повышенный уровень S1P1 с N-кадгерином способствует созреванию сосудов. Низкая концентрация TGF-β1 активирует пролиферацию эндотелия, тогда как высокая доза TGF-β1 ингибирует ее (44). В заключение, пониженная плотность перицитов в сосудистой сети зародышевого матрикса может способствовать его склонности к кровотечениям, а низкая экспрессия TGF-β1 может быть причиной малого количества перицитов в его сосудистой сети.

В зародышевом матриксе отсутствует фибронектин и перициты.

A) Репрезентативная иммунофлуоресценция криосрезов зародышевого матрикса и белого вещества 24-недоношенного ребенка, меченного фибронектином (красный) и CD34 (зеленый) специфическими антителами.Фибронектин сильно экспрессируется в белом веществе (стрелки), тогда как он слабо экспрессируется в зародышевом матриксе (стрелки). B) Криосрез зародышевого матрикса и белого вещества 24-недоношенного ребенка был дважды помечен CD34 (эндотелий, красный) и NG2 (перицит, зеленый) антителами. NG2-положительные перициты тесно связаны с внешней эндотелиальной поверхностью. Покрытие эндотелия NG2-положительными астроцитами прервано и неполно в зародышевом матриксе (стрелка).Напротив, в белом веществе сосудистое покрытие перицитами непрерывное и полное (стрелка). Шкала шкалы; 20 мкм.

Быстрый ангиогенез в сосудистой сети зародышевого матрикса

Зародышевый матрикс демонстрирует быструю эндотелиальную пролиферацию и, соответственно, уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и ангиопоэтина-2 выше в зародышевом матриксе, чем в коре головного мозга или белой материи у обоих людей. и кролики () (20). Кроме того, эндотелиальная пролиферация выше у плодов, которые умирают в течение нескольких часов после рождения, по сравнению с недоношенными младенцами со средним постнатальным возрастом 7 дней (20).Это указывает на то, что ангиогенез в зародышевом матриксе снижается вскоре после рождения. Что еще более важно, подавление VEGF пренатальным лечением целекоксибом (ингибитор ЦОГ-2) или ZD6474 (ингибитор VEGFR2) подавляет частоту индуцированного глицерином ВЖК у недоношенных детенышей кроликов (20). Лечение этими антиангиогенными агентами подавляет пролиферацию эндотелия, снижает плотность сосудов и увеличивает покрытие перицитов в зародышевом матриксе (19). Это говорит о том, что ангиогенное ингибирование приводит к отсечению формирующихся сосудов, дефицитных по перицитам.Таким образом, подавление ангиогенеза и обрезка сосудистой сети зародышевого матрикса потенциально может привести к гипоксии зародышевого матрикса.

Быстрая пролиферация эндотелия в гипоксическом зародышевом матриксе

A) Репрезентативная иммунофлуоресценция криосрезов из зародышевого матрикса и белого вещества 21-недельного плода, меченного Ki67 (пролиферирующие ядра, зеленые) и CD34 (красные) специфическими антителами. Обратите внимание на обильные Ki67-положительные ядра в зародышевом матриксе (наконечник стрелки), но только несколько в белом веществе.Сосуды, окрашенные CD34 с сигналом Ki67 (стрелка), указывают на пролиферацию эндотелия в зародышевом матриксе. На левой панели также показаны ортогональные виды в плоскостях x – z и y – z составной стопки серии изображений, полученных с помощью конфокального микроскопа. На правой панели показан CD34-положительный кровеносный сосуд с эритроцитами в просвете (стрелка), но без положительного сигнала Ki67 в кровеносном сосуде. Шкала шкалы; 20 мкм. B) Недоношенному кроличьему щенку (E29) вводили гипоксипроб (доза 60 мг / кг) сразу после рождения, и щенок был умерщвлен через 2 часа.Гипоксизонд метаболизируется ферментами нитроредуктазы в случае низкого уровня pO ₂ с образованием химических аддуктов гипоксипроба. Замороженные срезы окрашивали моноклональным антителом гипоксипроба для обнаружения аддуктов гипоксипроба. Примечание: интенсивное иммуноокрашивание (двунаправленная стрелка) перивентрикулярного зародышевого матрикса и слабая иммунореактивность в белом веществе. V, желудочек. Шкала шкалы; 20 мкм.

Важно отметить, что преобладала точка зрения, согласно которой антиангиогенная терапия разрушает сосудистую сеть, тем самым лишая ткани кислорода и питательных веществ.Однако недавние данные показали, что разумное использование некоторых ангиогенных ингибиторов нормализует аномальную структуру и функцию кровеносных сосудов в опухолях, что приводит к улучшению оксигенации тканей (45). Во время периода нормализации блокада VEGFR2 увеличивает покрытие перицитов за счет активации ангиопоэтина-1 и разрушает патологически толстую базальную пластинку за счет активации матриксной металлопротеиназы (46,47). Исходя из этого, мы предполагаем, что титрование дозы ингибитора ЦОГ-2 или блокатора VEGFR2 может минимизировать обрезку сосудистой сети зародышевого матрикса и обеспечить стабилизацию сосудов за счет увеличения покрытия перицитов и созревания базальной пластинки.Таким образом, пренатальная антиангиогенная терапия в низких дозах в течение короткого периода (2–3 дня) перспективна для профилактики ВЖК и требует дальнейших доклинических испытаний для определения ее безопасности и эффективности на подходящих моделях ВЖК на животных.

Почему быстрый оборот эндотелия в зародышевом матриксе?

Зародышевый матрикс содержит нейрональные и глиальные клетки-предшественники, которые находятся на разных стадиях пролиферации, миграции и созревания. Это указывает на высокую метаболическую потребность и потребность зародышевого матрикса в кислороде.Примечательно, что VEGF и ANGPT-2 выше в зародышевом матриксе, чем в коре или белом веществе; и гипоксия является ключевым триггером этих факторов роста (48). Таким образом, возникает соблазн предположить, что зародышевый матрикс проявляет физиологическую гипоксию. В недавнем эксперименте мы использовали набор hypoxyprobe ™ (Chemicon) для оценки градиента кислорода между зародышевым матриксом и другими областями мозга у недоношенных новорожденных кроликов. Гипоксизонд — экзогенное нитроароматическое соединение [1 — [(2-гидрокси-3-пиперидинил) пропил] -2-нитроимидазол гидрохлорид], часто используемое для изучения гипоксии при раке.Гипоксизонд метаболизируется клеточными ферментами нитроредуктазы при низком физиологическом уровне pO ₂ (pO ₂ <10 мм рт. Ст.). Полученные химические аддукты гипоксипроба могут быть обнаружены с помощью специфических антител при иммуногистохимии гипоксических тканей. Таким образом, недоношенным детенышам кроликов (E29) вводили гипоксизонд сразу после рождения, и детенышей умерщвляли через 2 часа. Замороженные срезы метили моноклональным антителом к ​​гипоксипробу для обнаружения аддуктов гипоксипроба. Мы отметили интенсивное иммуноокрашивание зародышевого матрикса и более слабую иммунореактивность в коре, белом веществе и других областях мозга ().Эксперимент предполагает более низкий уровень кислорода в тканях (относительная гипоксия) в зародышевом матриксе по сравнению с другими областями мозга. Однако обнаружение физиологической гипоксии в зародышевом матриксе требует подтверждения с помощью других методов, таких как кислородный микроэлектрод. Вместе зародышевый матрикс может быть гипоксическим в результате быстрого потребления кислорода, который запускает производство VEGF и ангиопоэтина-2 (2). Более того, вероятно, что снижение VEGF, ангиопоэтина-2 и оборота эндотелия в зависимости от постнатального возраста как у кроликов, так и у людей является результатом увеличения постнатальной артериальной оксигенации.

Механизмы, лежащие в основе хрупкости сосудистой сети зародышевого матрикса

Гипоксический зародышевый матрикс индуцирует экспрессию VEGF и ангиопоэтина-2. Эти факторы роста запускают ангиогенез. В формирующихся сосудах зародышевого матрикса наблюдается недостаток перицитов и дефицит фибронектина в незрелой базальной пластинке. Кроме того, концы астроцитов в сосудистой сети зародышевого матрикса демонстрируют сниженную экспрессию GFAP. Эти факторы способствуют хрупкости сосудистой сети зародышевого матрикса.Черная стрелка на схеме новой сосудистой сети показывает ангиогенный кровеносный сосуд (серый, эндотелий и черный, перицит), лишенный перицитов.

В заключение, хрупкость сосудистой сети зародышевого матрикса может быть объяснена отсутствием перицитов и незрелостью базальной пластинки в ангиогенных сосудах, в большом количестве присутствующих в этом зародышевом матриксе. Быстрое ремоделирование капилляров в сосудистой сети зародышевого матрикса может быть связано с физиологической гипоксией, характерной для этой области мозга, которая, возможно, является результатом его высокой метаболической активности и потребления кислорода его нервными клетками-предшественниками.

Нарушение мозгового кровотока

Неустойчивый мозговой кровоток

Колеблющийся CBF связан с развитием ВЖК (49–51). Допплерография использовалась для измерения скорости CBF у недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом, находящихся на ИВЛ, в первый день жизни. Различают два паттерна скорости CBF: стабильный или колеблющийся паттерн CBF. Стабильный паттерн CBF состоит из равных пиков и впадин систолической и диастолической скорости кровотока, в то время как колеблющийся паттерн CBF включает непрерывное изменение систолической и диастолической скорости кровотока.Новорожденные с колеблющейся скоростью CBF имеют более высокую частоту ВЖК по сравнению с младенцами со стабильным паттерном CBF (50). Аналогичные наблюдения были сделаны последующим исследователем (52). Важно отметить, что устранение флуктуирующей скорости CBF с помощью внутривенного введения панкурония существенно снижает частоту ВЖК (51). Поскольку паралич устраняет вклад младенца в вентиляцию и предотвращает асинхронность между дыханием младенца и вентилятором, происходит уменьшение колебаний CBF, что приводит к восстановлению стабильного паттерна.Однако рутинное использование нервно-мышечного блокатора у новорожденных, находящихся на ИВЛ, не рекомендуется из-за неопределенности в отношении долгосрочных неврологических и легочных побочных эффектов этого лекарства. Примечательно, что новые режимы вентиляции, включая синхронизированную прерывистую принудительную вентиляцию и вспомогательное управление, в настоящее время широко практикуются в современных отделениях интенсивной терапии новорожденных во всем мире, которые синхронизируют дыхание пациента и аппаратное дыхание и уменьшают колебания скорости CBF у младенцев (53).Другие клинические состояния, включая гиперкарбию, гипотензию, открытый артериальный проток и беспокойство, также вносят свой вклад в колебания мозгового кровотока и коррелируют с развитием ВЖК (52,54,55).

Пассивность мозгового кровотока к давлению

Церебральная ауторегуляция — это способность сосудов головного мозга поддерживать относительно постоянный CBF, несмотря на колебания артериального кровяного давления. Преобладает популярное представление о том, что больные недоношенные дети не могут поддерживать постоянную CBF на плато ауторегуляции, таким образом проявляя пассивность мозгового кровообращения к давлению.Церебральная ауторегуляция оценивалась по клиренсу ксенона в более ранних исследованиях, а в последнее время — с помощью доплеровской спектроскопии, ближней инфракрасной спектроскопии (NIRS) или спектроскопии с пространственным разрешением (SRS) (56–58). Пассивность CBF к давлению напрямую коррелирует с более низким гестационным возрастом и массой тела при рождении и чаще встречается у больных, вентилируемых и клинически нестабильных недоношенных детей по сравнению с клинически стабильными младенцами. В одном из более ранних исследований влияние резких изменений CO2 и артериального давления на общий церебральный кровоток у недоношенных детей измеряли на аппарате искусственной вентиляции легких с использованием клиренса ксенона-133 (59).Было отмечено, что у младенцев с пассивной циркуляцией под давлением и пониженной вазореактивностью на СО2 развивается ВЖК, в отличие от младенцев с сохраненной ауторегуляцией и вазореактивностью на СО2. Кроме того, общий церебральный кровоток был на 20% меньше у младенцев, у которых впоследствии развилось ВЖК, по сравнению с теми, у которых этого не произошло. Соответственно, оценка CBF с помощью NIRS показала, что младенцы с нарушенной церебральной ауторегуляцией были связаны с более высокой частотой возникновения ВЖК по сравнению с новорожденными с эффективной ауторегуляцией (60).Последующие исследователи осознали ценность непрерывной регистрации CBF в течение длительных периодов с использованием NIRS, потому что церебральная ауторегуляция — это не феномен « все или ничего », а динамичный и развивающийся процесс. (61) Последовательное более крупное исследование младенцев с ОНМТ (1500 г) показало что перфузия мозга была пассивной по давлению в среднем 20% времени, в то время как у некоторых новорожденных с чрезвычайно низкой массой тела это событие превышало 50% времени записи (57). В этом исследовании не наблюдалось никакой связи между возникновением ВЖК и пассивностью мозгового кровообращения к давлению или системной гипотензией (57).В другом недавнем отчете церебральная ауторегуляция оценивалась с помощью пространственно-разрешенной спектроскопии, которая является недавней разработкой NIRS и позволяет непрерывно измерять сатурацию мозга кислородом (тканевый кислородный индекс). В этом исследовании нарушение ауторегуляции не предсказывает развитие ВЖК, но пассивное давление мозгового кровообращения у больных недоношенных детей было связано с последующей смертностью (58). Таким образом, статическая однократная оценка CBF с помощью клиренса ксенона или NIRS может привести к ошибочной интерпретации, в то время как непрерывный мониторинг CBF с помощью NIRS или SDS считается предпочтительным методом оценки нарушенной ауторегуляции.Таким образом, нарушение ауторегуляции и последующее развитие ВЖК не связаны между собой, но требуют дальнейшего подтверждения.

Аномальное артериальное давление, церебральное венозное давление и другие осложнения недоношенных

Гипотония диагностируется у 20–45% недоношенных детей, в то время как гипертензия у этих новорожденных встречается нечасто (62,63). Ряд исследователей показали, что системная гипотензия предрасполагает к ВЖК (64–66). Однако другие исследователи не обнаружили связи между гипотензией и ВЖК (57,67,68).Повышение церебрального венозного давления может способствовать возникновению ВЖК (69). Действительно, при оценке материалов аутопсии недоношенных детей было продемонстрировано, что кровоизлияние в зародышевый матрикс имеет преимущественно венозное происхождение (70). Важно отметить, что венозное давление в головном мозге повышается при пневмотораксе и во время искусственной вентиляции легких или любой вентиляции с положительным давлением; а высокое церебральное венозное давление может снизить церебральное перфузионное давление (ЦПД). CPP — это разница между средним артериальным давлением (MAP) и внутричерепным давлением (CPP = MAP-ICP).Однако, когда церебральное венозное давление (ЦВД) высокое при нормальном или низком ВЧД, давление церебральной перфузии (ЦПД = САД-ЦВД) снижается, что приводит к снижению церебрального кровотока.

Существуют разногласия относительно патогенетической роли быстрой инфузии бикарбоната натрия или гиперосмолярных жидкостей при ВЖК (71,72). Эти факторы могут потенциально способствовать развитию ВЖК, вызывая эпизодическое увеличение CBF. Быстрая инфузия бикарбоната натрия также может привести к высокому уровню CO2 в артериальной крови, что может вызвать расширение сосудов головного мозга.Больные недоношенные новорожденные в отделении интенсивной терапии претерпевают ряд событий, включая гиперкарбию, гипоксию, апноэ, брадикардию, отсутствие закрытия артериального протока, потребность в высоком давлении вентилятора и другие, которые могут привести к колебаниям артериального давления и изменению церебральной гемодинамики. Точное определение влияния каждого из этих событий на CBF в присутствии нескольких факторов, влияющих на результат, и установление причинно-следственной связи этих клинических состояний с развитием IVH является довольно сложной задачей.

Регуляция мозгового кровотока: клеточные и молекулярные механизмы

Церебральное кровообращение оснащено защитными механизмами для обеспечения адекватного кровоснабжения головного мозга. Одним из таких механизмов является ауторегуляция головного мозга, а другим — функциональная гиперемия (73). Церебральная ауторегуляция, врожденная способность поддерживать относительно стабильное состояние CBF, несмотря на колебания артериального кровяного давления, приписывается внутренней способности гладкомышечных клеток и перицитов сокращаться или расслабляться, чтобы минимизировать вариации CBF (миогенный ответ).Сигнальное событие, лежащее в основе миогенного ответа, состоит из активации активируемых растяжением каналов Ca ²⁺ за счет повышения внутрисосудистого давления (74). Это приводит к повышению внутриклеточного Ca ²⁺ и последующей стимуляции фосфолипазы A2, что приводит к высвобождению арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов. Метаболиты арахидоновой кислоты, 20-HETE, ингибируют Ca ²⁺ -зависимые K + каналы, что приводит к деполяризации гладких мышц и сужению сосудов.

Функциональная гиперемия подразумевает усиление мозгового кровотока, вызванное нервной активностью для удовлетворения местных метаболических потребностей. Это хорошо скоординированное событие с участием нейронов, астроцитов и сосудистых клеток. Взаимодействие между этими клетками изучено недостаточно. Однако преобладает мнение, что активация рецепторов глутамата приводит к постсинаптическому увеличению кальция, который стимулирует ферменты, вырабатывающие вазоактивные агенты (75). Ряд вазоактивных агентов, включая CO ₂ , ион водорода, K ⁺ , аденозин, оксид азота, метаболиты арахидоновой кислоты и цитокины, были связаны с увеличением CBF (73).Сосудорасширяющее действие аденозина опосредуется цАМФ через каналы K _ATP в гладких мышцах сосудов (76). И оксид азота, и аденозин являются ключевыми регуляторами функциональной гиперемии (73). Постаноиды, полученные из COX-2, также усиливают CBF, а продукты COX-1 играют роль в индуцированной астроцитами вазодилатации (77,78). Действительно, индометацин, используемый для закрытия ОАП у недоношенных новорожденных, снижает CBF (79).

Внутрижелудочковое кровоизлияние у недоношенных: механизм заболевания

Abstract

Внутрижелудочковое кровоизлияние (ВЖК) — серьезное осложнение недоношенных.ВЖК обычно инициируется в зародышевом матриксе, который представляет собой богато васкуляризованную коллекцию нейронально-глиальных клеток-предшественников в развивающемся головном мозге. Этиология ВЖК многофакторна и в первую очередь объясняется внутренней хрупкостью сосудистой сети зародышевого матрикса и нарушением мозгового кровотока. Хотя этот обзор широко описывает механизм, лежащий в основе ВЖК, основное внимание уделяется недавнему развитию молекулярных механизмов, которые проливают свет на хрупкость сосудистой сети зародышевого матрикса.Микрососудистая сеть зародышевого матрикса является хрупкой из-за обилия ангиогенных кровеносных сосудов, которые демонстрируют нехватку перицитов, незрелость базальной пластинки и дефицит глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) в окружающих астроцитах конечностях. Высокие уровни VEGF и ангиопоэтина-2 активируют быстрый ангиогенез в зародышевом матриксе. Повышение этих факторов роста может быть приписано относительной гипоксии зародышевого матрикса, возможно, в результате высокой метаболической активности и потребления кислорода нейрональными клетками-предшественниками.Следовательно, быстрая стабилизация ангиогенных сосудов и восстановление нормального церебрального кровотока в первый день жизни являются потенциальными стратегиями предотвращения ВЖК у недоношенных детей.

Около двенадцати тысяч недоношенных детей ежегодно развиваются внутрижелудочковые кровотечения (ВЖК) только в Соединенных Штатах (1,2). Частота ВЖК у младенцев с очень низкой массой тела при рождении (<1500 г) снизилась с 40–50% в начале 1980-х годов до 20% в конце 1980-х годов (3). Однако в последние два десятилетия частота ВЖК оставалась неизменной (4).У крайне недоношенных детей массой 500–750 г ВЖК встречается примерно у 45% новорожденных (5). Таким образом, ВЖК продолжает оставаться основной проблемой недоношенных детей в современных отделениях интенсивной терапии новорожденных во всем мире.

ВЖК обычно инициируется в перивентрикулярном зародышевом матриксе. Зародышевый матрикс, расположенный на головке хвостатого ядра и под желудочковой эпендимой, представляет собой высокососудистую коллекцию глиальных и нейрональных клеток-предшественников (2). Эта перивентрикулярная область избирательно уязвима для кровотечения у недоношенных детей, преимущественно в первые 48 часов жизни.При значительном кровоизлиянии в зародышевый матрикс эпендима разрывается, и желудочек мозга наполняется кровью. Таким образом, ВЖК обычно представляет собой прогрессирование кровоизлияния в зародышевый матрикс. У большинства этих младенцев симптомы отсутствуют, и диагноз ставится на основании скринингового ультразвукового исследования. У некоторых младенцев проявляются тонкие отклонения в уровне сознания, движения, тона, дыхания и движения глаз; и нечасто наблюдается катастрофическое ухудшение, проявляющееся ступором, комой, децеребрационной позой, генерализованным тоническим припадком и квадрипарезом.

Морфология зародышевого матрикса

A) Типичное окрашивание крезиловым фиолетовым коронарного среза правого полушария головного мозга 20-недельного плода. Обратите внимание на кортикальную пластинку (наконечник стрелки), белое вещество (стрелка с двумя указателями), зародышевый матрикс (наконечник стрелки), хвостатое ядро ​​(звездочка) и боковой желудочек (обозначен буквой «v»). Зародышевый матрикс (фиолетовое окрашивание) окружает весь желудочек, но наиболее заметен на головке хвостатого ядра. Масштабная линейка 0,5 см. B) Репрезентативная иммунофлуоресценция криосрезов зародышевого матрикса недоношенного ребенка на сроке 24 недели, меченного DAPI (синий), GFAP (зеленый) и CD34 (красный).Примечание: зародышевый матрикс имеет большое количество сосудов (эндотелий сосудов показан красным цветом) и обогащен глиальными клетками GFAP (+) (зеленый цвет). В) Коронарный срез мозга дважды помечали даблкортином (красный, метки нейрональных предшественников) и CD34 (зеленый, метки эндотелия) специфическими антителами. Обратите внимание: клетки-предшественники нейронов doublecortin (+) в большом количестве присутствуют в зародышевом матриксе. Шкала шкалы; 50 (B) и 20 мкм (C). D) Схематическое изображение гематоэнцефалического барьера в поперечном сечении, показывающее эндотелий, плотное соединение эндотелия, базальную пластинку, перициты и концы астроцитов.

ВЖК снижает выживаемость недоношенных детей и увеличивает риск ряда неврологических осложнений. Сообщается о более высоком уровне смертности у недоношенных детей с тяжелой формой ВЖК по сравнению с младенцами без ВЖК (6). Недоношенные дети с ВЖК средней и тяжелой степени (3-4 степени) подвержены высокому риску постгеморрагической гидроцефалии, церебрального паралича и умственной отсталости, в то время как младенцы с ВЖК легкой степени (1-2 степени) подвержены риску пороков развития (7,8 ). Примерно у 45–85% недоношенных детей с ВЖК средней и тяжелой степени развиваются серьезные когнитивные нарушения, и примерно 75% этих детей нуждаются в специальном образовании в школе (9).Недавнее исследование показало лучшие функциональные исходы выживших недоношенных детей с первентрикулярным геморрагическим инфарктом в школьном возрасте, чем считалось ранее (10).

Патогенез ВЖК является многофакторным и в первую очередь объясняется а) врожденной хрупкостью сосудистой сети зародышевого матрикса, б) нарушением мозгового кровотока (CBF) и в) нарушениями тромбоцитов и коагуляции. Ряд факторов риска, включая вагинальные роды, низкий балл по шкале Апгар, тяжелый респираторный дистресс-синдром, пневмоторакс, гипоксию, гиперкапнию, судороги, открытый артериальный проток, тромбоцитопению, инфекцию и другие, предрасполагают к развитию ВЖК (11–14).Эти факторы риска, по-видимому, вызывают ВЖК в первую очередь за счет нарушения мозгового кровотока. Однако тромбоцитопения способствует развитию ВЖК, вызывая нарушение гемостаза.

Таблица 1

Факторы неонатального риска в патогенезе ВЖК.

Колебания CBF

₃

Быстрое введение NaHCO ₃

венозное
давление

гипоксическим

Хрупкость зародышевого матрикса Сосудистый матрикс и неоплодотворенный матрикса в первую очередь у недоношенных детей раннего детского возраста. предполагая, что существует внутренняя слабость сосудистой сети зародышевого матрикса по сравнению с другими областями мозга. Эндотелиальные плотные контакты, базальная мембрана, перициты и концы астроцитов, окружающие кровеносные сосуды, составляют гематоэнцефалический барьер, и незрелость или слабость любого из этих компонентов может потенциально вызвать хрупкость сосудистой сети зародышевого матрикса ().Исследовательская группа автора смогла сосредоточиться на морфологической и молекулярной оценке сосудистой сети зародышевого матрикса и раскрыла ряд загадок, связанных с компонентами гематоэнцефалического барьера этой загадочной области мозга (15–20).

Морфология сосудистой сети зародышевого матрикса

Плотность и площадь поперечного сечения кровеносных сосудов являются самыми большими в зародышевом матриксе человека, за которым следует кора головного мозга и затем белое вещество для всех гестационных возрастов (17-40 недель) (15) .Кроме того, плотность сосудов и площадь сосудистой сети в поперечном сечении значительно увеличивается с увеличением гестационного возраста во всех трех областях переднего мозга — зародышевом матриксе, коре головного мозга и белом веществе. Интересно, что кровеносные сосуды в зародышевом матриксе имеют круглую форму в коронковой части, в то время как сосуды в коре головного мозга и белом веществе относительно плоские. Закругленный контур кровеносного сосуда в поперечном сечении свидетельствует о незрелости сосудистой сети зародышевого матрикса (21). Богатая васкуляризация зародышевого матрикса предназначена для удовлетворения высоких метаболических потребностей пролиферирующих и созревающих нервных клеток-предшественников, составляющих эту область мозга.Высокая васкуляризация зародышевого матрикса увеличивает вероятность кровотечения по сравнению с областями мозга с низким содержанием сосудов; однако это не полностью объясняет механизм его внутренней хрупкости и склонности к кровотечениям.

Эндотелиальное плотное соединение зародышевого матрикса

Плотное соединение состоит из трех интегральных мембранных белков, а именно клаудина, окклюдина и молекул адгезии соединения, а также ряда дополнительных цитоплазматических белков — ZO1, ZO2, ZO3, цингулина и других. (22).Молекулы с плотным соединением способствуют межклеточной адгезии между эндотелиальными клетками и, таким образом, способствуют структурной целостности кровеносных сосудов. Кроме того, плотное соединение образует гематоэнцефалический барьер, ограничивающий параклеточный поток веществ, рожденных кровью, от попадания в мозг. Основные белки плотных контактов, включая клаудин, окклюдин и адгезионные молекулы, были исследованы в посмертных тканях плодов человека, недоношенных и доношенных детей. Иммуногистохимия и вестерн-блоттинг показали, что экспрессия этих молекул сходна в зародышевом матриксе, коре головного мозга и белом веществе (16).Таким образом, эндотелиальные плотные контакты вряд ли будут ответственны за предрасположенность сосудистой сети зародышевого матрикса к кровотечению. Тем не менее, будет важно оценить целостность сигнальных событий, которые контролируют молекулы плотных контактов в трех областях мозга. Бесценны исследования, проведенные на человеческом аутопсийном материале с коротким посмертным интервалом. Однако ограничениями таких исследований является воздействие на недоношенных детей ряда пренатальных и послеродовых переменных, включая пренатальные стероиды, механическую вентиляцию легких, лекарства и другие, что потенциально может исказить результаты.

Покрытие периваскулярных систем концами астроцитов в зародышевом матриксе

Концы астроцитов обволакивают сосудистую сеть головного мозга, образуя гематоэнцефалический барьер, и рассматриваются как обеспечивающие структурную целостность кровеносных сосудов. Охват периваскулярных систем кончиками астроцитов был оценен в переднем мозге плодов человека, недоношенных и зрелых детей (17). Иммуномечение и анализ изображений с высоким разрешением показали, что периваскулярное покрытие глиальным фибриллярным кислым белком (GFAP) положительными концами астроцитов меньше в зародышевом матриксе по сравнению с корой головного мозга или белым веществом (17).Поскольку GFAP обеспечивает форму и механическую прочность астроцитов, сниженная экспрессия GFAP на концах астроцитов может вносить вклад в хрупкость сосудистой сети зародышевого матрикса. С точки зрения развития GFAP-положительные астроциты впервые обнаруживаются в 9-недельном гестационном возрасте в спинном мозге, на 14-й неделе во внутренней капсуле и таламусе и 14-19-й неделе в эпендиме лобной коры (23-25). Поскольку пренатальные глюкокортикоиды снижают частоту ВЖК, важно знать, как стероиды влияют на экспрессию GFAP.Отсутствуют данные in vivo, , однако исследований in vitro, показали, что глюкокортикоиды активируют GFAP (26). Вместе, недостаток белка GFAP в периваскулярных концах сосудистой сети зародышевого матрикса может вносить вклад в его хрупкость и склонность к кровотечениям. Также вероятно, что пренатальные глюкокортикоиды защищают от ВЖК за счет активации GFAP в конечностях астроцитов.

Сосудистая базальная пластинка зародышевого матрикса дефицитна фибронектином

Базальная пластинка сосудистой сети головного мозга состоит из ламинина, коллагена, фибронектина и гепарансульфата, протеолгикана и перлекана (27,28).Мыши, созданные для удаления фибронектина, коллагена IV, ламинина или гена перлекана, показали, что эти молекулы необходимы для образования кровеносных сосудов и их стабилизации (29–31). Кроме того, фибронектин способствует адгезии клеток, миграции клеток и организации цитоскелета (32). Кроме того, его полимеризация контролирует стабильность внеклеточного матрикса, обеспечивая растяжение и механическую прочность тканей (33,34).

Основываясь на вышеизложенном, ряд исследователей оценили базальную пластинку на животных моделях и в посмертном мозге недоношенных детей.У новорожденных детенышей бигля иммунореактивность и конфокальная микроскопия показали, что иммунореактивность к ламинину и коллагену V в зародышевом матриксе заметно увеличилась на 4-й день постнатального развития по сравнению с 1-м днем, но не в белом веществе (35). Последующее исследование той же группы показало, что постнатальное лечение индометацином значительно увеличивало интенсивность окрашивания ламинина и коллагена V. Эти исследования предполагают, что отложение ламинина и коллагена V с возрастом или терапия индометацином могут стабилизировать сосудистую сеть зародышевого матрикса (36).Другая группа исследователей изучала коллаген I, II и IV в зародышевом матриксе по сравнению с корой и белым веществом в иммуно-меченых срезах мозга человека от плодов и недоношенных детей (37). Они не обнаружили разницы в экспрессии этих молекул в трех областях мозга.

Комплексная молекулярная оценка компонентов базальной пластинки в материалах аутопсии плодов человека и недоношенных детей показала значительно более низкие уровни белка фибронектина в зародышевом матриксе по сравнению с корковой оболочкой или белым веществом (18).Напротив, уровни ламинина (α1, α4 и α5), перлекана, α1 и α4 (IV) коллагена сопоставимы в трех областях мозга (18). Кроме того, пренатальное лечение низкими дозами бетаметазона увеличивает экспрессию фибронектина (18). Поскольку полимеризация фибронектина во внеклеточном матриксе стабилизирует сосудистую сеть, а у мышей с нулевым фибронектином наблюдается кровоизлияние в мозг с гибелью эмбриона, снижение экспрессии фибронектина в зародышевом матриксе может вносить вклад в избирательную хрупкость кровеносных сосудов в этой области мозга.Таким образом, открытие новой терапии для повышения регуляции фибронектина в сосудистой сети зародышевого матрикса и ее валидация на животной модели могут быть многообещающими в профилактике ВЖК.

Важно отметить, что уровни как трансформирующего фактора роста β (TGFβ), так и фибронектина в зародышевом матриксе ниже, чем в других областях мозга. Поскольку повышенный TGFβ активирует фибронектин в дополнение к другим компонентам внеклеточного матрикса (38), низкие уровни фибронектина в зародышевом матриксе могут быть приписаны снижению экспрессии TGFβ в этой перивентрикулярной области мозга.Таким образом, повышающая регуляция TGFβ повысит уровень фибронектина в зародышевом матриксе и может усилить хрупкую сосудистую сеть этой области мозга. Однако TGFβ имеет разнообразные функции, и его повышающая регуляция для уменьшения хрупкости сосудистой сети зародышевого матрикса может быть небезопасной терапевтической стратегией для предотвращения ВЖК.

Недостаток перицитов в зародышевом матриксе

Перициты — это клетки микрососудов — капилляров, венул и артериол, которые окружают эндотелиальные клетки.Они обеспечивают стабильность и структурную целостность микрососудов (39). Они участвуют в разных стадиях ангиогенеза, включая инициацию, распространение ростков, миграцию и созревание кровеносных сосудов (40). С инициированием ангиогенеза они разрушают базальную пластинку, мигрируют из кровеносных сосудов и регулируют пролиферацию и миграцию эндотелия. К концу ангиогенеза они восстанавливают свое положение и укрепляют сосуд путем синтеза внеклеточного матрикса и дифференцировки эндотелия (41).По крайней мере, система из четырех лиганд-рецептор регулирует рекрутирование перицитов и созревание сосудов, лигандами являются TGF-β, тромбоцитарный фактор роста-B (PDGF-B), ангиопоэтин и сфингозин-1-фосфат1 (S1P1) (41). У мышей, у которых отсутствует какой-либо из лигандов или рецепторов, развиваются эндотелиальные трубки, но перициты не могут связываться с эндотелиальными клетками, что приводит к нерегулярной расширенной сосудистой сети со склонностью к кровотечениям (42,43).

Перициты были количественно определены в иммуноокрашенных срезах мозга и электронных микрофотографиях аутопсических образцов головного мозга плодов и недоношенных детей, а также недоношенных детенышей кроликов.Важно отметить, что покрытие и плотность перицитов в сосудистой сети зародышевого матрикса меньше, чем в коре или белом веществе у плодов человека, недоношенных детей и недоношенных детенышей кроликов (19). Чтобы определить основу меньшего количества перицитов в зародышевом матриксе, была оценена экспрессия системы четырех лиганд-рецептор. Экспрессия PDGF-B и его рецептора PDGFRβ, а также ангиопоэтина-1 и его рецептора Tie сопоставима в зародышевом матриксе, коре и белом веществе (19). Экспрессия белка TGF-β1 ниже, а уровни S1P и N-кадгерина в зародышевом матриксе выше, чем в коре или белом веществе (19).TGF-β1 способствует стабилизации кровеносных сосудов путем дифференциации перицитов от мезенхимальных клеток. Повышенный уровень S1P1 с N-кадгерином способствует созреванию сосудов. Низкая концентрация TGF-β1 активирует пролиферацию эндотелия, тогда как высокая доза TGF-β1 ингибирует ее (44). В заключение, пониженная плотность перицитов в сосудистой сети зародышевого матрикса может способствовать его склонности к кровотечениям, а низкая экспрессия TGF-β1 может быть причиной малого количества перицитов в его сосудистой сети.

В зародышевом матриксе отсутствует фибронектин и перициты.

A) Репрезентативная иммунофлуоресценция криосрезов зародышевого матрикса и белого вещества 24-недоношенного ребенка, меченного фибронектином (красный) и CD34 (зеленый) специфическими антителами.Фибронектин сильно экспрессируется в белом веществе (стрелки), тогда как он слабо экспрессируется в зародышевом матриксе (стрелки). B) Криосрез зародышевого матрикса и белого вещества 24-недоношенного ребенка был дважды помечен CD34 (эндотелий, красный) и NG2 (перицит, зеленый) антителами. NG2-положительные перициты тесно связаны с внешней эндотелиальной поверхностью. Покрытие эндотелия NG2-положительными астроцитами прервано и неполно в зародышевом матриксе (стрелка).Напротив, в белом веществе сосудистое покрытие перицитами непрерывное и полное (стрелка). Шкала шкалы; 20 мкм.

Быстрый ангиогенез в сосудистой сети зародышевого матрикса

Зародышевый матрикс демонстрирует быструю эндотелиальную пролиферацию и, соответственно, уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и ангиопоэтина-2 выше в зародышевом матриксе, чем в коре головного мозга или белой материи у обоих людей. и кролики () (20). Кроме того, эндотелиальная пролиферация выше у плодов, которые умирают в течение нескольких часов после рождения, по сравнению с недоношенными младенцами со средним постнатальным возрастом 7 дней (20).Это указывает на то, что ангиогенез в зародышевом матриксе снижается вскоре после рождения. Что еще более важно, подавление VEGF пренатальным лечением целекоксибом (ингибитор ЦОГ-2) или ZD6474 (ингибитор VEGFR2) подавляет частоту индуцированного глицерином ВЖК у недоношенных детенышей кроликов (20). Лечение этими антиангиогенными агентами подавляет пролиферацию эндотелия, снижает плотность сосудов и увеличивает покрытие перицитов в зародышевом матриксе (19). Это говорит о том, что ангиогенное ингибирование приводит к отсечению формирующихся сосудов, дефицитных по перицитам.Таким образом, подавление ангиогенеза и обрезка сосудистой сети зародышевого матрикса потенциально может привести к гипоксии зародышевого матрикса.

Быстрая пролиферация эндотелия в гипоксическом зародышевом матриксе

A) Репрезентативная иммунофлуоресценция криосрезов из зародышевого матрикса и белого вещества 21-недельного плода, меченного Ki67 (пролиферирующие ядра, зеленые) и CD34 (красные) специфическими антителами. Обратите внимание на обильные Ki67-положительные ядра в зародышевом матриксе (наконечник стрелки), но только несколько в белом веществе.Сосуды, окрашенные CD34 с сигналом Ki67 (стрелка), указывают на пролиферацию эндотелия в зародышевом матриксе. На левой панели также показаны ортогональные виды в плоскостях x – z и y – z составной стопки серии изображений, полученных с помощью конфокального микроскопа. На правой панели показан CD34-положительный кровеносный сосуд с эритроцитами в просвете (стрелка), но без положительного сигнала Ki67 в кровеносном сосуде. Шкала шкалы; 20 мкм. B) Недоношенному кроличьему щенку (E29) вводили гипоксипроб (доза 60 мг / кг) сразу после рождения, и щенок был умерщвлен через 2 часа.Гипоксизонд метаболизируется ферментами нитроредуктазы в случае низкого уровня pO ₂ с образованием химических аддуктов гипоксипроба. Замороженные срезы окрашивали моноклональным антителом гипоксипроба для обнаружения аддуктов гипоксипроба. Примечание: интенсивное иммуноокрашивание (двунаправленная стрелка) перивентрикулярного зародышевого матрикса и слабая иммунореактивность в белом веществе. V, желудочек. Шкала шкалы; 20 мкм.

Важно отметить, что преобладала точка зрения, согласно которой антиангиогенная терапия разрушает сосудистую сеть, тем самым лишая ткани кислорода и питательных веществ.Однако недавние данные показали, что разумное использование некоторых ангиогенных ингибиторов нормализует аномальную структуру и функцию кровеносных сосудов в опухолях, что приводит к улучшению оксигенации тканей (45). Во время периода нормализации блокада VEGFR2 увеличивает покрытие перицитов за счет активации ангиопоэтина-1 и разрушает патологически толстую базальную пластинку за счет активации матриксной металлопротеиназы (46,47). Исходя из этого, мы предполагаем, что титрование дозы ингибитора ЦОГ-2 или блокатора VEGFR2 может минимизировать обрезку сосудистой сети зародышевого матрикса и обеспечить стабилизацию сосудов за счет увеличения покрытия перицитов и созревания базальной пластинки.Таким образом, пренатальная антиангиогенная терапия в низких дозах в течение короткого периода (2–3 дня) перспективна для профилактики ВЖК и требует дальнейших доклинических испытаний для определения ее безопасности и эффективности на подходящих моделях ВЖК на животных.

Почему быстрый оборот эндотелия в зародышевом матриксе?

Зародышевый матрикс содержит нейрональные и глиальные клетки-предшественники, которые находятся на разных стадиях пролиферации, миграции и созревания. Это указывает на высокую метаболическую потребность и потребность зародышевого матрикса в кислороде.Примечательно, что VEGF и ANGPT-2 выше в зародышевом матриксе, чем в коре или белом веществе; и гипоксия является ключевым триггером этих факторов роста (48). Таким образом, возникает соблазн предположить, что зародышевый матрикс проявляет физиологическую гипоксию. В недавнем эксперименте мы использовали набор hypoxyprobe ™ (Chemicon) для оценки градиента кислорода между зародышевым матриксом и другими областями мозга у недоношенных новорожденных кроликов. Гипоксизонд — экзогенное нитроароматическое соединение [1 — [(2-гидрокси-3-пиперидинил) пропил] -2-нитроимидазол гидрохлорид], часто используемое для изучения гипоксии при раке.Гипоксизонд метаболизируется клеточными ферментами нитроредуктазы при низком физиологическом уровне pO ₂ (pO ₂ <10 мм рт. Ст.). Полученные химические аддукты гипоксипроба могут быть обнаружены с помощью специфических антител при иммуногистохимии гипоксических тканей. Таким образом, недоношенным детенышам кроликов (E29) вводили гипоксизонд сразу после рождения, и детенышей умерщвляли через 2 часа. Замороженные срезы метили моноклональным антителом к ​​гипоксипробу для обнаружения аддуктов гипоксипроба. Мы отметили интенсивное иммуноокрашивание зародышевого матрикса и более слабую иммунореактивность в коре, белом веществе и других областях мозга ().Эксперимент предполагает более низкий уровень кислорода в тканях (относительная гипоксия) в зародышевом матриксе по сравнению с другими областями мозга. Однако обнаружение физиологической гипоксии в зародышевом матриксе требует подтверждения с помощью других методов, таких как кислородный микроэлектрод. Вместе зародышевый матрикс может быть гипоксическим в результате быстрого потребления кислорода, который запускает производство VEGF и ангиопоэтина-2 (2). Более того, вероятно, что снижение VEGF, ангиопоэтина-2 и оборота эндотелия в зависимости от постнатального возраста как у кроликов, так и у людей является результатом увеличения постнатальной артериальной оксигенации.

Механизмы, лежащие в основе хрупкости сосудистой сети зародышевого матрикса

Гипоксический зародышевый матрикс индуцирует экспрессию VEGF и ангиопоэтина-2. Эти факторы роста запускают ангиогенез. В формирующихся сосудах зародышевого матрикса наблюдается недостаток перицитов и дефицит фибронектина в незрелой базальной пластинке. Кроме того, концы астроцитов в сосудистой сети зародышевого матрикса демонстрируют сниженную экспрессию GFAP. Эти факторы способствуют хрупкости сосудистой сети зародышевого матрикса.Черная стрелка на схеме новой сосудистой сети показывает ангиогенный кровеносный сосуд (серый, эндотелий и черный, перицит), лишенный перицитов.

В заключение, хрупкость сосудистой сети зародышевого матрикса может быть объяснена отсутствием перицитов и незрелостью базальной пластинки в ангиогенных сосудах, в большом количестве присутствующих в этом зародышевом матриксе. Быстрое ремоделирование капилляров в сосудистой сети зародышевого матрикса может быть связано с физиологической гипоксией, характерной для этой области мозга, которая, возможно, является результатом его высокой метаболической активности и потребления кислорода его нервными клетками-предшественниками.

Нарушение мозгового кровотока

Неустойчивый мозговой кровоток

Колеблющийся CBF связан с развитием ВЖК (49–51). Допплерография использовалась для измерения скорости CBF у недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом, находящихся на ИВЛ, в первый день жизни. Различают два паттерна скорости CBF: стабильный или колеблющийся паттерн CBF. Стабильный паттерн CBF состоит из равных пиков и впадин систолической и диастолической скорости кровотока, в то время как колеблющийся паттерн CBF включает непрерывное изменение систолической и диастолической скорости кровотока.Новорожденные с колеблющейся скоростью CBF имеют более высокую частоту ВЖК по сравнению с младенцами со стабильным паттерном CBF (50). Аналогичные наблюдения были сделаны последующим исследователем (52). Важно отметить, что устранение флуктуирующей скорости CBF с помощью внутривенного введения панкурония существенно снижает частоту ВЖК (51). Поскольку паралич устраняет вклад младенца в вентиляцию и предотвращает асинхронность между дыханием младенца и вентилятором, происходит уменьшение колебаний CBF, что приводит к восстановлению стабильного паттерна.Однако рутинное использование нервно-мышечного блокатора у новорожденных, находящихся на ИВЛ, не рекомендуется из-за неопределенности в отношении долгосрочных неврологических и легочных побочных эффектов этого лекарства. Примечательно, что новые режимы вентиляции, включая синхронизированную прерывистую принудительную вентиляцию и вспомогательное управление, в настоящее время широко практикуются в современных отделениях интенсивной терапии новорожденных во всем мире, которые синхронизируют дыхание пациента и аппаратное дыхание и уменьшают колебания скорости CBF у младенцев (53).Другие клинические состояния, включая гиперкарбию, гипотензию, открытый артериальный проток и беспокойство, также вносят свой вклад в колебания мозгового кровотока и коррелируют с развитием ВЖК (52,54,55).

Пассивность мозгового кровотока к давлению

Церебральная ауторегуляция — это способность сосудов головного мозга поддерживать относительно постоянный CBF, несмотря на колебания артериального кровяного давления. Преобладает популярное представление о том, что больные недоношенные дети не могут поддерживать постоянную CBF на плато ауторегуляции, таким образом проявляя пассивность мозгового кровообращения к давлению.Церебральная ауторегуляция оценивалась по клиренсу ксенона в более ранних исследованиях, а в последнее время — с помощью доплеровской спектроскопии, ближней инфракрасной спектроскопии (NIRS) или спектроскопии с пространственным разрешением (SRS) (56–58). Пассивность CBF к давлению напрямую коррелирует с более низким гестационным возрастом и массой тела при рождении и чаще встречается у больных, вентилируемых и клинически нестабильных недоношенных детей по сравнению с клинически стабильными младенцами. В одном из более ранних исследований влияние резких изменений CO2 и артериального давления на общий церебральный кровоток у недоношенных детей измеряли на аппарате искусственной вентиляции легких с использованием клиренса ксенона-133 (59).Было отмечено, что у младенцев с пассивной циркуляцией под давлением и пониженной вазореактивностью на СО2 развивается ВЖК, в отличие от младенцев с сохраненной ауторегуляцией и вазореактивностью на СО2. Кроме того, общий церебральный кровоток был на 20% меньше у младенцев, у которых впоследствии развилось ВЖК, по сравнению с теми, у которых этого не произошло. Соответственно, оценка CBF с помощью NIRS показала, что младенцы с нарушенной церебральной ауторегуляцией были связаны с более высокой частотой возникновения ВЖК по сравнению с новорожденными с эффективной ауторегуляцией (60).Последующие исследователи осознали ценность непрерывной регистрации CBF в течение длительных периодов с использованием NIRS, потому что церебральная ауторегуляция — это не феномен « все или ничего », а динамичный и развивающийся процесс. (61) Последовательное более крупное исследование младенцев с ОНМТ (1500 г) показало что перфузия мозга была пассивной по давлению в среднем 20% времени, в то время как у некоторых новорожденных с чрезвычайно низкой массой тела это событие превышало 50% времени записи (57). В этом исследовании не наблюдалось никакой связи между возникновением ВЖК и пассивностью мозгового кровообращения к давлению или системной гипотензией (57).В другом недавнем отчете церебральная ауторегуляция оценивалась с помощью пространственно-разрешенной спектроскопии, которая является недавней разработкой NIRS и позволяет непрерывно измерять сатурацию мозга кислородом (тканевый кислородный индекс). В этом исследовании нарушение ауторегуляции не предсказывает развитие ВЖК, но пассивное давление мозгового кровообращения у больных недоношенных детей было связано с последующей смертностью (58). Таким образом, статическая однократная оценка CBF с помощью клиренса ксенона или NIRS может привести к ошибочной интерпретации, в то время как непрерывный мониторинг CBF с помощью NIRS или SDS считается предпочтительным методом оценки нарушенной ауторегуляции.Таким образом, нарушение ауторегуляции и последующее развитие ВЖК не связаны между собой, но требуют дальнейшего подтверждения.

Аномальное артериальное давление, церебральное венозное давление и другие осложнения недоношенных

Гипотония диагностируется у 20–45% недоношенных детей, в то время как гипертензия у этих новорожденных встречается нечасто (62,63). Ряд исследователей показали, что системная гипотензия предрасполагает к ВЖК (64–66). Однако другие исследователи не обнаружили связи между гипотензией и ВЖК (57,67,68).Повышение церебрального венозного давления может способствовать возникновению ВЖК (69). Действительно, при оценке материалов аутопсии недоношенных детей было продемонстрировано, что кровоизлияние в зародышевый матрикс имеет преимущественно венозное происхождение (70). Важно отметить, что венозное давление в головном мозге повышается при пневмотораксе и во время искусственной вентиляции легких или любой вентиляции с положительным давлением; а высокое церебральное венозное давление может снизить церебральное перфузионное давление (ЦПД). CPP — это разница между средним артериальным давлением (MAP) и внутричерепным давлением (CPP = MAP-ICP).Однако, когда церебральное венозное давление (ЦВД) высокое при нормальном или низком ВЧД, давление церебральной перфузии (ЦПД = САД-ЦВД) снижается, что приводит к снижению церебрального кровотока.

Существуют разногласия относительно патогенетической роли быстрой инфузии бикарбоната натрия или гиперосмолярных жидкостей при ВЖК (71,72). Эти факторы могут потенциально способствовать развитию ВЖК, вызывая эпизодическое увеличение CBF. Быстрая инфузия бикарбоната натрия также может привести к высокому уровню CO2 в артериальной крови, что может вызвать расширение сосудов головного мозга.Больные недоношенные новорожденные в отделении интенсивной терапии претерпевают ряд событий, включая гиперкарбию, гипоксию, апноэ, брадикардию, отсутствие закрытия артериального протока, потребность в высоком давлении вентилятора и другие, которые могут привести к колебаниям артериального давления и изменению церебральной гемодинамики. Точное определение влияния каждого из этих событий на CBF в присутствии нескольких факторов, влияющих на результат, и установление причинно-следственной связи этих клинических состояний с развитием IVH является довольно сложной задачей.

Регуляция мозгового кровотока: клеточные и молекулярные механизмы

Церебральное кровообращение оснащено защитными механизмами для обеспечения адекватного кровоснабжения головного мозга. Одним из таких механизмов является ауторегуляция головного мозга, а другим — функциональная гиперемия (73). Церебральная ауторегуляция, врожденная способность поддерживать относительно стабильное состояние CBF, несмотря на колебания артериального кровяного давления, приписывается внутренней способности гладкомышечных клеток и перицитов сокращаться или расслабляться, чтобы минимизировать вариации CBF (миогенный ответ).Сигнальное событие, лежащее в основе миогенного ответа, состоит из активации активируемых растяжением каналов Ca ²⁺ за счет повышения внутрисосудистого давления (74). Это приводит к повышению внутриклеточного Ca ²⁺ и последующей стимуляции фосфолипазы A2, что приводит к высвобождению арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов. Метаболиты арахидоновой кислоты, 20-HETE, ингибируют Ca ²⁺ -зависимые K + каналы, что приводит к деполяризации гладких мышц и сужению сосудов.

Функциональная гиперемия подразумевает усиление мозгового кровотока, вызванное нервной активностью для удовлетворения местных метаболических потребностей. Это хорошо скоординированное событие с участием нейронов, астроцитов и сосудистых клеток. Взаимодействие между этими клетками изучено недостаточно. Однако преобладает мнение, что активация рецепторов глутамата приводит к постсинаптическому увеличению кальция, который стимулирует ферменты, вырабатывающие вазоактивные агенты (75). Ряд вазоактивных агентов, включая CO ₂ , ион водорода, K ⁺ , аденозин, оксид азота, метаболиты арахидоновой кислоты и цитокины, были связаны с увеличением CBF (73).Сосудорасширяющее действие аденозина опосредуется цАМФ через каналы K _ATP в гладких мышцах сосудов (76). И оксид азота, и аденозин являются ключевыми регуляторами функциональной гиперемии (73). Постаноиды, полученные из COX-2, также усиливают CBF, а продукты COX-1 играют роль в индуцированной астроцитами вазодилатации (77,78). Действительно, индометацин, используемый для закрытия ОАП у недоношенных новорожденных, снижает CBF (79).

Внутрижелудочковое кровоизлияние у новорожденных (для родителей)

Что такое внутрижелудочковое кровоизлияние?

Внутрижелудочковое кровоизлияние (in-treh-ven-TRIK-yeh-ler HEM-er-idge) — это кровотечение в желудочках мозга и вокруг них.Желудочки — это пространства в головном мозге, заполненные спинномозговой жидкостью.

Каковы признаки и симптомы внутрижелудочкового кровотечения?

Врачи используют оценки для классификации внутрижелудочкового кровоизлияния (ВЖК) от 1 до 4. Оценка основана на количестве и локализации кровотечения в головном мозге. ВЖК 1 или 2 степени может быть легкой и не вызывать проблем. ВЖК 3 и 4 степени кровоточат и могут быть очень серьезными.

Младенцы с незначительной ВЖК часто не имеют симптомов.Младенцы, перенесшие ВЖК с более серьезным кровотечением, могут иметь:

• паузы дыхания (апноэ)
• медленный пульс
• анемия
• выпячивание в «мягком месте» на голове ребенка (родничок)
• изъятий
• слабое сосание и плохое кормление
• Раздражительность

Что вызывает внутрижелудочковое кровоизлияние?

У детей, родившихся рано, вероятность развития ВГК выше. Наибольшему риску подвержены те, кто родился очень рано или очень маленькие.

Кровеносные сосуды у очень рано родившихся детей развиты не полностью. Проблемы с ранними родами, такие как низкий уровень кислорода, изменения артериального давления и проблемы с дыханием, могут повредить эти хрупкие кровеносные сосуды, что приведет к их утечке.

Другие причины, по которым ребенку может быть проведена ВЖК, включают:

• с низким весом при рождении (3 фунта или меньше)
• сложная доставка
• проблемы с кровотечением
• инфекция у матери ребенка

Как диагностируется внутрижелудочковое кровоизлияние?

Большинство ВЖК случаются в течение первых нескольких дней жизни.Врачи используют ультразвуковое сканирование головы, чтобы диагностировать проблему у ребенка:

• родился рано
• родился после тяжелых родов
• имеет симптомы ВЖК

У

• есть факторы риска ВЖК, такие как необходимость в дыхательной помощи от аппарата ИВЛ.

Как лечится внутрижелудочковое кровоизлияние?

Специального лечения ВЖК не существует. Новорожденные, у которых есть один, находятся на лечении в отделении интенсивной терапии новорожденных (NICU).Команда экспертов, в которую входят медсестры и врачи, специализирующиеся на уходе за новорожденными, будут наблюдать и лечить любые проблемы, связанные с ВЖК и ранними родами.

У ребенка с тяжелой формой ВЖК может развиться гидроцефалия — скопление лишней жидкости в желудочках головного мозга. Врачи будут регулярно делать УЗИ головы, чтобы найти эту проблему. Чтобы слить жидкость и снизить давление в головном мозге, если это произойдет, врачи могут:

Большинство детей с ВЖК легкой степени выздоравливают. Младенцы, рожденные очень рано или у которых более тяжелая ВЖК, подвержены риску церебрального паралича, судорог, задержек в развитии и проблем с обучением.

Что еще мне нужно знать?

Профилактика преждевременных родов — лучший способ предотвратить внутрижелудочковое кровоизлияние. Врачи могут прописать стероидные препараты беременным женщинам, которые могут рано родить. Стероиды способствуют созреванию легких ребенка и уменьшают вероятность ВЖК. Задержка пережатия пуповины при родах также может помочь предотвратить это.

Если ваш ребенок родился рано, обратитесь за поддержкой в ​​команду отделения интенсивной терапии. Они здесь, чтобы помочь вашему ребенку и вам. Вы также можете найти поддержку и информацию в Интернете по адресу:

Постгеморрагическая гидроцефалия и исходы нервного развития в контексте неонатального внутрижелудочкового кровоизлияния: опыт стационара с участием 122 недоношенных детей | BMC Pediatrics