Генферон Лайт спрей с интерфероном и таурином для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ

Генферон® Лайт спрей — единственный противовирусный назальный спрей для лечения и профилактики ОРВИ и гриппа с максимальной* дозой активного вещества для взрослых и детей с 14 лет. Разрешено к применению у беременных женщин.

Генферон® Лайт спрей — максимум* в 1 дозе. Комфортно, современно, удобно.

Преимущества препарата:

• Активно борется с вирусами и бактериями в месте их вторжения — полости носа
• Обладает универсальным противовирусным действием
• Активирует защитный местный иммунитет
• Содержит глицерол**, известный своими увлажняющими свойствами^1,2
• Содержит масло мяты**

Награды и исследования:

• Генферон® Лайт — единственная в России комбинация интерферона и таурина*** для лечения и профилактики ОРВИ и гриппа
• Генферон® Лайт прошел испытания в 9 крупных клинических исследованиях на 1579 пациентах

Преимущества формы выпуска:

• Дозированная насадка-распылитель Генферон® Лайт в форме спрея обеспечивает комфортное использование и точность дозы: 1 нажатие — 1 доза 50 тыс. МЕ препарата
• Генферон® Лайт в форме спрея обеспечивает мелкодисперсное («туманообразное») распыление препарата для создания равномерного распределения по всей поверхности носоглотки, помогая блокировать вирусное вторжение
• Специальная конструкция флакона с насосом обеспечивает полное использование противовирусного средства без остатка
• Экономичность спрея Генферон® Лайт: в одном флаконе противовирусного спрея содержится 100 доз. Можно использовать в течение нескольких эпизодов простудных заболеваний или для профилактики в течение всего простудного сезона
• Использовать вскрытый флакон Генферон® Лайт можно до конца срока годности препарата
• Можно сочетать с другими лекарственными средствами (симптоматическими, этиотропными)
• Для формы спрея не характерны побочные эффекты со стороны желудка, свойственные пероральным лекарственным средствам

Другие формы выпуска

Минздрав не рекомендует интерферон-альфа для лечения детей с COVID-19 » Медвестник

Минздрав выпустил вторую версию рекомендаций по лечению COVID-19 у детей. Документ обновлен с учетом российского и зарубежного опыта, данных о течении инфекции и лекарственной терапии.

Минздравом утверждена вторая версия методических рекомендаций «Особенности клинических проявлений и лечения заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), у детей». Документ опубликован на сайте ведомства и направлен в регионы для использования в клинической практике.

Заболеваемость детей COVID-19

Среди пациентов с зарегистрированными случаями COVID-19 дети составляют 6–7%. Заболевание регистрируется и у новорожденных.

За весь период пандемии в мире зарегистрированы единичные смертельные исходы у детей.

Тяжелое течение COVID-19 у детей

Тяжелое течение отмечается в среднем в 1% случаев COVID-19 у детей. Осложненные формы развиваются у имеющих тяжелые сопутствующие заболевания.

Клинические формы у детей

Клинически выраженная инфекция у детей может протекать в легкой форме, в виде пневмонии без дыхательной недостаточности, острого респираторного дистресс-синдрома и мультисистемного воспалительного синдрома (МВС).

МВС протекает с симптоматикой неполного синдрома Кавасаки, гемофагоцитарного синдрома. МВС является аналогом тяжелого течения заболевания у взрослых – цитокинового шторма. В мире описано около 600 случаев, 6 летальных исходов.

Инфекция у новорожденных

Не обнаружено вертикальной передачи инфекции от матери к ребенку. Все случаи считаются приобретенными после рождения.

Лечение COVID-19 у детей

1. Противовирусная терапия рекомендована в тяжелых случаях, однако достоверные данные об эффективности у детей отсутствуют. Применение отдельных лекарственных препаратов допустимо по решению врачебной комиссии.
2. Противовоспалительные, противомалярийные препараты для лечения COVID-19 у детей назначаются, если потенциальная польза превышает риск.
3. Следует избегать применения аэрозолей.
4. Данные об эффективности интраназального и ректального рекомбинантного интерферона-альфа отсутствуют. Клинические рекомендаций США и ВОЗ категорически не рекомендуют интерферон-альфа для лечения, тем более для профилактики.
5. Лопинавир/ритонавир не рекомендован детям.
6. Иммуноглобулин человеческий назначают детям с Кавасаки-подобным синдромом.

Плановая вакцинация

Плановые прививки проводятся здоровым и неконтактным детям.

инструкция по применению, аналоги, состав, показания

Детям с неонатального периода (с рождения) препарат применяется интраназально (путем распыления или закапывания). Для детей с 3-х лет и взрослых — дополнительно в виде ингаляции.

Интраназально

Ампулу с препаратом вскрывают непосредственно перед применением. Стерильную дистиллированную или охлажденную до комнатной температуры кипяченую воду добавляют в ампулу до черты, указанной на ампуле, соответствующей 2 мл, осторожно встряхивают до полного растворения содержимого. Растворенный препарат — прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, бесцветная или от светло-желтого до розового цвета. Растворенный препарат можно хранить при температуре от 2 до 8 °C в течение 1 сут.

Препарат применяют путем закапывания (с помощью медицинской пипетки или шприца без иглы) или распыления. Распыление производится распылителями любой системы или с помощью прилагаемой насадки-распылителя.

Для профилактики введение препарата следует начинать при непосредственной угрозе заражения и продолжать до тех пор, пока опасность заражения сохраняется. Препарат применяют интраназально путем закапывания по 5 капель или распыления по 0,25 мл в каждый носовой ход 2 раза в сутки с интервалом не менее 6 часов.

Для лечения препарат применяют на ранней стадии заболевания при появлении первых клинических симптомов интраназально по 0,25 мл (5 капель) в каждый носовой ход через 1-2 ч не менее 5 раз в сутки. Эффективность препарата тем выше, чем раньше начато его применение.

Правила применения насадки-распылителя:

Надеть иглу на шприц, наполнить его растворенным препаратом в объеме 0,25 мл (отметка 10 по шкале 40 ед. или отметка 25 по шкале 100 ед.).

Снять иглу и плотно надеть насадку-распылитель.

Поднести вплотную к носовому ходу насадку-распылитель и резким нажатием на поршень шприца впрыснуть препарат в носовой ход.

Снять насадку-распылитель, надеть иглу и набрать в шприц 0,25 мл препарата из ампулы.

Снять иглу, снова плотно надеть насадку-распылитель и ввести препарат в другой носовой ход в соответствии с пунктом 3.

Насадку-распылитель вводят на глубину 0,5 см в носовые ходы, предварительно очищенные от слизи. Пациент при этом должен находиться в сидячем положении со слегка запрокинутой головой и оставаться в этом положении в течение 1 минуты после введения препарата. Допускается использование одной насадки только у одного пациента.

Особые указания

Введение препарата путем инъекций категорически запрещается.

Применять с осторожностью лицам с аллергическими заболеваниями.

Применение в педиатрии

Детям с неонатального периода (с рождения) препарат применяется путем распыления и закапывания.

Применение в период беременности и лактации

Данных по опыту применения у беременных нет. Поэтому препарат применяют по назначению врача с учетом соотношения ожидаемой пользы для матери и возможного риска для плода и ребенка.

В период лактации ограничений по применению нет.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Не влияет.

Особенности влияния лекарственного средства у лиц с нарушением функции печени и почек и в геронтологической практике

Не выявлено особенностей применения лекарственного препарата у лиц с нарушением функции печени и почек. Не выявлено особенностей применения в геронтологической практике

Российская медицина разработала надежную защиту от гриппа и ОРВИ — Российская газета

Сезонная эпидемия острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), в том числе и гриппа, — явление малоприятное, но, увы, неизбежное, как снег с дождем в феврале. В этом году она вновь пронеслась по большинству российских регионов, и пока еще не думает уходить.

Особенно тревожно за здоровье детей. Даже массовые карантины в детсадах и школах, временный перевод школьников на дистанционное обучение с помощью интернета и гаджетов не смогли полностью защитить детей от гриппа и ОРВИ. И от возможных осложнений, вероятность возникновения которых после вирусных заболеваний, по словам экспертов, у детей в разы выше, чем у взрослых.

«Инфекции в современном мире — постоянная угроза биобезопасности и здоровью. В России ежегодно регистрируется почти 35 миллионов случаев инфекционных заболеваний, — говорит декан педиатрического факультета Северо-Западного государственного медицинского университета им. Мечникова (Санкт-Петербург), доктор медицинских наук, профессор Федор Романюк. — И если от гриппа существует вакцинопрофилактика, то бороться с ОРВИ гораздо сложнее».

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), сегодня в мире 4 миллиона смертей ассоциированы с острыми респираторными заболеваниями, почти половина внебольничных пневмоний, обострения бронхиальной астмы возникают вследствие ОРВИ. Понимая масштаб бедствия, ВОЗ призывает расширять профилактику острых респираторных заболеваний, используя в том числе и различные лекарства — с лечебной и профилактической целью.

На прошедшем недавно в Москве XXI Конгрессе педиатров России большое внимание, в частности, было уделено интерферонам, которые уже много лет наряду с вакцинацией играют важную роль в профилактике и лечении ОРВИ, в том числе у часто болеющих детей.

Интерфероны играют важную роль в профилактике и лечении ОРВИ, в том числе у часто болеющих детей

«У детей повышенная восприимчивость к респираторным вирусным инфекциям, — рассказал заведующий кафедрой инфекционных болезней Приволжского исследовательского медицинского университета (Нижний Новгород), доктор медицинских наук, профессор Виктор Краснов. — Формирование иммунной системы происходит в том числе и под воздействием вирусных инфекций. Но когда ребенок начинает болеть часто, порой и несколько раз в месяц, иммунная система просто не успевает восстанавливать свои резервные возможности. Тогда необходимо ребенку помогать». И тут на помощь могут прийти интерфероны.

Интерфероны — это белковые соединения, которые вырабатываются иммунными клетками организма в ответ на вторжение вирусов. Они блокируют механизм размножения всех видов человеческих респираторных вирусов, играя важную роль в противостоянии различным ОРВИ.

Интерфероны были открыты английскими вирусологами еще в 1957 году, и долгое время их рассматривали только как противовирусные вещества. Сегодня уже доказано, что противовирусная активность — это лишь одно из проявлений разнообразных возможностей интерферонов. Они также подавляют развитие опухолей, борются с токсинами и т.д. Но, как отмечают эксперты из Иркутского государственного медицинского университета, «несмотря на широту биологических эффектов, их потенциальная противовирусная активность в комбинации с воздействием на клеточный и гуморальный иммунный ответ позволяет считать интерфероны наиболее эффективными из всех известных противовирусных средств».

Существующие сегодня технологии позволяют получать интерферон двумя способами. Первый — экстрагирование из лейкоцитов донорской крови человека — это так называемый лейкоцитарный интерферон, который используют только по жизненным показаниям из-за потенциальной возможности попадания в организм таких опасных инфекций, как вирусы гепатитов B, C, D и др. Более продвинутый, современный способ — с помощью методов генной инженерии — позволяет получать рекомбинантный интерферон без использования крови человека. Такой интерферон используют для лечения как вирусных, так и онкологических заболеваний. И именно Россия стала лидером этого направления, во многом опередив другие страны в изучении, разработке, производстве и клиническом применении интерферонов.

При использовании местных препаратов интерферона клетки организма не перестают вырабатывать собственный интерферон

В 80-х годах прошлого века был создан отечественный рекомбинантный интерферон альфа-2b. А позднее российские ученые разработали новые, не имеющие аналогов в мире формы препаратов рекомбинантного интерферона для местного применения в виде капель, мазей и спреев.

На XXI Конгрессе педиатров России на вопрос о безопасности препаратов интерферона ответил научный руководитель НИИ особо чистых биопрепаратов ФМБА России (Санкт-Петербург), член-корреспондент РАН Андрей Симбирцев. Он подтвердил, что многолетние исследования показали: дозы, которые применяются местно (например, впрыскиванием в нос) не вызывают побочных эффектов, поэтому эти формы интерферонов одобрены медицинским сообществом и разрешены к применению Минздравом России. А заместитель генерального директора биотехнологической компании «ФИРН М», доктор медицинских наук, профессор Сергей Коровкин представил результаты клинических исследований лекарственного препарата Гриппферон (в том числе в отношении беременных женщин и детей, включая новорожденных).

Выводы коллег о безопасности и высокой эффективности рекомбинантного интерферона подтвердила и доцент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии Московского государственного медико — стоматологического университета им. Евдокимова, кандидат медицинских наук Галина Кареткина. Она рассказала, что при использовании местных препаратов интерферона клетки организма не перестают вырабатывать собственный интерферон. А вакцинация от гриппа и интерферонотерапия не исключают, а дополняют друг друга. Вакцина защищает организм от тяжелого течения гриппа и осложнений, а интерфероны предотвращают развитие любой вирусной инфекции. Кроме того, они обладают способностью усиливать эффективность вакцины. Врачи рекомендуют использовать их как надежную защиту от сезонных ОРВИ и гриппа, напоминая, что окончательное решение и по выбору того или иного препарата, и по способу применения и дозировке должен принимать только лечащий врач.

Острые респираторные инфекции у детей: оптимизация тактики терапии | Николаева С.В., Хлыповка Ю.Н., Горелов А.В.

Статья посвящена вопросам оптимизации тактики терапии острых респираторных инфекций у детей

Актуальность

Острые инфекции верхних дыхательных путей (ОРИ) по-прежнему занимают лидирующие позиции в структуре инфекционной патологии детского возраста. По данным Государственного доклада «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2018 году» [1], доля детей до 17 лет среди всех заболевших ОРИ в 2018 г. составила 71,7%.

Основным этиологическим фактором ОРИ являются вирусы, немаловажную роль среди которых играют вирусы гриппа, риновирусы, респираторный синцитиальный вирус, аденовирусы, метапневмовирусы, коронавирусы, бокавирусы, а также вирусы парагриппа. Вирусы обладают выраженным тропизмом к эпителию слизистой оболочки дыхательных путей, что обусловливает высокую заболеваемость и быстрое распространение ОРИ. По нашим данным, на долю вирусных ОРИ в 2018–2019 гг. пришлось 87,5% всех случаев поражения дыхательных путей у детей. Доминирующим агентом являлся риновирус (в 14,8% случаев), бокавирус служил причиной ОРИ в 2% случаев, респираторно-синцитиальный вирус — в 9,1%. Грипп занимал одно из ведущих мест в этиологической структуре заболевших детей, его выявляли в 9,4% случаев. У 7,8% детей ОРИ имели сочетанный характер, при этом отмечались вирусно-вирусные и вирусно-бактериальные ассоциации (рис. 1).

В среднем дети переносят от 5 до 8 эпизодов ОРИ в год, большей частью — в легкой форме. Высокую частоту ОРИ можно объяснить значительным разнообразием возбудителей и высокой контагиозностью респираторных вирусов [2]. Помимо этого существует сложность идентификации возбудителей и способность микроорганизмов формировать устойчивость к лекарственным средствам. Все это способствует тому, что ОРИ вирусной этиологии часто носят массовый характер.

Особенности клиники ОРИ в зависимости от этиологии

Клинические симптомы ОРИ во многом схожи: повышение температуры, головная боль, гиперемия зева, насморк, кашель, конъюнктивит, увеличение регионарных лимфоузлов. Вместе с тем имеются некоторые особенности клинических проявлений, т. к. каждая группа респираторных вирусов имеет свои отличительные характеристики из-за преимущественной локализации поражения респираторного тракта (табл. 1). Так, при гриппе происходит поражение эпителия верхних (задняя стенка глотки), нижних (трахеобронхит) дыхательных путей, а также паренхимы легких (пневмония). При аденовирусной инфекции часто развиваются конъюнктивит, поли­аденит, возможна гепатомегалия. При парагриппе у детей первых лет жизни чаще отмечается развитие обструктивного ларингита. Риновирус поражает эпителиальный покров носа с развитием ринита; в последние годы рассматривается связь перенесенной риновирусной инфекции с последующим развитием бронхиальной астмы. При респираторно-синцитиальной инфекции чаще развиваются бронхообструкция и бронхиолит [3, 4].

Идентификация конкретного вируса в настоящее время не является стандартной процедурой в повседневной клинической практике, и предположить, какова этиология этих инфекций, можно, учитывая сезон их возникновения,  жа­лобы пациентов и данные физикального осмотра. Отдельные симптомы ОРИ могут быть выражены значительно, что требует применения лекарственных препаратов. Лечение ОРВИ должно быть комплексным и включать: противовирусные этиотропные препараты; патогенетическую терапию; симптоматическую терапию; средства, усиливающие противовирусный и антибактериальный иммунный ответ; в случае развития бактериальных осложнений — антибактериальные средства. В лечении ОРИ и гриппа используют широкий спектр противовирусных средств: 1) этиотропные препараты; 2) препараты интерферона; 3) индукторы интерферона; 4) гомеопатические препараты. Поскольку ОРИ — это широко распространенные заболевания с ежегодным охватом миллионов людей, любое лекарственное средство, ускоряющее выздоровление и восстановление работоспособности, чрезвычайно важно и приобретает социально значимый эффект.

Терапевтические возможности при ОРИ

В детском возрасте применение большинства противовирусных препаратов ограничено из-за их узкой специфичности, возможности вызывать побочные реакции, токсичности, возрастных ограничений. В этом случае у детей с ОРИ целесообразно применять лекарственные средства, не имеющие известных побочных действий, с доказанной эффективностью их применения у детей, в т. ч. детей раннего возраста. Таким препаратом, например, является рекомбинантный интерферон альфа-2b в сочетании с высокоактивными антиоксидантами витаминами Е и С (Виферон), успешное применение которого при гриппе и других ОРИ у детей доказано лечебной практикой. Препарат представлен в следующих лекарственных формах: свечи ректальные, мазь и гель для интраназального применения.

Одним из первых исследований по изучению эффективности препарата интерферона альфа-2b с антиоксидантами витаминами Е и С у детей при лечении ОРИ и гриппа было открытое сравнительное контролируемое рандомизированное исследование [6], проведенное в параллельных группах с участием 100 детей в возрасте от 4 мес. до 17 лет, госпитализированных в стационар по поводу ОРИ или гриппа. В группе детей, получавших препарат, наблюдались нормализация температуры тела, купирование интоксикации, исчезновение катаральных явлений и респираторного синдрома в среднем на 2 дня быстрее, чем в контрольной группе. Изучение показателей интерферонового статуса выявило способность препарата интерферона альфа-2b стимулировать активность иммунокомпетентных клеток к продукции α-ИФН и γ-ИФН и снижать уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-8 и ФНО-α). Кроме того, на фоне приема препарата у большинства детей происходило восстановление исходно низкого в начале заболевания содержания sIgA в носовом секрете и сыворотке крови, а также статистически значимое снижение количества IgE в крови к моменту выздоровления (с 48,5±6,2 до 31,2±4,7 КЕ/л). Внутрибольничное инфицирование среди детей, получавших препарат, развивалось в среднем в 2 раза реже, чем в контрольной группе.

Эффективность различной противовирусной терапии (интерферон альфа-2b в суппозиториях ректальных и осельтамивир) изучали у 57 госпитализированных детей в возрасте от 6 мес. до 13 лет с гриппом и ОРИ в период пандемии 2009–2010 гг. [7]. Благодаря всасыванию через обильно кровоснабжаемую прямую кишку ректальные суппозитории оказывают быстрое действие, не перегружая желудок и печень. В первые сутки пребывания в стационаре дети были обследованы методом ПЦР на наличие вируса гриппа А/h2N1/sw, при этом данный вирус был выявлен у 28 (49,1%) детей. При анализе динамики клинических симптомов, вне зависимости от нозологической формы заболевания у детей, получавших препарат интерферона альфа-2b, была отмечена тенденция к уменьшению длительности кашля по сравнению с детьми, принимавшими осельтамивир (3,5±0,7 и 4,3±2,0 дня соответственно). Таким образом, применение рекомбинантного интерферона альфа-2b в терапии ОРИ и пандемического гриппа А/h2N1/sw эффективно, особенно у детей раннего возраста, что очень актуально в условиях возрастных ограничений многих противовирусных препаратов и в сезон массовой заболеваемости ОРИ и гриппом.

Еще в одном исследовании по изучению эффективности препарата интерферона альфа-2b в сочетании с витаминами Е и С приняли участие 277 детей [8], которых разделили на 3 группы по возрасту: I — от 1 года до 3 лет, II —

от 4 до 7 лет, III — от 8 до 14 лет. В каждой возрастной группе выделили 2 подгруппы. В основной подгруппе больные получали препарат интерферона альфа-2b в суппозиториях ректальных, в контрольной подгруппе — плацебо. Включение в терапию препарата оказывало положительное влияние на интерфероновый статус, корректировало пролиферацию цитотоксических клеток и естественных киллеров, способствовало повышению числа активированных Т-лимфоцитов и фагоцитов, а также усилению продукции IgA. Анализ интегрированных показателей выздоровления (балльный метод) показал, что у больных детей, получавших препарат интерферона альфа-2b в сочетании с антиоксидантным комплексом (витаминами Е и С), отмечалось более быстрое выздоровление.

При лечении ОРИ и гриппа целесообразно использование не только ректальных суппозиториев интерферона альфа-2b, но и местных лекарственных форм этого препарата (мазь, гель). И.Н. Захарова и соавт. провели сравнительное плацебо-контролируемое исследование клинико-иммунологической эффективности препарата интерферона альфа-2b в форме мази в комплексной терапии ОРИ у госпитализированных детей в возрасте от 1 года до 14 лет [9]. Препарат назначали интраназально 50 детям, вошедшим в основную группу, а в группе сравнения дети интраназально получали плацебо. В результате при применении мази с препаратом интерферона уменьшалась частота осложнений ОРИ (23,7 и 45% в группе сравнения соответственно), достоверно снижалась частота трансформации острого ринита в гнойный (7,9 и 20% в группе получавших плацебо, р≤0,01). Отмечена тенденция к сокращению длительности интоксикации, преобладанию критического варианта купирования лихорадки, уменьшению продолжительности и выраженности респираторного синдрома и сокращению сроков элиминации вирусов со слизистой оболочки носа. У детей, получавших препарат интерферона альфа-2b в форме мази, происходило увеличение индуцированной продукции α-интерферона в 2 раза, повышение уровня sIgА в смывах из носовой полости в ранние сроки заболевания, снижение уровня провоспалительного цитокина ИЛ-8. В группе сравнения таких изменений не выявлено.

Еще в одном клиническом исследовании по изучению терапевтической эффективности, безопасности и переносимости препарата интерферона альфа-2b в форме мази при лечении ОРИ и гриппа у детей приняли участие 100 пациентов в возрасте от 1 года до 9 лет 10 мес. [10]. Выявлено положительное влияние применения препарата на течение болезни: уменьшалась продолжительность катаральных симптомов, длительность сухого кашля, ускорялся переход сухого кашля во влажный, быстрее купировался токсикоз и нормализовалось общее состояние. Выявлен выраженный противовирусный эффект: происходила элиминация этиологически значимых вирусов в смывах из носоглотки у 91,6% детей, в то время как в группе контроля — только у 28%.

Еще одна форма препарата — гель — также эффективна в лечении гриппа и ОРИ. В открытом рандомизированном сравнительном клиническом исследовании, проведенном в 2011 г. [11] на базе отделения респираторных вирусных инфекций у детей ГУ НИИ гриппа РАМН, оценивали эффективность препарата интерферона альфа-2b геля у детей в возрасте от 4 мес. до 17 лет, госпитализированных в стационар с ОРИ. Методом случайной выборки были сформированы 2 группы по 50 человек. I группа получала препарат интерферона альфа-2b гель и симптоматическую терапию, а II (контрольная) группа получала только базисную симптоматическую терапию. Длительность терапии в обеих группах составила 7–10 дней. В этиологии заболевания, установленной у большинства детей основной (92%) и контрольной (82%) групп, доминировали вирусы гриппа и аденовирусы в виде моноинфекции или в сочетании, в ряде случаев обнаруживали более трех возбудителей. На фоне терапии препаратом интерферона альфа-2b гелем у детей наблюдалась статистически значимо более быстрая, чем в контрольной группе, нормализация температуры тела и купирование всех проявлений интоксикации и катарального синдрома. Было показано, что использование препарата интерферона альфа-2b в виде геля сокращает период присутствия вирусных антигенов в носоглотке пациентов. Так, уже через два дня после начала лечения у детей основной группы имело место статистически значимое сокращение числа повторного обнаружения вирусных антигенов в отличие от детей контрольной группы. Кроме того, в носовом секрете и в сыворотке крови у детей, получавших препарат интерферона альфа-2b, отмечалось повышение уровня секреторного IgA по сравнению с пациентами контрольной группы. Изучение показателей интерферонового статуса выявило умеренную способность геля к стимуляции выработки эндогенного интерферона (ИФН-α, ИФН-γ) к моменту выздоровления, что подтверждает иммуномодулирующее действие препарата. При изучении влияния препарата интерферона альфа-2b геля на динамику уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-8 и ФНО-α отмечена более быстрая их нормализация, повышение уровня ИЛ-1β практически не регистрировалось, тогда как в контрольной группе в 30% случаев выявлялось повышение уровня ИЛ-1β, сопровождавшееся более длительным течением заболевания. Кроме того, у большинства пациентов, получавших исследуемый препарат, наблюдались либо стабилизация, либо снижение уровня IgE по сравнению с исходным уровнем (с 53,3±6,5 до 37,3±4,9 КЕ/л) в отличие от детей контрольной группы.

Таким образом, применение препарата интерферона альфа-2b с антиоксидантами (витаминами Е и С) в комплексной терапии детей с ОРИ и гриппом приводит к более быстрому и выраженному купированию клинических проявлений заболевания, сокращению сроков выделения вирусных патогенов и более быстрой ликвидации иммунного дисбаланса, что позволяет рекомендовать интерферон альфа-2b для лечения ОРИ и гриппа у детей, в т. ч. детей раннего возраста.

Заключение

Таким образом, для каждой клинической ситуации и для каждого пациента в случае заболевания ОРИ или гриппом целесообразно использовать лекарственные препараты, действие которых направлено на уменьшение длительности заболевания и более легкое его течение. Причем необходимо учитывать все потенциальные риски и возможный исход, поскольку любое фармакологическое вмешательство оправдано только в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальные риски применения препаратов. При принятии решения о назначении фармтерапии необходимо учитывать состояние больного, особенности болезни, риски потенциальных побочных эффектов лекарственных средств. В этом отношении препарат интерферона альфа-2b с витаминами Е и С отвечает требованиям эффективности и безопасности, а результаты исследований свидетельствуют о целесообразности его назначения при лечении ОРИ и гриппа у детей.

.

Препараты рекомбинантного интерферона альфа-2 в лечении острых респираторных инфекций у детей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Препараты рекомбинантного интерферона а-2 в лечении острых респираторных инфекций у детей

Е. В. Образцова, Л. В. Осидак, О. И. Афанасьева, Е. Г. Головачева, К. К. Милькинт, С. Ф. Протасова, В. П. Дриневский

Научно-исследовательский институт гриппа РАМН, Санкт-Петербург

Изучена лечебная эффективность новых препаратов рекомбинантного интерферона а-2-«Гриппферон — капли в нос» и «Интерген» (мазь) при гриппе и ОРИ у детей. Установлено, что применение этих препаратов способствует сокращению продолжительности всех клинических проявлений инфекционного прогресса. Доказана их интерферониндуцирую-щая и иммуномодулирующая активность. Более эффективно одновременное введение этих препаратов с этиотропным химиопрепаратом.

Ключевые слова: интерферон, дети, острые респираторные инфекции

Несмотря на определенные успехи, достигнутые в лечении острых респираторных инфекций (ОРИ), доминирующих в структуре детской инфекционной патологии, в настоящее время отсутствует тенденция к снижению их частоты. Решение этой проблемы во многом осложняется полиэтиологичностью ОРИ и узким спектром противовирусной активности существующих химиопрепаратов. В последние годы все больше внимания уделяется препаратам, способным активизировать неспецифическую резистентность детского организма [1, 2].

Ведущая роль в противовирусной защите на первых этапах заболевания принадлежит системе интерферо-нов (ИфН) — естественных цитокинов, обладающих способностью подавления репликации множества РНК и ДНК-содержащих вирусов благодаря ингибированию процессов транскрипции и трансляции вирусных матриц [3]. Интерфероны формируют защитный барьер на пути вирусов намного раньше специфических иммунных механизмов, стимулируя клеточную резистентность.

Так как входными воротами при ОРИ является носо-и ротоглотка, то в первую очередь необходимо активизировать факторы защиты, формирующиеся в этих отделах респираторного тракта. Учитывая это, были разработаны препараты ИфН для местного применения. Предполагается, что интраназальное их использование позволит создать барьер непосредственно на месте внедрения и репродукции респираторных вирусов.

Целью работы было изучение лечебной эффективности препаратов рекомбинантного генноинженерного ИфН а-2: «Гриппферон — капли в нос» и мазевой формы — «Интерген».

Материалы и методы исследования

«Гриппферон — капли в нос» — это новая лекарственная форма рекомбинантного ИфН а-2, выпускается ЗАО «фИРН-М» (Москва) во флаконах с капельницей по 10 мл (в 1 мл препарата содержится не менее 104 МЕ ИфН). В состав наполнителя входят по-ливинилпирролидон, обладающий иммуномодулирую-щими свойствами, полиэтиленоксид и трилон В.

Экспериментальными исследованиями на клеточных культурах была доказана противовирусная активность этого препарата в отношении вирусов гриппа А(Н1Ы1) и А(Н5Ы2)-птичьего, адено- и корона- вирусов, а также отсутствие эмбриотоксических и тератогенных свойств [4, 5].

«Интерген» — рекомбинантный ИфН а-2 на мазевой основе (сплав ланолина с вазелином и стабилизатор) производства ГУ НИИ гриппа РАМН, с содержанием ИфН в 1,0 г мази не ниже 2 X 104 МЕ. Препарат успешно применялся при лечении герпетической инфекции и дифтерии [6, 7].

Гриппферон вводился интраназально по 2 капли, а интерген наносился на слизистую носа 3—4 раза и на миндалины — 2 раза в день (согласно инструкции). Курс лечения составлял 5—7 (до 10) дней в зависимости от клинических проявлений заболевания.

Наблюдения по изучению лечебной эффективности препаратов проводились в соответствии с директивами МЗ Рф и его фармакологического комитета у детей, госпитализированных по поводу гриппа или других ОРИ в первые два дня заболевания в базовые отделения клиники НИИ гриппа РАМН. Группы детей формировались методом случайной выборки — по очередности поступления в стационар.

При апробации препарата «Гриппферон» под наблюдением находилось 183 ребенка в возрасте > 2 месяцев. Из них 108 детей получали препарат, а 75 человек, получавших только симптоматическую (базисную) терапию, (назначаемую и больным 1-й группы) составили группу контроля.

При изучении лечебной эффективности интергена препарат вводился изолированно или в комплексе с ремантадином (у детей < 6 лет — с альгиремом). Под наблюдением находилось 118 детей в возрасте < 1 года: 27 детей (I группа) получали интерген + хи-миопрепарат, 39 детей (II группа) — интерген. В состав контрольных групп вошли 20 детей (III группа), получавшие химиопрепарат без интергена, и 32 ребенка (IV группа), получавшие плацебо (мазевую основу интергена). Ремантадин (альгирем) применяли согласно инструкции.

Этиологию заболевания устанавливали с помощью прямого иммунофлуоресцентного (Иф+) экспресс-метода обнаружения антигенов возбудителей в эпителиальных клетках слизистой носовых ходов и подтверждали серологически в РСК, РТГА, РНГА, ИфА [8, 9].

Оценку лечебной эффективности препаратов осуществляли путем сравнительного анализа данных кли-нико-лабораторного обследования пациентов, получавших препараты и вошедших в состав контрольных групп. Обращали внимание на выраженность и продолжительность всех симптомов заболевания: темпе-

* — получили интерген и интерген + ремантадин; ** — получили ремантадин без интергена и плацебо; *** — в числителе — абсолютные числа, в знаменателе —%

Таблица 1. Характеристика наблюдаемых групп детей с ОРИ

Признак Наблюдаемые группы детей

Гриппферон, п = 108 Контроль, п = 75 Интерген*, п = 66 Контроль**, п = 52

Возраст до 1 года 39/36,1*** 27/36,0 — —

1—2 года 45/41,7 36/48,0 32/48,5 24/46,2

> 3 лет 24/22,2 12/16,0 34/51,5 28/53,8

Диагноз ОРИ 39/36,1 21/28,0 24/36,4 20/38,5

ОСЛТ 48/44,4 32/42,6 19/28,8 20/38,5

Бронхит 13/12,1 18/25,3 18/27,3 9/17,3

Пневмония 8/7,4 4/5,3 5/7,6 3/5,7

Фоновое состояние ЧБД 50/46,3 33/44,0 28/42,4 20/38,5

Аллергопатология 31/28,7 23/30,6 12/18,2 13/25,0

Анемия, рахит, дистрофия 25/23,2 20/26,7 20/30,3 18/34,6

Без патологии 22/20,4 17/22,7 12/18,2 9/17,3

ратурной реакции, других признаков интоксикации, катаральных явлений в носоглотке и физикальных изменений в легких.

Дополнительным методом оценки лечебной эффективности препаратов являлось изучение их влияния на динамику лабораторных показателей: клинического анализа крови, мочи, иммунологических (содержания IgE в сыворотке крови и slgA в носовых смывах детей, определяемых методом ИфА с использованием стандартных наборов производства ООО «Полигност», Санкт-Петербург [3] и интерферонового статуса. Последний оценивали биологическим методом по динамике содержания суммарной активности ИфН в сыворотке крови, спонтанной продукции ИфН лейкоцитами периферической крови, а также индуцированной продукции а- и у- ИфН фракций in vitro [ВО].

Изучалось также влияние препаратов на продолжительность обнаружения ИфЛ методом вирусных антигенов в эпителиальных клетках носовых ходов детей и частоту возникновения случаев внутрибольничной респираторной инфекции.

Результаты и их обсуждение

По доминирующим признакам: полу, возрасту, срокам развития болезни, нозологическому диагнозу, формам тяжести и клиническим проявлениям за-

болевания, а также характеру сопутствующей патологии наблюдаемые группы детей были сопоставимы (таблица B). В преобладающем большинстве случаев во всех наблюдаемых группах были дети первых трех лет жизни, мальчики, а при апробации препарата «Гриппферон» каждый третий ребенок был в возрасте до B года.

В основном дети переносили неосложненные формы ОРИ или острые стенозирующие ларинготрахеиты (ОСЛТ). Вовлечение в процесс нижних отделов дыхательного тракта во всех наблюдаемых группах детей имело место примерно в 20—30% случаев. При апробации обоих препаратов в преобладающем большинстве случаев были дети с неблагополучным премор-бидным фоном, таким, как частая заболеваемость в анамнезе (ЧБД), аллергопатология и др.

В сравниваемых группах детей доминировали заболевания адено-, РС-вирусной (РСВ) и гриппозной этиологии, протекавшие в виде моно- и микстинфекций.

При исследовании лечебной эффективности препарата «Гриппферон-капли в нос» преобладали ОРИ аденовирусной (в 27,B и 25,7% случаев соответственно) и РСВ (25,0 и 22,9% случаев соответственно) этиологии, а препарата «Интерген» — как в наблюдаемых группах, так и в группах контроля, так же преобладали случаи ОРИ аденовирусной этиологии (27,3 и

Таблица 2. Результаты изучения лечебной эффективности препарата «Гриппферон» при ОРИ у детей

Препарат Возраст Продолжительность клинических симптомов в днях, (М ± т)

Температурной реакции Интоксикации Катарального синдрома в носоглотке Всего заболевания

ринита кашля проявлений ОСЛТ

Гриппферон 0—11 мес., п = 39 1,33 ± 0,2* 2,12 ± 0,3* 2,7 ± 0,4* 2,8 ± 0,4* 1,8 ± 0,6 7,2 ± 0,2*

Всего, п = 108 1,39 ± 0,1* 2,16 ± 0,1* 2,63 ± 0,2* 3,14 ± 0,1* 2,18 ± 0,2* 7,36 ± 0,2*

Контроль 0—11 мес., п = 27 2,67 ± 0,4 3,28 ± 0,2 4,24 ± 0,4 5,27 ± 0,3 2,7 ± 0,4 10,4 ± 0,5

Всего, п = 75 2,89 ± 0,2 3,68 ± 0,2 4,05 ± 0,3 5,35 ± 0,3 3,12 ± 0,3 10,0 ± 0,5

* — различия показателей достоверны по отношению к контролю

Таблица 3. Динамика температурной реакции у детей с ОРИ при изучении лечебной эффективности препарата «Гриппферон»

Время от начала лечения (в днях) Наблюдаемые группы детей

Гриппферон, п = 108 Контроль, п = 75

всего с повышенной t* в том числе: всего с повышенной t* в том числе:

37,0—37,9* 38,0—38,9* > 39* 37,0—37,9* 38,0—38,9* > 39*

До 108/100,0* 20/18,5 53/49,1 35/32,4 75/100,0 14/18,7 36/48,0 25/33,3

1 77/71,3** 31/28,7 38/35,2 8/7,4 68/90,7 24/22,2 33/44,0 11/14,7

2 45/41,7** 29/26,9 15/13,9 1/0,9 53/70,6 26/34,7 19/25,3 8/10,7

3 20/18,5** 13/12,0 7/35,0 0 31/41,4 23/30,7 8/10,7 0

4 5/4,6** 5/4,6 0 0 22/29,3 18/24,0 4/5,3 0

5 1/0,9** 1/0,9 0 0 13/17,3 11/14,7 2,7 0

6 0 0 0 0 6/8,0 5/6,7 1/1,3 0

7 0 0 0 0 2/2,7 1/1,3 1/1,3 0

* — в числителе — абсолютные числа, в знаменателе —%; ** — различия достоверны по отношению к группе контроля

25,5% соответственно), чуть реже встречалась гриппозная инфекция (25,8 и 29,8%).

Показано, что применение препарата «Гриппферон» в первые 2 дня заболевания у детей раннего возраста с гриппом и другими ОРИ, в том числе и у детей первого года жизни, спосо6ствовало достоверному сокращению продолжительности и выраженности лихорадочной реакции и симптомов интоксикации, катаральных явлений в носоглотке и всего заболевания в целом (таблица 2).

Особенно четко было показано положительное влияние препарата на динамику температурной реакции (таблица 3).

Если до начала лечения структура температурной реакции у детей в сравниваемых группах была практически одинакова с преобладанием случаев заболеваний с повышением температуры > 38 °С, то уже на следующий день после начала применения гриппферона число случаев ОРИ с повышенной температурой достоверно сократилось, особенно за счет уменьшения частоты указанной лихорадочной реакции. Подобная закономерность отмечалось и среди детей первого года жизни.

При применении препарата «Интерген» также наблюдалось достоверное сокращение продолжительности лихорадочного периода, интоксикации и катаральных симптомов в носоглотке и легких, причем эффективность интергена была более выраженной при условии применения мазевой формы рекомбинантного

ИНф а-2 одновременно с этиотропным химиопрепа-ратом (таблица 4).

Следует отметить, что при применении интергена значительно быстрее ликвидировались проявления герпетической инфекции, в том числе стоматита, распространенной герпетической экзантемы, кератоконъюктивита.

Применение апробированных препаратов рекомби-нантного ИфН а-2 не сопровождалось появлением каких-либо нежелательных, в том числе и аллергических реакций, что подтверждалось результатами лабораторных исследований в течение наблюдений за детьми. Динамика гематологических показателей соответствовала фазности патологического процесса. В анализах мочи также не выявлялось патологических изменений.

Изучение иммунологических показателей (таблица 5) показало, что у большинства детей, получавших исследуемые препараты, наблюдалось либо снижение содержания общего IgE в сыворотке крови по отношению к исходному (достоверно выраженное у получавших интерген), либо сохранение его на прежнем уровне, в отличие от такового у детей контрольной группы, у которых на фоне течения инфекции величина этого показателя повышалась в 59,1% случаев.

Кроме того, введение обоих препаратов сопровождалось у большинства детей восстановлением сниженного в начале заболевания содержания sIgA в носовых секретах, в отличие от детей контрольной группы, в которой у каждого второго обследованного величина этого показателя продолжала снижаться.

Таблица 4. Результаты апробации лечебной эффективности препарата «Интерген» при ОРИ у детей

Наблюдаемые группы Число детей Продолжительность в днях, (M ± m)

Температурной реакции Интоксикации Катарального синдрома Всего заболевания

в носоглотке в легких

I 27 1,9 ± 0,14* ** ■ 2,3 ± 0,21* 2,6 ± 0,21* ■ 3,1 ± 0,1* 4,3 ± 0,4*

II 39 2,6 ± 0,07* 2,1 ± 0,07* 3,0 ± 0,28* ■ 4,0 ± 0,14 5,0 ± 0,35*

III 20 2,4 ± 0,21* 2,3 ± 0,21* 3,7 ± 0,14 3,0 ± 0,1* 4,5 ± 0,4*

IV 32 3,6 ± 0,2 4, 9 ± 0,25 4,7 ± 0,2 4,0 ± 0,36 6,6 ± 0,29

I — получали интерген + ремантадин, II — интерген без ремантадина, III — ремантадин, IV — плацебо, * — различия показателей достоверны по отношению к IV; ** — по отношению к II; ■ — к III

Таблица 5. Динамика показателей содержания иммуноглобулинов при изучении лечебной эффективности препаратов рекомбинантного ИфН а-2 при ОРИ у детей

Показатель Препарат Динамика показателей (%) Уровень показателей (М ± т)

Повышение Снижение Без динамики 1 2

1дЕ (КЕ/л) Интерген, п = 20 12,5** 68,8** 18,8 38,8 ± 4,4 31,9 ± 2,9**

Гриппферон, п = 37 34,8 34,8 30,4 40,9 ± 6,4 37,1 ± 8Л

Контроль / плацебо ,п = 22 59,1 22,7 18,2 47,5 ± 9,8 53,5 ± 9,1

э1дА (мкг/мл) Интерген, п = 20 80,0** 10,0** 10,0 1,0 ± 0,07 1,3 ± 0,07* **

Гриппферон, п = 37 78,3** 21,7 0** 0,8 ± 0,06 1,1 ± 0,09* **

Контроль / плацебо, п = 22 50,0 36,4 13,6 0,9 ± 0,05 0,9 ± 0,04

1 — до начала лечения, 2 — через 10—14 дней; * различия показателей достоверны по отношению к 1 исследованию; ** — по отношению к контролю/плацебо.

На фоне вводимых препаратов (особенно интергена) отмечалось в динамике наблюдения достоверное повышение содержания в сыворотке крови индуцированных ИфН а и у, что свидетельствует о способности препаратов рекомбинантного ИфН стимулировать продукцию иммуннокомпетентными клетками собственного интерферона.

При выздоровлении детей уровни этих показателей снижались, но были достоверно более высокими, чем у пациентов контрольной группы, что указывает на сохраняющуюся способность клеток к индукции ИфН как а, так и у (таблица 6).

Благодаря действию апробируемых препаратов удалось сократить сроки пребывания детей в стационаре, в том числе и детей младшего возраста.

Было показано, что интраназальное введение препаратов рекомбинантного а-2 интерферона способствовало сокращению (более выраженному при использовании гриппферона) периода выделения антигенов вирусных возбудителей, обнаруженных в носовых ходах больных при ИфЛ обследовании, имевшему место уже через два дня после начала лечения (таблица 7).

Данное обстоятельство и наличие у препаратов иммуностимулирующих свойств способствовало досто-

верно более редкому (в 2,5—3 раза), чем у детей контрольных групп, развитию клинически выраженных форм повторных (внутрибольничных) респираторных инфекций, возникавших как в стационаре, так и вскоре после выписки ребенка домой.

Эффективность препаратов была несколько меньшей в случаях аденовирусной инфекции, что подтверждалось более длительным обнаружением этого возбудителя в носовых ходах детей, даже на фоне применения препаратов.

Профилактическая эффективность препарата «Грипп-ферон — капли в нос» была подтверждена нашими исследованиями в детских дошкольных коллективах.

Заключение

Таким образом, было показано, что использование в терапии ОРИ у детей препаратов рекомбинантного ИфН а-2 «Гриппферон-капли в нос» и «Ин-терген» (мазь) приводило к сокращению продолжительности всех клинических проявлений инфекционного процесса. Применение гриппферона и интергена способствовало более быстрой элиминации возбудителя из носовых ходов обследованных детей и достоверному снижению частоты возникновения внутрибольничных

Таблица 6. Интерфероновый статус у детей с ОРИ при изучении лечебной эффективности препаратов рекомбинантного ИфН а-2

Препарат Сроки исследования Показатели содержания ИфН, в МЕ/мл, (М ± т)

Индуцированный Суммарный ИфН в сыворотке ИфН спонтанный

ИфН а ИфН у

Интерген, п = 16 1 70,0 ± 7,02 33,0 ± 3,5 26,2 ± 1,6 24,5 ± 1,7

2 919 ± 4 7* ** 44,0 ± 2,3* ** 23,3 ± 1,6 24,5 ± 1,7

3 59,0 ± 2,3* 30,4 ± 1,2* 11,6 ± 0,8* 11,0 ± 0,6*

Гриппферон, п = 23 1 42,3 ± 6,2 25,2 ± 2,7 28,0 ± 0,9 23,0 ± 0,9

2 45,1 ± 6,2 32,3 ± 0,9* ** 24.0 ± 1,9 23,0 ± 0,9

3 24,3 ± 2,7* 20,1 ± 1,3* 11,5 ± 0,5* 13,9 ± 0,5

Контроль / плацебо, п = 22 1 54,1 ± 5,5 25,5 ± 2,8 25,5 ± 0,9 20,7 ± 1,4

2 58,6 ± 5,5 25,5 ± 1,4 23,3 ± 0,9 23,3 ± 1,4

3 37,1 ± 2,8 17,1 ± 1,4 13,8 ± 0,5 16,7 ± 1,4

1 — до начала лечения, 2 — через 2—3 дня, 3 — через 10—14 дней; * — различия показателей достоверны по отношению к контролю; ** — по отношению к 1 исследованию.

Таблица 7. Продолжительность обнаружения антигенов возбудителей в носовых ходах детей и частота внутрибольничных ОРИ на фоне приема препаратов интерферона

Группы наблюдения До лечения После лечения Частота ВБИ,%

Обследовано детей Из них ИФ+, (абс/%) Через 2—3 дня Через 4—5 дней

Всего В том числе > 2 антигена Обследовано детей Из них ИФ+, (абс/%) Обследовано детей Из них ИФ+, (абс/%)

Всего В том числе > 2 антигена

А 1 96 66/68,8 21/31,8 58 30/51,7* 0* ** 30 3/10,0* ** 8,9**

2 70 46/65,7 9/19,6 37 24/64,9 10/41,7* 24 8/33,3 23,0

Б 1 39 28/74,4 11/39,2 22 12/54,5* 0* 21 0* 7,7

2 27 18/66,7 4/22,2 23 7/30,4* 0 20 0* 7* 3,

3 32 20/66,6 4/20,0 18 12/66,7 2/16,7 16 2/12,5* 18,8

А: 1 — гриппферон, 2 — контроль; Б: 1 — интерген, 2 — интерген +ремантадин, 3 — плацебо; * — различия показателей достоверны по отношению к данным до лечения; ** — по отношению к контролю / плацебо; ВБИ — внутрибольничные инфекции

инфекций. Одновременное использование интергена и этиотропного химиопрепарата было более эффективным. Введение препаратов рекомбинантного Ифн а-2 оказывает интерферониндуцирующее и иммунореабили-тирующее действия. Результаты полученных исследований позволяют рекомендовагь названные препараты для включения их в терапию гриппа и других ОРИ у детей.

Литература:

1. Учайкин В. ф. Острые респираторные заболевания (ОРЗ) у детей // Детский доктор. — 1999. — № 1. — С. 33.

2. Ершов ф. И. Система интерферона в норме и при патологии. — М.: Медицина, 1996.

3. С. А. Кетлинский. Иммунология для врачей / С. А. Кетлинский, Н. М. Калинина // Руководство для врачей. — СПб: Гиппократ, 1998. — 156 с.

4. П. Гапонюк. Гриппферон капли в нос. Профилактика и лечение гриппа и острых респираторных вирусных инфекций / П. Гапонюк, С. А. Коровкин. — М., 2004. — 38 с.

5. Экспериментальное изучение ингибирующей активности гриппферона в отношении некоторых актуальных вирусов, вызывающих поражение респираторного тракта / В. М. Гусева и др. // Мат. Всеросс. НПК «Новые препараты в про-

филактике, терапии и диагностике вирусных инфекций». — СПб., 2002. — С. 43.

6. Современные подходы к лечению различных форм дифтерии у детей / В. В. Иванова и др. // Современные подходы в лечении некоторых актуальных инфекций в педиатрической и акушерской практике. Сб. методических рекомендаций и пособий для врачей. — СПб., 1999. — С. 20—43.

7. Новый отечественный препарат Интерген в терапии герпетической инфекции / С. ф. Протасова и др. // Мат. Всеросс. НПК «Новые препараты в профилактике, терапии и диагностике вирусных инфекций». — СПб., 2002. — С. 38—39.

8. Методические указания по лабораторным методам диагностики гриппа и других ОРЗ / Приложение 4 к Приказу Минздравмедпрома России, Госкомсанэпиднадзора и РАМП, № 101/46 от 19.04.95. — М., 1995. — С. 28—43.

9. Лабораторная диагностика острых респираторных и других вирусных инфекций / А. А. Соминина и др. // Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия. — СПб., 2003. — С. 70—95.

10. Метод исследования интерферонового статуса по пробам цельной крови / С. С. Григорян и др. // Вопр. вирусологии — 1988. — № 4. — С. 433—436.

опыт лечения висцерального лейшманиоза у детей с применением тактивина

Джамаль Шайф Хайтам, Л. Г. Кузьменко

Российский университет дружбы народов, Радфан, Москва (Йемен, Россия)

У 24 детей, страдавших висцеральным лейшманиозом, у 12 из которых это заболевание сочеталось с одним или несколькими другими (малярия, пневмония, тяжелая степень белково-энергетической недостаточности, гельминтозы, кишечные инфекции, ОРЗ), проведено сравнительное исследование двух схем терапии: классического варианта с использованием препарата «Пен-тостам» в рекомендуемых дозах и в рекомендованной схеме и модифицированного лечения данным препаратом в половинной дозе в сочетании с иммуномодулирующим препаратом «Тактивин». Результаты лечения висцерального лейшманиоза в модифицированном варианте оказались не только сопоставимыми с классическим вариантом лечения данного заболевания, но и превзошли его. Побочных эффектов от проведенного лечения, как и рецидивов заболевания, не было ни у одного ребенка. Ключевые слова: висцеральный лейшманиоз, дети, тактивин

Как известно, лейшманиозы — это группа трансмиссивных протозойных болезней человека и животных, возбудители которых передаются двукрылыми

кровососущими насекомыми москитами. Москиты принадлежат к семейству Phlebotoinidae отряда Díptera. Ареал их распространения ограничен следующими кли-

Чем нас лечат: интерфероны — Индикатор

Совсем другая история — таблетки-«фероны», которые любой запросто купит в аптеке. И дело не только в том, что в них действующего вещества до обидного мало. Интерфероны — большие белковые молекулы. Это означает, что они не могут пройти сквозь пищеварительную систему целиком, не расщепившись до аминокислот. И даже если мы введем их сразу в кишечник в нетронутом виде, они просто не смогут всосаться в кровь. Интерфероны могут достичь цели только через инъекции.

А вот что действительно можно лечить препаратами с интерферонами, так это рассеянный склероз и гепатит. Против острого и хронического гепатита С используют интерферон альфа, который будет наиболее эффективен в комбинации с другим противовирусным (обычно это рибавирин), но, к сожалению, излечивает лишь около 50% пациентов. Статья в Nature Communications, авторы которой приводят данные математического моделирования численности флавивируса, объясняет это так. Вирус нарушает иммунитет клеток, делая нестабильной сигнальную сеть интерферонов. Из-за этого клетка оказывается на развилке между двумя стабильными состояниями, и, если она выберет состояние болезни, лечение инъекциями интерферонов может ей не помочь. Против гепатита B и D интерфероны менее эффективны, поэтому лучше обратить внимание на специальные препараты противовирусного действия.

Интерферон бета применяется для того, чтобы предотвратить повреждение нервной ткани при рассеянном склерозе. Хотя это не препарат первого выбора, он может помочь тем пациентам, которым по каким-то причинам не подходит другое лечение.

Еще одно направление применения интерферонов — борьба с онкологическими заболеваниями. На волне подъема общего интереса к иммуноонкологии эта тема сейчас активно исследуется, хотя в большинстве случаев интерфероны становятся полезным дополнением, но никак не центральным звеном противораковой обороны.

Другие типы интерферонов и их назначение против еще каких-то заболеваний в большинстве своем не вошли в общепринятую клиническую практику или не остались в ней, однако недавно открытые интерфероны лямбда могут стать основой противогрибковых препаратов или пролить свет на проблемы, с которыми сталкиваются интерфероны альфа в борьбе с вирусом гепатита С.

Наши рекомендации нельзя приравнивать к назначению врача. Перед тем, как начать принимать тот или иной препарат, обязательно посоветуйтесь со специалистом.

Понравился материал? Добавьте Indicator.Ru в «Мои источники» Яндекс.Новостей и читайте нас чаще.

Подписывайтесь на Indicator.Ru в соцсетях: Facebook, ВКонтакте, Twitter, Telegram, Одноклассники.

Интерферон альфа-2b для инъекций

Что это за лекарство?

ИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2b (in ter FEER на AL fa 2 b) представляет собой искусственный белок. Природные интерфероны вырабатываются в организме, чтобы помочь иммунной системе бороться с вирусными инфекциями и некоторыми опухолями рака. Это лекарство имеет действие, аналогичное естественным интерферонам, и используется для лечения связанной со СПИДом саркомы Капоши, определенных типов гепатита или некоторых видов рака. Это лекарство также можно использовать для лечения генитальных или перианальных бородавок.

Как мне использовать это лекарство?

Это лекарство предназначено для инъекций в мышцу или под кожу или для вливания в вену. Обычно его дает медицинский работник в больнице или клинике.

Если вы получите это лекарство дома, вас научат готовить и давать это лекарство. Используйте точно так, как указано. Вы можете ввести дозу перед сном, если у вас возникли симптомы гриппа. Принимайте лекарство через регулярные промежутки времени.Не принимайте ваши лекарства чаще, чем указано.

Обязательно помещайте использованные иглы и шприцы в специальный контейнер для острых предметов. Не выбрасывайте их в мусорное ведро. Если у вас нет контейнера для острых предметов, позвоните своему фармацевту или поставщику медицинских услуг, чтобы получить его.

Фармацевт будет выдавать вам специальный MedGuide с каждым рецептом и добавлением лекарства. Обязательно каждый раз внимательно читайте эту информацию.

Проконсультируйтесь со своим педиатром по поводу использования этого лекарства у детей.Хотя это лекарство может быть назначено детям в возрасте до 1 года при определенных состояниях, меры предосторожности все же применяются.

Какие побочные эффекты я могу заметить при приеме этого лекарства?

Побочные эффекты, о которых вам следует как можно скорее сообщить своему врачу или медицинскому работнику:

• аллергические реакции, такие как кожная сыпь, зуд или крапивница, отек лица, губ или языка

• черный дегтеобразный стул

• кровь в моче

• синяк или точечные красные пятна на коже

• изменения в видении

• путаница

• депрессия

• затрудненное дыхание

• трудности со сном

• трудности с мышлением или концентрацией

• обморока, головокружение

• Нерегулярное сердцебиение, учащенное сердцебиение или боль в груди

• нервозность

• онемение или покалывание в пальцах рук и ног

• признаков инфекции, таких как лихорадка или озноб, кашель, боль в горле, боль или затрудненное мочеиспускание

• необычно слабый или усталый

Побочные эффекты, которые обычно не требуют медицинской помощи (сообщите своему врачу или медицинскому работнику, если они продолжаются или вызывают беспокойство):

• вкусовых изменений

• кашель

• диарея

• сухость во рту

• Выпадение волос

• головные боли

• потеря аппетита

• тошнота, рвота

Что может взаимодействовать с этим лекарством?

• теофиллин

• зидовудин, AZT

Что делать, если я пропущу дозу?

Если вы пропустите прием, примите его как можно скорее.Если пришло время для следующей дозы, примите только эту дозу. Не принимайте двойные или дополнительные дозы.

Где мне хранить лекарство?

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 градусов C (от 36 до 46 градусов F). Если вы используете порошок, его следует использовать сразу после смешивания или хранить в холодильнике до 24 часов. Не замораживать. Выбросьте неиспользованные флаконы или шприцы по истечении срока годности.

Что мне следует сказать своему врачу, прежде чем я приму это лекарство?

Им необходимо знать, есть ли у вас какое-либо из этих условий:

• аутоиммунное заболевание

• нарушения крови или свертывания крови

• Болезнь костного мозга

• депрессия или другие психические расстройства

• диабет

• Болезнь сердца или легких

• Болезнь почек или печени

• болезнь щитовидной железы

• необычная или аллергическая реакция на интерфероны E.белок coli, другие лекарства, продукты питания, красители или консерванты

• беременна или пытается забеременеть

• грудное вскармливание

На что следует обращать внимание при использовании этого лекарства?

Посещайте врача или медицинского работника для регулярных проверок вашего прогресса. Вам потребуются регулярные анализы крови.

Не меняйте торговую марку этого лекарства, не посоветовавшись со своим врачом или медицинским работником.Различные марки этого лекарства могут по-разному действовать на ваш организм. Проконсультируйтесь с фармацевтом, если ваши заправки не похожи на оригинальный продукт.

Вы можете почувствовать сонливость или головокружение. Не садитесь за руль, не используйте механизмы и не делайте ничего, что требует умственной активности, пока вы не узнаете, как это лекарство влияет на вас. Не вставайте и не садитесь быстро, особенно если вы пожилой пациент. Это снижает риск головокружения или обморока. Алкоголь может усилить сонливость или головокружение, усилить спутанность сознания и головокружение.Избегайте алкогольных напитков.

Это лекарство может вызывать симптомы гриппа и вызывать общее недомогание. Если у вас жар или боль в горле, которые не проходят после первых нескольких недель лечения, не лечите себя. Сообщайте о любом из вышеперечисленных побочных эффектов, но продолжайте курс лечения, даже если вы чувствуете себя плохо, если только ваш врач или медицинский работник не скажет вам прекратить.

Это лекарство может снизить способность вашего организма бороться с определенными типами инфекций.Это может быть более серьезной проблемой, если вы принимаете высокие дозы или другие химиотерапевтические агенты. Другие признаки инфекции включают боль в пояснице или в боку, боль или затрудненное мочеиспускание.

Это лекарство может вызвать проблемы с кровью или увеличить риск синяка или кровотечения. Если вы заметили необычное кровотечение, позвоните своему врачу или медицинскому работнику. Будьте осторожны, чтобы не порезаться, не порезаться и не пораниться, потому что вы можете заразиться инфекцией и кровотечением чаще, чем обычно.

Ранние реакции на COVID-19 в носу и горле позволяют прогнозировать тяжесть заболевания

У людей, у которых развивается тяжелая форма COVID-19, значительно снижается противовирусный ответ в носоглотке.(Изображение: AdobeStock / Иллюстрация: Себастьян Станкевич, Детский Бостон)

Первый контакт организма с SARS-CoV-2, вирусом, стоящим за COVID-19, происходит в носу и горле, или носоглотке. Новое исследование, опубликованное в журнале « Cell », предполагает, что первые реакции на этом поле битвы помогают определить, у кого разовьется тяжелое заболевание, а у кого вылечится легкое заболевание или его отсутствие.

Основываясь на опубликованной в прошлом году работе по выявлению восприимчивых к вирусу клеток, группа сотрудников Бостонской детской больницы, Массачусетского технологического института и Медицинского центра Университета Миссисипи составила полную карту инфекции SARS-CoV-2 в носоглотке.Они взяли образцы из носовых мазков 35 взрослых с COVID-19 с апреля по сентябрь 2020 года, от умеренно симптоматических до тяжелых. Они также взяли мазки у 17 контрольных субъектов и шести пациентов, которые были интубированы, но не болели COVID-19.

«Почему одни люди болеют чаще, чем другие, это с самого начала было одним из самых загадочных аспектов этого вируса», — говорит Хосе Ордовас-Монтаньес, доктор философии Boston Children’s, старший научный сотрудник исследования с Брюсом Хорвицем, доктором медицины. , Доктор философии Boston Children’s, Алекс Шалек, доктор философии Массачусетского технологического института, и Сара Гловер, доктор медицинских наук, Университет Миссисипи.«Многие исследования, направленные на поиск предикторов риска, искали сигнатуры в крови, но кровь, возможно, не совсем подходящее место для поиска».

Первое поле битвы с COVID-19: носоглотка

Чтобы получить подробную картину того, что происходит в носоглотке, исследователи секвенировали РНК в каждой клетке, по одной клетке за раз. (Для понимания всей работы, которую это повлекло за собой, каждый мазок от пациента дал в среднем 562 клетки.) Данные РНК позволили команде точно определить, какие клетки присутствовали, какие содержали РНК, происходящую от вируса — признак инфекции — и какие гены клетки включались и выключались в ответ.

Вскоре стало ясно, что эпителиальные клетки, выстилающие нос и горло, претерпевают серьезные изменения в присутствии SARS-CoV-2. В целом ячейки разнообразны по типу. Увеличилось количество секреторных и бокаловидных клеток, продуцирующих слизь. В то же время наблюдалась поразительная потеря зрелых реснитчатых клеток, которые охватывают дыхательные пути, вместе с увеличением незрелых реснитчатых клеток (которые, возможно, пытались компенсировать).

Команда обнаружила РНК SARS-CoV-2 в различных типах клеток, включая незрелые реснитчатые клетки и определенные подтипы секреторных клеток, бокаловидных клеток и плоскоклеточных клеток.В инфицированных клетках по сравнению с неинфицированными клетками-свидетелями было включено больше генов, участвующих в продуктивной реакции на инфекцию.

первых респондентов на COVID-19: Эти карты отображают экспрессию генов в клетках, выделенных из тестовых мазков на COVID-19, на основе секвенирования одноклеточной РНК более чем 32000 клеток от 58 человек. Каждая точка на картах представляет собой отдельную ячейку. Слева типы клеток из носоглотки имеют цветовую кодировку и расположены таким образом, что клетки со схожими паттернами экспрессии генов находятся ближе друг к другу.На карте справа указаны типы клеток, которые обогащены COVID-19 (показаны красным) и здоровыми контрольными (синими). Предоставлено: BioRxiv 20 февраля 2021 г., DOI: 10.1101 / 2021.02.20.431155.

Неудачный ранний иммунный ответ

Ключевой вывод был сделан, когда команда сравнила мазки из носоглотки, взятые у людей с разной степенью тяжести заболевания COVID-19:

• У людей с легкой или умеренной COVID-19 эпителиальные клетки показали повышенную активацию генов, участвующих в противовирусных реакциях, особенно генов, стимулируемых интерфероном типа I, что является очень ранней тревогой, которая сплачивает более широкую иммунную систему.
• У людей, у которых развился тяжелый COVID-19 , требующий искусственной вентиляции легких, противовирусные реакции были заметно притуплены . В частности, их эпителиальные клетки имели приглушенный ответ на интерферон, несмотря на то, что они содержали большое количество вируса. В то же время в их мазках было увеличено количество макрофагов и других иммунных клеток, которые усиливают воспалительные реакции.

«У всех людей с тяжелой формой COVID-19 на ранних этапах развития их эпителиальных клеток наблюдался притупленный интерфероновый ответ, и они никогда не могли усилить защиту, — говорит Ордовас-Монтаньес.«Наличие нужного количества интерферона в нужное время может стать ключевым моментом в борьбе с SARS-CoV-2 и другими вирусами».

Повышение интерфероновой реакции в носу?

В качестве следующего шага исследователи планируют изучить, что вызывает приглушенный ответ интерферона в носоглотке, который, как свидетельствуют данные, также может возникать с новыми вариантами SARS-CoV-2. Они также изучат возможность усиления интерфероновой реакции у людей с ранней инфекцией COVID-19, возможно, с помощью назального спрея или капель.

Наличие нужного количества интерферона в нужное время может стать ключевым моментом в борьбе с SARS-CoV-2 и другими вирусами ».

«Вполне вероятно, что, независимо от причины, люди с пониженной реакцией на интерферон будут восприимчивы к будущим инфекциям помимо COVID-19», — говорит Ордовас-Монтаньес. «Вопрос в том, как сделать эти клетки более отзывчивыми?»

Карли Зиглер, Винсент Мяо, Эндрю Навиа и Джошуа Бромли из Массачусетского технологического института и Гарварда; Анна Оуингс из Университета Миссисипи; и Инь Тан из Бостонской детской больницы были соавторами статьи.Спонсоры включают Инициативу Чана Цукерберга DAF, Национальные институты здравоохранения, Нью-Йоркский фонд стволовых клеток, Фонд семьи Ричарда и Сьюзан Смит, Исследовательский фонд AGA, Научную инициативу пищевой аллергии, Благотворительный фонд Леоны М. и Гарри Б. Хелмсли. Trust, Фонд Крона и Колита, Фонд Билла и Мелинды Гейтс и Институт Рэгона при MGH, Массачусетском технологическом институте и Гарварде.

Изучите исследование COVID-19 в Бостонской детской больнице

Диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции 2019 года у детей: актуальная проблема

Интерферон (IFN) — это группа низкомолекулярных гликопротеинов с аналогичной структурой и функцией, которые продуцируются клетками-хозяевами в результате противовирусного ответа, когда организм инфицирован вирус.IFN — это первая линия врожденной иммунной защиты организма от вирусной инфекции. Основываясь на различных структурах генов и белков, IFN делится на IFN-α, IFN-β и так далее. Интерферон в основном оказывает противовирусное действие двумя способами: (1) индуцируя выработку противовирусных эффекторных белков, тем самым подавляя репликацию вируса в клетках, чтобы защитить нормальные клетки от вирусной инвазии; (2) активация клеточного иммунитета путем стимулирования пролиферации и активации цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL), активации естественных киллеров (NK) и макрофагов для удаления вируса.Эндогенный дефицит или недостаточность IFN в организме может привести к снижению противовирусной активности. Дети подвержены вирусным инфекциям из-за незрелой иммунной функции и относительно низкого уровня специфического гуморального и клеточного иммунитета и секреции IFN.

В 1973 году Мериган и др. [5] из Британского центра медицинских исследований впервые подтвердили, что IFN может предотвращать и лечить респираторные вирусные инфекции. После этого было проведено множество исследований для подтверждения результатов.Многоцентровые клинические исследования у детей из Китая [6,7,8,9] также показали, что атомизация IFN-α может снизить вирусную нагрузку, облегчить симптомы и сократить продолжительность заболевания при лечении вирусных инфекций, включая бронхиолит, вирусную пневмонию, острую верхнюю инфекции дыхательных путей и болезни рук, ящура. Наша команда также обнаружила, что местное использование спрея рекомбинантного человеческого IFN-α2b для полости рта и носа может облегчить симптомы и сократить течение заболевания, связанного с инфекциями верхних дыхательных путей у детей [10].

Во время вспышки атипичной пневмонии в 2003 году исследование на животных показало, что спрей с рекомбинантным человеческим IFN-α2b может предотвратить заражение SARS-CoV на модели макак-резусов путем ингибирования вирусной инфекции и репликации [11]. Дальнейшее популяционное исследование показало, что спрей с рекомбинантным человеческим IFN-α2b может эффективно снижать уровень инфицирования респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом гриппа, аденовирусом и SARS-CoV [12, 13]. Стандарты диагностики и лечения новой коронавирусной инфекции. Пневмония (, четвертое издание, ) и Диагностика, лечение и профилактика новой коронавирусной инфекции 2019 года у детей: консенсусное заявление экспертов. Пневмония 2019-nCoV [14].

Таким образом, эффективность и безопасность интерферона при лечении детей с 2019-нКоВ требует дальнейшего подтверждения.

Реакция назального интерферона на внебольничные риновирусные инфекции одинакова у контрольной группы и у детей с астмой

Резюме

Общие сведения

Риновирус (RV) является основной причиной обострений астмы у детей. В некоторых исследованиях сообщалось, что у людей, страдающих астмой, реакция интерферона (IFN) на экспериментальную инфекцию RV ослаблена по сравнению со здоровыми людьми.Однако реакции на внебольничные инфекции RV в контрольной группе и у детей с астмой не сравнивались.

Цель

Оценить назальный цитокиновый ответ после естественных инфекций ПЖ у людей с астмой и здоровых детей.

Методы

Мы сравнили назальную экспрессию цитокинов среди контрольных и детей с астмой в течение здоровых, вирус-отрицательных недель эпиднадзора и неделей болезни, о которых сообщали сами пациенты. Обследованы 14 человек контрольной группы и 21 пациент с астмой.Тяжесть астмы зависела от симптомов и приема лекарств. Вирусный геном был обнаружен с помощью мультиплексной полимеразной цепной реакции. Уровни назального цитокинового белка определяли с помощью мультиплексных анализов.

Результаты

Две из 47 недель наблюдения дали положительный результат на РВ, что свидетельствует о 5% бессимптомной инфекции. В общей сложности 38 из 47 недель болезни (81%) дали положительный результат на респираторный вирус. Из них 33 (87%) были положительными на РВ. В течение нескольких недель уровни назального интерлейкина 8 (IL-8), IL-12 и IL-1β у детей с астмой были выше, чем в контрольной группе.По сравнению с неделями наблюдения за здоровыми вирусами, уровни IL-8, IL-13 и бета-интерферона увеличивались во время простуды только у пациентов с астмой. Как в контрольной группе, так и у детей с астмой, назальные уровни гамма-интерферона, лямбда-интерферона-1, IL-1β, IL-8 и IL-10 увеличивались в течение недель с положительным результатом на РВ. Во время инфицирования RV уровни IL-8, IL-1β и фактора некроза опухоли α сильно коррелировали.

Заключение

Как в контрольной группе, так и у пациентов с астмой, естественная инфекция правого желудочка приводит к устойчивому ответу IFN типа II и III.

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

Полный текст

© 2021 Американский колледж аллергии, астмы и иммунологии. Опубликовано Elsevier Inc. Все права защищены.

Рекомендуемые статьи

Ссылки на статьи

Оценка назальных уровней интерферона и клинической тяжести гриппа у детей

Основные моменты

•

Иммунитет против гриппа у людей до конца не изучен.

•

Назальные уровни интерферона-α2 кажутся выше у педиатрических амбулаторных пациентов с гриппом.

•

Эти результаты могут служить ориентиром для будущих клинических исследований на людях с гриппозной инфекцией.

Реферат

Предпосылки

Экспериментальные данные показывают, что интерферон типа I играет ключевую роль в врожденном иммунном ответе против инфекции гриппа.

Цель

Мы сравнили назальные уровни интерферона-α2 и β среди стационарных и амбулаторных пациентов с гриппом.

Дизайн исследования

В исследование были включены дети младше 5 лет с гриппоподобным заболеванием, обратившиеся за помощью в отделение неотложной помощи в течение первых 72 часов от начала заболевания.Были получены клинические и демографические данные и выделения через промывание носа. Инфекцию гриппа оценивали с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией, а назальные уровни интерферона-α2 и β измеряли с помощью иммуноферментного анализа. Все пациенты наблюдались до конца болезни.

Результаты

Было включено сто пациентов, из которых 24 имели подтвержденную инфекцию гриппа, а 5 из них были госпитализированы. Подтипы A (h4N2) и B были подтверждены у 10 и 14 пациентов соответственно.Семьдесят шесть пациентов без гриппа, в том числе 48% амбулаторных больных, были набраны в качестве контроля. Все госпитализированные пациенты были значительно моложе независимо от статуса гриппа (возраст <6 месяцев у 59% против 23,2%, p <0,001). Все остальные данные были аналогичными среди групп. При сравнении средних уровней интерферона-α2 среди детей с гриппом, уровни были значительно выше у амбулаторных пациентов, чем у госпитализированных пациентов, и составляли 263,2 пг / мл (25–75 межквартильный диапазон: 58,3–634) и определялись только у одного пациента (90 пг / мл. ), соответственно.Уровни интерферона-α2 в контроле и интерферона-β во всех группах не определялись.

Выводы

Более высокие уровни интерферона-α2 у пациентов с менее тяжелым гриппом подтверждают экспериментальные данные о защитной роли интерферона-α2 против гриппозной инфекции.

Аббревиатуры

DFA

прямой иммунофлуоресцентный анализ

ГПЗ

гриппоподобное заболевание

NS1

неструктурный белок 1

RSV

респираторно-синцитиальный вирус

Ключевые слова

Человеческий грипп

000

0004 Детский иммунитет

Детский иммунитет

Детский иммунитет

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

Полный текст

© 2019 Elsevier B.V. Все права защищены.

Рекомендуемые статьи

Цитирующие статьи

Снижение развития COVID-19 у детей выявляет молекулярные контрольные точки, определяющие патогенез, освещающие потенциальные терапевтические средства

Резюме

Снижение развития COVID-19 у детей по сравнению со взрослыми дает некоторые заманчивые подсказки о патогенезе и передаваемость этого пандемического вируса. Во-первых, ACE2, рецептор коронавируса 2 (SARS-CoV-2) тяжелого острого респираторного синдрома, снижается в дыхательных путях у детей.Во-вторых, коронавирус, связанный с простудой у детей, может обеспечить некоторую защиту из-за перекрестно-реактивного гуморального иммунитета и Т-клеточного иммунитета между распространенными коронавирусами и SARS-CoV-2. В-третьих, иммунные ответы Т-хелпера 2 являются защитными у детей. В-четвертых, что удивительно, эозинофилия, связанная с Т-хелпером 2, может быть защитной. В-пятых, у детей обычно снижается уровень воспалительных цитокинов. Наконец, рассматриваются влияние спада в мировой экономике, влияние проживания в квартирах среди семей, которые подвергаются наибольшему риску, а также факторы, включая открытие некоторых школ.Те, кто находится в наиболее неблагоприятном социально-экономическом положении, могут непропорционально сильно пострадать от COVID-19.

Наши дети, часто являющиеся источником надежды и оптимизма, дали одну из немногих обнадеживающих нот, возможно, «серебряную подкладку» в мрачном пейзаже нынешней пандемии. До сих пор дети были относительно защищены от развития тяжелой пневмонии, вызванной COVID-19. Понимание того, почему дети, как правило, добиваются большего успеха, чем взрослые, дает важную информацию о патогенезе COVID-19, которая может помочь нам в понимании восприимчивости к инфекции и может дать дополнительные подсказки для лечения.

По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), в США до 2 апреля 2020 г. 2% зарегистрированных случаев COVID-19 приходились на детей младше 18 лет (1). Однако по состоянию на 6 августа 2020 года Американская академия педиатрии сообщила, что 9,1% всех случаев COVID-19 приходятся на детей в штатах, в которых зарегистрированы случаи заболевания по возрасту. Эта цифра представляет 380000 детей в Соединенных Штатах, у которых с начала пандемии был положительный результат теста на COVID-19 (2). Это увеличение за 4 мес. Заслуживает внимания.Какими бы ни были основные причины этого увеличения, эта тенденция служит напоминанием нам о том, что мы находимся на ранней стадии понимания воздействия этого вируса на детей.

CDC сообщил в течение первой недели августа 2020 года, что с 1 марта 2020 года было зарегистрировано 576 педиатрических госпитализаций, связанных с COVID-19, о которых сообщалось через COVID-NET CDC (3). Исследования, проведенные в Китае, Италии, Испании и Северной Америке, показывают, что дети реже госпитализируются с COVID-19, чем взрослые (1–7).Данные североамериканского исследования (6) показывают, что многие дети, которым действительно требовалась стационарная помощь из-за острого COVID-19, имели уже существующие медицинские проблемы, в том числе состояния, которые требовали долгосрочной зависимости от технической поддержки для лечения их основных заболеваний, а также сопутствующие заболевания, включая ожирение, подавление иммунитета и рак (6). Латиноамериканские или латиноамериканские (латиноамериканские) дети и дети неиспаноязычного происхождения были госпитализированы примерно в восемь и пять раз чаще, чем белые дети неиспаноязычного происхождения (3).

О мультисистемном воспалительном синдроме у детей (сокращенно MIS-C), хотя и относительно редко, сообщалось из педиатрических отделений больниц. Подавляющее большинство детей с MIS-C оказались положительными при ПЦР или серологическом тестировании на коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) (7). На данный момент неясно, отражает ли патогенез активную инфекцию, учитывая переменное присутствие положительной ПЦР, но, что более вероятно, синдром отражает преимущественно постинфекционный иммунный ответ.Процент чернокожих и латиноамериканских детей с MIS-C в Соединенных Штатах был выше, чем в общей популяции США (8, 9). К счастью, смертность, связанная с этим осложнением SARS-CoV-2, остается низкой (~ 2%) (8).

Изучение того, почему у педиатрической популяции, как правило, гораздо меньше шансов заболеть COVID-19, даже несмотря на то, что уровень инфицирования у них такой же, как у взрослых (10), может дать полезные подсказки, позволяющие использовать стратегии для нацеливания на ключевые патогенные механизмы в наших усилиях по сдерживанию и предотвращению заражения. искоренить передачу вируса.Здесь мы рассмотрим некоторые из этих интригующих областей, которые могут помочь понять, почему дети могут быть более устойчивыми к серьезным последствиям после воздействия SARS-CoV-2 (рис. 1).

Рис. 1.

( 1 ) Коронавирус, связанный с простудными заболеваниями у детей, может обеспечивать некоторую защиту из-за перекрестно-реактивного Т-клеточного иммунитета и перекрестно-реактивного иммунного иммунитета на антитела между распространенными коронавирусами и SARS-CoV-2, а также из-за снижения ACE2 в слизистой носа у детей. ( 2) Снижение TMPRSS2 у детей в альвеолярных клетках I типа (AEI).Снижение ACE2 у детей в альвеолярных клетках II типа (AEII). ( 3 ) Защитный иммунитет Th3 у детей. ( 4 ) Неожиданная защита от эозинофилии, вызванной цитокинами Th3, включая IL-4, IL-5 и IL-13 (например, детская астма). ( 5 ) У детей вырабатывается более низкий уровень воспалительных цитокинов, выработка IL-6 увеличивается с возрастом.

Экспрессия ACE2 ниже в дыхательных путях у детей

И первый вирус SARS, SARS-CoV-1, открытый в 2003 году, и вирус SARS-CoV-2 связываются с ангиотензин-превращающим ферментом 2 (ACE2) (11, 12).Ренин-ангиотензиновая система, изначально известная своей критической ролью в артериальном давлении и гипертонии, также является критическим триггером воспаления в различных системах органов. АПФ превращает пептид ангиотензина I из 10 аминокислот в пептид из 8 аминокислот, известный как ангиотензин II. Затем ACE2 превращает ангиотензин II в пептид из 7 аминокислот, известный как ангионтензин _1–7 . Ангиотензин-II, связываясь с рецептором ангиотензина типа (AT) 1, является провоспалительным во многих системах органов, включая легкие, сердце, почки (13, 14) и мозг (15).Напротив, ангиотензин _1–7 обладает противовоспалительным действием, когда он связывается с рецептором Mas (14).

Коронавирусы представляют собой оболочечные одноцепочечные РНК-вирусы, которые вызывают инфекции кишечных и дыхательных путей у млекопитающих и птиц, которые могут варьироваться от легкой до тяжелой (16). После того, как белок SARS-CoV-2 связывается с клетками дыхательных путей через ACE2 (11⇓ – 13, 17, 18), вирус проникает в клетку через протеолитическое расщепление с участием двух протеаз, трансмембранной протеазы серин 2 (TMPRSS2). и катепсин L (CTSL).В недавних исследованиях (17, 18) исследователи проанализировали уровни РНК в клетках дыхательных путей, включая носовые, дыхательные пути и паренхиму легких. Оба этих исследования показали, что экспрессия ACE2 увеличивается с возрастом в дыхательных путях.

Wang et al. (17) проанализировали экспрессию генов в здоровой легочной ткани трех разных возрастных групп: примерно в возрасте 30 недель беременности, примерно в возрасте 3 лет и примерно в возрасте 30 лет. Они проанализировали экспрессию генов с двумя платформами с разрешением одного ядра (sn), используя секвенирование snRNA (snRNA-seq) и анализ sn для доступного транспозазе хроматина (snATAC-seq), что позволило исследователям анализировать конкретные гены и соседние гены (cis-) области, которые контролируют клеточную экспрессию генных модулей, участвующих в таких процессах, как воспаление.

В дыхательных путях присутствуют клетки различных типов, включая клетки альвеолярного эпителия типа 1 (AEI), которые отвечают за воздушный барьер в легких, и клетки альвеолярного эпителия типа 2 (AEII), которые имеют решающее значение для секреции легочного сурфактанта (17, 18). Клеточное распределение ACE2 и TMPRSS2 отличалось от CTSL. В то время как ACE2 и TMPRSS2 были в основном в AEI, AEII и клетках дыхательных путей, таких как клубни, реснитчатые и базальные клетки, экспрессия CTSL была обнаружена в эпителиальных клетках, мезенхимальных клетках, эндотелиальных клетках и макрофагах.Именно альвеолярные клетки являются анатомическим участком острого респираторного дистресс-синдрома.

Wang et al. (17) отметили «увеличение доли альвеолярных эпителиальных клеток, экспрессирующих ACE2 и TMPRSS2, у взрослых по сравнению с молодыми легкими». Исследователи наблюдали заметные различия, особенно в клетках AE (17), при этом процентное содержание клеток ACE2 ⁺ AEII увеличивалось с возрастом от образцов в возрасте 3 лет и выше до образцов в возрасте 30 лет. Аналогичные результаты были получены для клеток TMPRSS2 ⁺ .

Анализ регуляторных элементов, связанных с клетками TMPRSS2 ⁺ , выявил модули, связанные с активацией иммунного ответа в легких с корреляцией, связанной с возрастом. Заслуживающие внимания иммунные факторы включают регуляторные молекулы интерферона (IFN) для IFN как 1-го, так и 2-го типа, а также сигнальный преобразователь и активатор молекул транскрипции, участвующих в активации молекулярных путей воспалительных цитокинов. Экспрессия TMPRSS2 была самой высокой в ​​реснитчатых клетках и AEI.Экспрессия TMPRSS2 увеличивается с возрастом у мышей и людей (19). Для SARS-CoV-1 было показано, что TMPRSS2 способствует распространению вируса, а его протеазная активность снижает распознавание вируса за счет нейтрализации антител. Играет ли TMPRSS2 аналогичную роль в распространении SARS-CoV-2, является предметом текущего исследования (19).

Muus et al. (18) проанализировали экспрессию генов в более чем 4 миллионах клеток, полученных в результате 107 исследований экспрессии одноклеточной РНК, включая 22 исследования, посвященных наборам данных из легких и дыхательных путей как у взрослых, так и у детей.В этом большом метаанализе исследований множественной экспрессии РНК исследователи собрали данные о клетках из «образцов паренхимы носа, дыхательных путей и легких от 164 доноров, охватывающих возрастные группы плода, детства, взрослых и пожилых людей». Они обнаружили, что ACE2, TMPRSS2 и CTSL коэкспрессируются на низких уровнях в альвеолярных клетках детей по сравнению со взрослыми. Исследователи смогли подтвердить эти результаты напрямую с помощью гибридизации in situ с тройной флуоресценцией на определенных типах клеток. Они пришли к выводу, что в педиатрических образцах был «особенно низкий» уровень ACE2 (18).

Хотя количество образцов маленьких детей в этом исследовании было ограничено (18), исследователи обнаружили, что «поразительно, что экспрессия ACE2 очень низка в нормальных легких новорожденных, в образце легких, взятом за один ~ 3 месяца, и в образце легких. Легкие трехлетнего ребенка ». Эти данные были подтверждены на второй платформе, известной как scTHS-Seq, доступность одноклеточного хроматина путем секвенирования гиперчувствительных участков транспосом, из педиатрических образцов человека без заболеваний легких, собранных в первый день жизни, в 14 месяцев, в 3 года и в 9 л.Они обнаружили, что «сигнал отсутствовал при рождении, он был низким у 9-летних и 3-летних детей и выше у 14-месячных». Исследователи пришли к выводу, что «эти закономерности могут быть важны для понимания того, почему дети более устойчивы к COVID-19» (18).

Обнаружена ассоциация клеток, экспрессирующих как ACE2, так и TMPRSS2, которые чаще встречаются с возрастом (18). Клетки, экспрессирующие как TMPRSS2, так и ACE2, у детей встречаются довольно редко (18). Эти дважды положительные клетки особенно отличались экспрессией связанных модулей, опосредующих вирусные и иммунные ответы.Эти дважды положительные клетки были вероятным локусом, где возникает обильная воспалительная реакция. В этих дважды положительных клетках эпителия легких повышена экспрессия интерлейкина 6 (IL-6) и IL-6R. При так называемых цитокиновых штормах, когда в альвеолах наблюдается чрезмерная активация иммунной системы, активация этих связанных генных модулей может лежать в основе патофизиологического ответа (18). Моноклональные антитела, нацеленные на воспалительные цитокины, включая IL-6 и его рецептор, а также фактор некроза опухоли (TNF), проходят терапевтические испытания против цитокинового шторма при COVID-19.

Разумное предположение может заключаться в том, что если экспрессия ACE2 и / или TMPRSS2 снижена у детей, то вирусная инфекция респираторных клеток SARS-CoV-2 может быть менее вероятна при любой данной вирусной нагрузке, и, кроме того, может быть снижение экспрессии связанных воспалительных модулей. Известно, что у здоровых детей наблюдается возрастное увеличение продукции IFN-γ и TNF-α. Для IL-6 наблюдалась тенденция к более низким концентрациям IL-6 у детей младше 2 лет по сравнению с детьми старшего возраста (20).Таким образом, у детей снижена склонность к транскрипции воспалительных цитокинов в клетках легких, и это может снизить вероятность взрывной иммунной реакции в легких, приводящей к так называемому «цитокиновому шторму».

Воздействие частых респираторных инфекций у детей и вирусологические и иммунологические помехи

Многочисленные исследования (21–23) показывают, что дети младше 2 лет болеют пятью или более респираторными инфекциями в год и в среднем проводят 44 дня с легкие заболевания верхних дыхательных путей (21).Активация адаптивного иммунитета к распространенным коронавирусам, а также активация врожденной иммунной системы в дыхательных путях действительно могут обеспечить некоторую защиту от микробной инфекции, включая SARS-CoV-2. Частые респираторные инфекции у детей могут дать дополнительные сведения о том, почему дети устойчивы. Одна линия рассуждений основана на феномене вирусного вмешательства. Вторая линия рассуждений основана на концепции иммунного вмешательства.

Вирусное вмешательство.

Часто дети заражаются более чем одним вирусным агентом (21, 22). Вирусное вмешательство — это хорошо известное явление, когда один вирус препятствует репликации второго вируса (23). Есть некоторые свидетельства коинфекции у пациентов с COVID-19, включая коинфекцию другими коронавирусами (24, 25). Kim et al. (24) сообщили как о госпитализированных, так и о негоспитализированных случаях из Северной Калифорнии, включая детей. Они обнаружили, что более 20% были положительными на вторую вирусную инфекцию, включая инфекцию другими коронавирусами.Напротив, Новак и др. (25) сообщили о сопутствующей вирусной инфекции только у 3% из 1204 пациентов с SARS-CoV-2 из пригорода Нью-Йорка, которые также были протестированы с помощью панели респираторных вирусов или теста на грипп и респираторно-синцитиальный вирус (RSV). Для сравнения, из 7418 пациентов, у которых был отрицательный результат на SARS-CoV-2, 845 были протестированы с теми же мультиплексными панелями, а 13% были положительными по крайней мере на один респираторный вирусный патоген, не относящийся к SARS-CoV-2 (25). Увеличение по крайней мере одного вирусного патогена, не относящегося к SARS-CoV-2, у тех, кто дал отрицательный результат на SARS-CoV-2, может частично быть связано с вирусным вмешательством.

Интересный потенциальный механизм устойчивости у детей заключается в том, что распространенные коронавирусы, связанные с легкими заболеваниями, такими как простуда, и более тяжелыми заболеваниями, такими как круп и бронхиолит, связаны со сниженной экспрессией ACE2. Например, коронавирус человека (HCoV) NL63, связанный с простудой и крупом, вызывает подавление ACE2 (26). Таким образом, снижение вирусного рецептора для SARS-CoV-2 может помочь объяснить, почему дети, несущие такие вирусы в носу и верхних отделах дыхательных путей, госпитализируются реже, чем взрослые.Первое место заражения SARS-CoV-2 в дыхательных путях — нос. Исследователи, изучавшие когорту из 305 пациентов в возрасте от 4 до 60 лет, обнаружили, что «дети старшего возраста (от 10 до 17 лет; n = 185), молодые люди (от 18 до 24 лет; n = 46), и взрослые (≥25 лет; n = 29) все имели более высокую экспрессию ACE2 в назальном эпителии по сравнению с детьми младшего возраста (от 4 до 9 лет; n = 45) »(27).

Несмотря на сниженную экспрессию ACE2 и / или TMPRSS2 у детей, «младенцы с симптомами заболевания имеют более высокую вирусную нагрузку носоглотки SARS-CoV-2 при поступлении, но заболевают менее тяжелыми заболеваниями, чем дети старшего возраста и подростки» (28).Более того, дети младше 5 лет «с COVID-19 от легкой до умеренной степени имеют высокое количество вирусной РНК SARS-CoV-2 в носоглотке по сравнению с детьми старшего возраста и взрослыми» (29).

Взятые вместе, эти данные означают, что, хотя вирусная нагрузка в носоглотке может быть выше у детей с симптомами, в целом дети остаются значительно более устойчивыми к вирусной инфекции нижних дыхательных путей, ведущей к COVID-19. Все это повышает вероятность того, что, хотя дети, к счастью, менее восприимчивы к вирусной инфекции легких, они все же могут служить хорошими распространителями вируса SARS-CoV-2, который скрывается в слизистой оболочке их носа.

Подробное отслеживание контактов корейским CDC показало, что домашние контакты детей с COVID-19 в возрасте от 10 до 19 лет были наиболее подвержены заражению вирусом SARS-CoV-2 по сравнению с домашними контактами людей из всех остальных стран. возрастов. Напротив, домашние контакты положительных детей в возрасте от 0 до 9 лет имели наименьшую вероятность инфицирования. Взятые вместе, эти данные нуждаются в дальнейшем подтверждении и могут иметь значение для распространения инфекции дома, в детских садах и школах (30).Все эти данные подчеркивают, что есть чему поучиться и что следует учитывать в отношении распространения вируса от детей в различных средах. Также будет важно разделить детей по возрасту, поскольку младенцы, маленькие дети и подростки имеют разную склонность к передаче вирусной инфекции.

Иммунологические помехи.

IFN, впервые описанные в 1957 г. Isaacs и Lindemann, связываются с тремя различными типами рецепторов IFN (31). Картирование модулей иммунного ответа в дыхательных путях показывает, что генные модули, запускаемые ответами IFN как 1-го, так и 2-го типа, являются заметными (17, 18, 32, 33).Ответ IFN типа 1 жизненно важен для уничтожения вирусов. Однако IFN типа 1 стимулирует экспрессию рецептора ACE2 для вируса SARS-CoV-2 (33). Таким образом, вирус вызывает увеличение экспрессии IFN типа 1, что затем усиливает экспрессию его рецептора в дыхательных путях (33). Напротив, коронавирусы, которые часто инфицируют детей простудными заболеваниями, подавляют АПФ2, как описано выше (26). Таким образом, дети могут извлечь выгоду из благоприятного цикла со снижением ACE2, что приведет к меньшей индукции ответа IFN, что, в свою очередь, еще больше ослабит экспрессию ACE2.Напротив, взрослые страдают от порочного круга, в котором повышенная экспрессия ACE2 вызывает более устойчивый ответ IFN.

Адаптивный иммунный ответ на распространенную коронавирусную инфекцию у детей может обеспечить некоторую защиту от COVID-19, поскольку они имеют значительную степень гомологии с коронавирусами, связанными с простудой. Например, шиповые белки обычного вируса гепатита C имеют 30% аминокислотной идентичности с этими вирусами, когда выполняется поиск с помощью средства поиска базового локального выравнивания, сравнивая эти вирусы.Подробное картирование известных Т- и В-клеточных эпитопов на SARS-CoV-2 показывает, что адаптивная иммунная реактивность на уровне Т-клеток и антител нацелена не только на область спайка, но и на другие вирусные белки (34).

Исследование с участием взрослых доноров, возраст которых в настоящее время превышает 20 лет, проверяло наличие выявляемого иммунитета к SARS-CoV-2 и к вирусам простуды, относящимся к штаммам коронавируса HCoV-OC43, HCoV-HKU1, HCoV-NL63 и HCoV. -229E. Доноры набирались в период с 2015 по 2018 год, чтобы избежать заражения SARS-CoV-2.Неизвестные доноры обладали Т-клеточным иммунитетом как к спайковым, так и к неспайковым белкам в SARS-CoV-2 (34). Иммунитет мог исходить из общих регионов по вирусу простуды и SARS-CoV-2. Исследователи проверили иммунитет к одному бета-коронавирусу HCoV-OC43 и к одному альфа-коронавирусу NL63 и показали, что все эти неэкспонированные доноры, n = 11, имели IgG к рецептор-связывающему домену этих вирусов простуды. У этих необлученных доноров также были сильные Т-клеточные ответы как на спайковые, так и на неспайковые белки SARS-CoV-2 (35).Сообщалось о дополнительных исследованиях, демонстрирующих широко распространенный иммунитет у здоровых людей к перекрестно-реактивным областям SARS-CoV-2, которые имеют гомологию пептидной последовательности с эндемичными коронавирусами, вызывающими обычные простудные заболевания, такие как HCoV-OC43, HCoV-229E, HCoV-NL63 и HCoV- HKU1 (36, 37). Гуморальный иммунитет к SARS-CoV-2 широко выявляется у людей, включая детей, которые не подвергались воздействию SARS-CoV-2 (38). Таким образом, невосприимчивость к более раннему контакту как с альфа-, так и с бета-коронавирусами может вызвать защитный гуморальный и клеточный иммунитет у детей, которые сильно подвержены воздействию этих вирусов простуды.

Публикация (39) Министерства обороны, в которой исследуется влияние вакцины против сезонного гриппа 2017–2018 гг. На респираторные инфекции, дала некоторые интригующие результаты. Исследователи показали, что иммунизация против сезонного гриппа защищает от гриппа, как и предполагалось, и защищает от некоторых других респираторных вирусов. Тем не менее, они отметили небольшое, но статистически значимое увеличение числа людей с положительным результатом на метапневмовирус и коронавирусы. Если будущие противогриппозные вакцины, например вакцина против сезонного гриппа 2020–2021 гг., Также будут способствовать увеличению распространенности обычных коронавирусов, это явление может фактически обеспечить некоторую защиту от SARS-CoV-2.Недавние исследования показывают, что люди с иммунитетом к обычным коронавирусам действительно обладают адаптивным иммунитетом к SARS-CoV-2 через механизм перекрестно-реактивного иммунитета (35–37).

У этого явления есть прецедент. Некоторые прививки вызывают защиту от других инфекций за пределами намеченной цели самой вакцины (40). Исследование клиники Майо показало, что «полиомиелит, Hemophilus influenzae типа B (HIB), корь-эпидемический паротит-краснуха (MMR), ветряная оспа, пневмококковый конъюгат (PCV13), гериатрический грипп и гепатит A / гепатит B (HepA-HepB). ) вакцины, введенные в последние 1, 2 и 5 лет, связаны со снижением частоты инфицирования SARS-CoV-2 »(41).

Некоторые противовирусные вакцины, такие как вакцина MMR, содержат компоненты, которые имеют структурное сходство с SARS-CoV-2 (42, 43). Существует 29% гомологии аминокислотной последовательности между доменами ADP-рибозо-1-фосфатазы SARS-CoV-2 и вируса краснухи, включая открытые на поверхности консервативные остатки, общие для SARS-CoV-2 и аттенуированного вируса краснухи в MMR (42 ). Пациенты с инфекцией COVID-19 имели повышенные уровни IgG к краснухе, но не имели повышенного уровня IgM к краснухе и не имели повышенных уровней антител к ветряной оспе.Исследователи интерпретируют эти результаты как свидетельство перекрестно-реактивного отзыва антител, общего для областей, общих для краснухи и SARS-CoV-2, что может модулировать течение заболевания при COVID-19 (42). Является ли такой иммунный ответ защитным или может ли такой иммунный ответ потенциально усиливать заболевание, результаты изучаются (42).

Удивительное потенциальное защитное действие Th3-иммунитета у детей

Существует три основных направления характеристик иммунного ответа Т-хелперных клеток человека, которые называются Th2, Th3 и Th27 (33).Описанное выше плечо Th2 опосредуется гамма-ИФН. Группа Th3 связана с аллергическим заболеванием и опосредуется IL-4, IL-5 и IL-13 (44). Sajuthi et al. (33) сообщили об исследованиях экспрессии генов у 695 детей с астмой и здоровых людей из контрольной группы из исследования Genes-Environment & Admixture in Latino Americans, продолжающегося исследования астмы у латиноамериканских детей и подростков методом случай-контроль. Они обнаружили, что TMPRSS2 является частью секреторной сети слизи, управляемой воспалением Th3 посредством действия IL-13 (33).Они обнаружили, что ответы Th3, вызванные IL-4, IL-5 и IL-13, «резко» снижают ACE2 в дыхательных путях и связаны с лучшими клиническими исходами при COVID-19, в то время как ответ IFN типа 1 на респираторные вирусы увеличивается. Выражение ACE2 (33).

Цитокины Th3 стимулируют увеличение количества клеток типа эозинофилов в крови и тканях. Эозинофилия является признаком воспаления Th3 в дыхательных путях, особенно при астме (33, 45). Sajuthi et al. (33) пришли к выводу, что, по крайней мере, «временно… T [h] 2 воспаление может предрасполагать людей к лучшему исходу от COVID-19 за счет снижения уровней ACE2 в дыхательных путях, которое перекрывает любой компенсирующий эффект от повышенной экспрессии TMPRSS2.«Действительно удивительно, что иммунный тип Th3, связанный с аллергическими заболеваниями, включая астму, и эозинофилией, обеспечивает некоторую защиту от COVID-19 у детей. Эти данные Sajuthi et al. (33) на 695 детях и подростках могут помочь объяснить, почему низкие уровни эозинофилии наблюдались среди летальных исходов у пожилых людей. Du et al. (45) сообщили, что в исследовании 85 взрослых пациентов с COVID-19 со смертельным исходом у 81,2% обнаружен очень низкий уровень эозинофилов в крови. Связь между знаниями, полученными при изучении детей (33) и изучением пожилых людей, может помочь объяснить неожиданные результаты у пожилых людей (45).Это одно из неожиданных преимуществ исследований «крайних результатов», основанных на сравнении детей с пожилыми людьми, относящимися к группе повышенного риска.

Еще одно независимое подтверждение возможной защитной роли иммунитета Th3 было замечено в исследовании MIS-C. Очень низкие уровни IgE, наблюдаемые у лиц с MIS-C, указывают на то, что у них, возможно, не хватало адекватного ответа Th3 для ослабления повышенного воспаления, связанного с этим гипервоспалительным осложнением у детей (46).

Одно важное предупреждение о потенциальном защитном эффекте эозинофилии связано с исследованиями, проведенными 50 лет назад при создании вакцины против RSV. «В 1967 году младенцы и дети ясельного возраста, иммунизированные формалино-инактивированной вакциной против RSV, испытали усиленную форму RSV-болезни, характеризующуюся высокой температурой, бронхопневмонией и хрипом, когда они инфицировались вирусом дикого типа в сообществе. Были часты госпитализации, и два иммунизированных малыша умерли от заражения RSV дикого типа.Обострение болезни первоначально было охарактеризовано как «перибронхиолярная моноцитарная инфильтрация с некоторым избытком эозинофилов» (47). По мере тестирования новых вакцин против SARS-CoV2 потенциальное проявление Th3-иммунитета и эозинофилии необходимо внимательно изучать с осторожностью. Хотя ответы Th3, по-видимому, связаны с некоторой степенью защиты от COVID-19, основываясь на опыте разработки новой вакцины против RSV 50 лет назад, необходимо оценивать опасное развитие иммунного усиления, а не иммунизацию.

Вопросы без ответов и уроки для усвоения

Хотя у детей наблюдаются более мягкие результаты, на данный момент в первые несколько месяцев пандемии COVID-19 многое остается неизвестным (1–10). Список вопросов значительный. На данный момент мы не знаем, могут ли дети, у которых отсутствуют симптомы и которые являются основными носителями вируса, распространять болезнь. Когда дети покидают «укрытие на месте» и возвращаются в школу, как это повлияет на более уязвимые группы населения? Недавние сообщения о вспышках в летних лагерях и школах вызывают серьезную озабоченность (48).

Появление MIS-C вызывает особую тревогу, и неясно, будут ли долгосрочные последствия инфекции SARS-CoV-2 у пациентов, которые протекали бессимптомно или с легкими симптомами, у тех, у кого развился тяжелый COVID-19, или у тех, кто впоследствии разработал MIS-C (5⇓⇓⇓ – 9, 49). Другие пандемии были связаны с постинфекционными явлениями, включая постэнцефалитическую болезнь Паркинсона во время пандемии гриппа 1918 года (50). Однако одновременное появление MIS-C в этой текущей пандемии может позволить выяснить патофизиологические основы этого синдрома COVID-19 с системными проявлениями.Исследования MIS-C могут дать содержательные сравнения с синдромом Кавасаки, который имеет некоторые клинические сходства. Важно помнить, что сильное воспаление активирует каскад коагуляции, направляя его в прокоагулянтном направлении. Нарушения свертываемости и тромбозы наблюдаются в MIS-C (51, 52). Вскрытие трупов у взрослых выявило выраженную тромботическую микроангиопатию с сопутствующими нарушениями в каскаде свертывания крови (52). Связь между каскадом коагуляции и воспалительной реакцией, возможно, заслуживает повышенного внимания из-за возможных терапевтических модальностей, которые возникают с такой точки зрения (53, 54).Рекомендуется уделять больше внимания исследованиям связи между свертыванием и воспалением.

Типы сопутствующих заболеваний, лежащие в основе лиц, подверженных риску COVID-19, подчеркивают некоторые важные различия между взрослыми и детьми. Хотя у детей, как и у взрослых, с COVID-19 была высокая частота сопутствующих заболеваний, наблюдались значительные различия в типах сопутствующих заболеваний. Наиболее частой коморбидностью у детей (40%) были те, кто зависел от технической поддержки. У этих детей, получающих техническую поддержку, были врожденные патологии, включая задержку развития и генетические аномалии (4).Напротив, сопутствующие заболевания у взрослых часто считаются приобретенными, включая гипертонию, легочные заболевания, вызванные курением, и ожирение. Одной из сопутствующих заболеваний, общих для взрослых и детей, является ожирение. Ожирение считалось фактором риска у 48% взрослых, тогда как более низкий процент, 20,5%, детей с COVID-19 страдали ожирением (6, 55).

Мы должны помнить, что, хотя широко распространено облегчение того, что дети госпитализируются из-за инфекции COVID-19 гораздо реже, чем взрослых, мы не знаем, как статус носительства детей влияет на их опекунов.Мы снова испытываем некоторое облегчение в связи с тем, что исследования беременных женщин с положительным результатом теста на вирус SARS-CoV-2 показывают, что они и их дети пока преуспевают. По-видимому, внутриутробная передача заболевания незначительна, хотя необходимы более масштабные исследования, чтобы исключить эту ужасную возможность (56).

Хотя кажется, что дети избавлены от наиболее серьезных проявлений COVID-19, они, несомненно, серьезно пострадают во многих областях, помимо прямого воздействия патогена.Эти потенциальные негативные воздействия включают в себя то, как пандемия и социальное дистанцирование от других детей влияют на психологическое здоровье, как оно влияет на образование и как оно влияет на массу тела и детское ожирение, когда выполнение достаточных физических упражнений затруднено во время ограничений по приютам и безопасному дистанцированию . Интересно, как закрытие детских площадок может еще больше повлиять на эпидемию ожирения среди детей. Активные программы по снижению детского ожирения были разработаны таким образом, чтобы эта сопутствующая патология не усугубляла риск COVID-19 у детей (57).Необходимо изучить, как пандемия изменила повседневную медицинскую и стоматологическую помощь, включая иммунизацию от других болезней, которые можно предотвратить.

Экономический кризис, связанный с пандемией, сказывается на детях, поскольку хорошо известно, что ухудшение социальных детерминант здоровья оказывает на детей значительное неблагоприятное воздействие (https://www.cdc.gov/socialdeterminants/). Наконец, укрытие на месте и социальное дистанцирование могут даже повлиять на частоту инфекций, обычно наблюдаемых у детей (21–23).Например, мы узнаем, принесли ли эти частые респираторные инфекции какую-то пользу детям, поскольку они формируют свой иммунный репертуар и приобретают иммунную память.

Выделение адекватных ресурсов для понимания молекулярных и иммунных основ COVID-19 у детей может ответить на многие из этих вопросов и потенциально позволить разработать новые терапевтические стратегии для повышения устойчивости организма к вирусным инфекциям. Мы могли бы подумать, что мы можем узнать об этом вирусе столько же или больше, изучая относительную устойчивость к COVID-19 у детей, сколько мы узнаем, изучая значительно возросший уровень восприимчивости у взрослых.Еще есть чему поучиться.

Доступность данных.

В статью включены все данные исследования.

Благодарности

Нас вдохновили усилия тех, кто работает на передовой, и усилия тех, кто находится за линией фронта, которые поддерживают друг друга во время этой пандемии. Мы благодарим Джейсона Оои за его творческий подход, вдохновение и настойчивость в работе с нами над фигурами. Работа финансировалась NIH. Л.С. является кафедрой педиатрии и неврологии Циммермана в Стэнфорде.Н.К. — профессор отделения интенсивной терапии и медицины сна в Йельском университете Берингер Ингельхайм.

Сноски

• Вклад авторов: J.B.S., F.M.L., P.P.H., N.K., and L.S. проанализировал данные и написал статью.

• Отчет о конкурирующих интересах: N.K. консультировался с Biogen Idec, Boehringer Ingelheim, Third Rock, Pliant, Samumed, NuMedii, Indaloo, Theravance, LifeMax, Three Lake Partners, RohBar и сообщает о гранте от Veracyte. Н.К. имеет патенты на новые методы лечения фиброза легких и биомаркеры экспрессии генов периферической крови.Все эти консультации выходят за рамки этой работы. Л.С. консультировался с компаниями Roche, Novartis, Tolerion, Atreca, TG Therapeutics и Atara Biopharma. Все эти консультации выходят за рамки данной работы.

• Эта статья представляет собой прямое представление PNAS.

• Copyright © 2020 Автор (ы). Опубликовано PNAS.

Интерферон типа I усиливает иммунитет IgA к респираторно-синцитиальной вирусной инфекции в младенчестве