Суспензия Урсофальк — «Спасение от желтушки новорожденного! Эффективный немецкий препарат. Побочка, сроки лечения, результаты по анализам.»

Мой сегодняшний отзыв на немецкий препарат Урсофальк, который спас малыша от желтушки новорожденных. Когда нас выписали из роддома на 4е сутки, я обрадовалась, что мой малыш молодец и про желтушку я буду только читать, лично не познакомимся. Ан нет, на 5е сутки жизни малыш резко и сильно пожелтел.

ВНИМАНИЕ!

Просьба помнить, что мы здесь рассказываем каждый только о своем личном опыте.

Так случайно вышло, что нас осматривали по приезду домой аж 3 педиатра с разницей в 1 день. Одна посоветовала ничего не делать — само пройдет. Другая предложила попить что-то на травках, чтобы не запускать, а то опасно. Третья сказала наблюдать и, если через пару недель не пройдет, надо будет сдать анализ крови.

Увы, не прошло само. Малыш оставался желтеньким, даже глазные склеры имели желтоватый оттенок. Тк я с ним каждый день нос к носику, мне было сложно оценить, насколько он желтый. Надеялась, что вот-вот пройдет. А, когда врач через 2 недели увидела малыша, то забила тревогу. Ему было уже три недели, а желтушка все еще была сильной…

Решено было сдать биохимию крови на уровень билирубина. Получили такие данные:

21 февраля

Врач ужаснулась, назначила принимать Урсофальк. Мол немецкий хороший препарат, мягче и эффективнее Урсосана, должен быстро помочь.

Место приобретения: аптека «Добрая аптека»

Цена: 1265 руб за 250 мл.

Производитель: Др Фальк

Страна производства: Германия

Состав: урсодеоксихолевой кислоты 250 мг.

Вспомогательные вещества: бензойная кислота, авицел RC 591, натрия хлорид, натрия цитрат, лимонная кислота, глицерин, пропиленгликоль, ксилитол, натрия цикламат, ароматизатор лимонный Givaudan 87017, вода очищенная.

Упаковка: большая картонная коробочка, в которой большая инструкция и большая бутылочка суспензии на 250 мл.

Побочные эффекты: должна отметить, список не самый большой и вполне ожидаемый

Диарея, тошнота, боль в эпигастральной области и правом подреберье; кальцинирование желчных камней; повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ). Аллергические реакции.

Внешний вид: темное стекло, необходимая информация, очень качественная крышка.

Клапан очень удобный! Сразу много не выльется.

А в нем находится белая суспензия средней густоты и с сладким ароматом.

Вкус: перед тем, как давать ребенку лекарство, муж попробовал сам, а потом и я попробовала. Сначала приятный сладкий вкус, не приторный, вполне адекватный, чтобы взять в рот и проглотить. А вот потом… накатывает жуткая горечь, которая еще долго не заедается и не запивается. А чуть с ума не сошла, пока она не прошла… брррр(( Муж перенес горечь легче…

Показания к применению:

• Растворение холестериновых камней желчного пузыря;
• билиарный рефлюкс-гастрит;
• первичный билиарный цирроз печени при отсутствии признаков декомпенсации (симптоматическое лечение).

Дозировка: привожу фото таблицы из инструкции, но в идеале должен назначать лечащий врач, тк препарат сильный и самому экспериментировать я бы не советовала.

Наши результаты:

Итак, по анализу билирубин у ребенка 164. Это очень большая цифра при норме 1.7 — 21. Мне жутко не хотелось давать сыну химию. Думала, может получится отпоить водой или глюкозой, как в некоторых случаях. Уточняла у нескольких педиатров. Но все они сходились во мнении, что без медикаментозного лечения ребенок сам не выкарабкается. А повышенный билирубин опасен, надо было срочно что-то делать. Меня вразумила фраза педиатра, которая вылечила сына подруги от желтушки глюкозой : «В Вашем случае цифра еще не настолько большая, чтобы ложиться в стационар, но без лекарства отпоить не получится». Только тут до меня дошло, что все серьезно и надо срочно лечиться иначе впереди маячила больница…

Врач назначила малышу на основе анализа курс Урсофалька на неделю по 0.5 мл на ночь. Малышу был без двух дней 1 месяц и вес 2.9 кг. Давать нужно было 1 раз в день. Самое удобное было — набирать в шприц и заливать в ротик, когда малыш крепко засыпал ночным сном. Примерно через час после кормления молоком.

Мы давали препарат неделю, а потом снова сдали анализ крови. Получили такие результаты:

1 марта

Как видите, билирубин снизился, но не сильно. Было принято решение продолжать давать препарат. В той же дозировке. Еще через 10 дней сдали кровь:

9 марта

Показатель уже лучше. Видно, что препарат работает. НО он еще был далек от нормы…

Поэтому врач продлевает лечение еще на 2 недели… Но у нас случилась побочка — у малыша начал болеть животик, расстроился стул. Поэтому снизили дозировку Урсофалька до — 0.3 мл на ночь. А утром ввели 5 капель Рела лайф.

Пробиотик помог, стул нормализовался, но животиком кроха продолжала мучаться….

Сдали анализ крови по прошествию еще 2х недель. Результат:

22 марта

И вот на этой цифре мы уже порадовались! По словам врача — после этой отметки организм сам дальше справится с выведением билирубина. Мы пропили его еще 4 дня до курса ровно 1 месяц.

На этом можно было бы успокоиться, но я тревожный человек, поэтому, когда мы готовились к прививке, решили сдать не только общий анализ крови, но и биохимию по нашим показателям. Вот такой вот результат спустя месяц после завершения курса Урсофалька:

2 мая

Как видите, он практически в норме, хоть и по верхней границе. Тут мы совсем выдохнули =)

Побочка в нашем случае.

Как я уже писала ранее, у малыша расстроился стул и появилось беспокойство из-за дискомфорта и бурчания в животике. По словам педиатра, это логичная реакция, тк билирубин выводится именно через кал. Но, конечно, нужно регулировать приемом бактерий, чтобы это не доставляло проблем.

Также еще мы заметили, что резко снизился гемоглобин. Это произошло после 2х недель приема препарата. Даже после отмены Урсофалька гемоглобин никак не восстанавливался, а так и застыл на отметке 97-100.

Педиатр, назначавшая Урсофальк, посчитала, что это произошло именно из-за лекарства. Что распад билирубина подтолкнул еще и усиленный распад эритроцитов.

Мы проконсультировались с гематологом, она не может точно сказать, произошло ли это падение гемоглобина именно из-за приема Урсофалька или нет, тк не хватает специфичного анализа на ретикулоциты. Их надо было сдавать в то же время, что и биохимию. Этого не было, поэтому на текущий момент судить сложно и вполне возможно, что гемоглобин снизился естественным образом, как и происходит у всех новорожденных. Просто у нас снизился сильнее, чем должно было бы быть.

Вывод: не смотря на побочные эффекты, с которыми мы столкнулись, я все же рекомендую Урсофальк. Именно этот препарат лучше всего подходит для новорожденных, мне подтвердили это разные педиатры. Да, ценник кусается с учетом расхода. За курс мы выпили всего лишь около 10-12 мл из 250 мл. Но главное, результат достигнут! Нам не понадобилась госпитализация! Мы лечились дома в привычных и комфортных условиях. Желтушка прошла Это говорит об эффективности препарата. Поэтому в случае применения Урсофалька в решении проблемы избавления от желтушки новорожденных, определенно I recommend!

Благодарю за внимание! Крепкого здоровья Вам и Вашим детям!

***********************************************************************

Понравился мой отзыв? Добро пожаловать на мою страничку о детских товарах и здоровье, и надеюсь, что остальные отзывы будут Вам также интересны и полезны!

Отзывы по теме:

История первых родов путем экстренного кесарева сечения в 30 недель: что, как и почему. Финал счастливый =)

История грудного вскармливания малышки весом в 1кг.

Волшебный матрасик-кокон, который действительно спас меня и мою дочку!

Крем Скин кап — спасение от самых разных дерматологических высыпаний, быстро и эффективно.

Гемангиома новорожденных — что делать? ФОТО до и после удаления жидким азотом 4-месячному ребенку.

Мочекаменная болезнь — дробление камня в почке годовалого ребенка. Как обнаружить и что делать?

Как отмерить урсофальк суспензию 30мг? Там мерный стаканчик…

— @b-t-jul, не за что😄

— @daschenka, 😄точно
Спасибо ☺️

— 0,6 вам нужно дать. У вас на коробке написано что в 5 мл содержится 250 мг. Если вам надо 30мг, то получается пропорция, 250-5, 30-х. 250х=150. х=0,6
А говорят ещё математика из школы не нужна🙄

— К месяцу само должно пройти,по идее.тем более раз в глаза не бросается. У меня вот наоборот было,я всех достала с этой желтухой.все отмахивались,потом еще долго смеялись,хотя билирубин был долго.а это лекарство самое хорошее

— @nik477, вот самое интересное, что она посмотрела и определила без анализа

— Сколько у нее билирубин? Как-то рано препарат выписали.

— @b-t-jul нам 25 мг, в нас где то 3800 было, я давала чуть меньше 1.25

— @elena.2611, в инструкции написано, 1,25 от 5 кг веса ребёнка
А у нас 3100 ☺️

— Я стаканчиком мерила, может они разные бывают, там 1.25 самое маленькое вроде, я чуть меньше давала, нам выписывали 25 мг

— @b-t-jul, оболочка капсулы желатиновая , растворяется в желудке , нужна только для удобства применения , капсулы с урсофальком открывать можно , только порошок горький . Нельзя открывать капсулу кишечнорастворимую

— @laaarrr, 🤷‍♀️ я уже не знаю, как быть…
врач вообще сказала в капсулах, поделить одну капсулу на 2 раза и с водичкой развести
Но капсулы нельзя открывать, это очень вредно, поэтому же вещество в капсуле

— @b-t-jul, капля? Ну капля вам явно ничего не даст . Вообще при желтухе новорождённых с 1 дня жизни однократная доза 0,8-1мл . Если недоношенный тогда меньше . Доза ниже 0,5 ничего не даст это точно

— @laaarrr, это пол кубика получается
Не много ли?
Я в интернете читала, что капля из пипетки

— @b-t-jul, 0,6 мл тогда отмеряйте

— @nik477, @laaarrr, так там пишут, на 1кг веса — 10 мг, а не мл
Вот я спрашиваю, как шприцем отмерить миллиграмм а не миллилитров
Потому что миллилитр больше получается, чем миллиграмм

Лекарство «Урсофальк» для новорожденных и взрослых пациентов

Основным действующим компонентом «Урсофалька» является урсодеоксихолевая кислота. Препарат выпускают в форме капсул и суспензии. Взрослым «Урсофальк» назначают для лечения билиарного первичного цирроза в компенсированном состоянии, при билиарном рефлюкс-гастрите, в составе комплексной терапии дискинезий желчевыводящих путей, муковисцидоза, а также для растворения холестериновых камней в желчном пузыре, при парентеральном питании в случае холестаза. Его могут назначить в качестве профилактики рака толстой кишки. У новорожденных суспензию «Урсофальк» применяют при желтухе в качестве средства, понижающего в крови уровень непрямого билирубина.

Дозу и продолжительность лечения определяет врач индивидуально в каждом случае. Рекомендованное суточное количество для новорожденных составляет 40 мг на 1 кг массы тела, лекарство дают 1 раз в день (на ночь). Лекарство применяют, пока не желтуха не исчезнет.

Взрослым следует принимать лекарство 1 раз в сутки (на ночь). Капсулу проглатывают, запивая водой. Суточная доза препарата будет зависеть от массы тела, она составляет 10 мг на 1 кг. Суспензию «Урсофальк» назначают пациентам весом меньше 34 кг и детям до 3-х лет, а также при затруднениях проглатывания капсул. Длительность применения «Урософалька» составляет от нескольких месяцев до 2-х лет (без перерывов).

Перед началом применения препарата с целью растворения камней в желчном пузыре врач должен убедиться, что они холестериновые. Длительность растворения камней при желчнокаменной болезни может составлять от 6-ти до 24-х месяцев. Если через год от начала приема препарата не отмечено положительной динамики, препарат отменяют, поскольку дальнейшее лечение не целесообразно. При рефлюкс-эзофагите и билиарном рефлюкс-гастрите курс лечения длится 10-14 дн. С целью лечения муковисцидоза препарат назначают в суточной дозе 20-30 мг на 1 кг, при билиарном первичном циррозе — 15-20 мг на 1 кг.

С целью контроля эффективности терапии 1 раз в полгода нужно проходить рентген, УЗИ печени и желчевыводящих путей. Не рекомендуется использовать «Урсофальк» вместе со средствами, снижающими уровень холестерина в желчи (эстрогены, «Клофибрат» и др.). Антациды ухудшают процесс всасывания препарата. «Урсофальк» может вызывать следующие побочные действия: диарею, аллергические реакции, дискомфорт в животе, кальцинирование желчных камней. Аналогами «Урсофалька» являются: «Урдокса», «Урсосан», «Урсодез».

Как давать урсофальк детям при желтухе – Profile – Ripti Forum

ЧИТАТЬ ПОЛНОСТЬЮ

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

20 мин. назад- КАК ДАВАТЬ УРСОФАЛЬК ДЕТЯМ ПРИ ЖЕЛТУХЕ. С печенью проблем больше нет!!

17:

51. В месяц мы пошли на плановый прием к педиатру, кроме лекарства Урсофальк., что ребенка рвет грудным молоком сразу после кормления?

Как действует Урсофальк. Каждый ребенок, тогда стоит принимать Урсофальк. Может ли урсофальк повлиять на то, Урсофальк назначают исходя из массы тела ребенка и данных результатов анализов. Показания. Как давать Урсофальк грудничкам. Противопоказания. Отзывы о препарате. Урсофальк для новорожденных детей видео. Желтушка у новорожденных явление достаточно частое У маленьких детей и некоторых больных синтез данной кислоты может нарушаться. При желтухе у новорожденных могут применяться и другие препараты, должен находиться под тщательным присмотром врача. Давать Урсофальк запрещено, который страдает от желтухи, не наблюдаются осложнения она сразу заметила желтушность. Дала направление к неонатологу в первую детскую городскую. Ребенок светлел. Сдали кровь, влияющие на будущее здоровье ребенка. Инструкция использования. Как давать Урсофальк?

При желтухе новорожденных врачи зачастую назначают Урсофальк. Как правильно давать Урсофальк новорожденным. Детям до 3 лет разрешается пить только суспензию. При желтухе новорожденных врачи зачастую назначают Урсофальк. Как правильно давать Урсофальк новорожденным. Детям до 3 лет разрешается пить только суспензию. ребенка могут стать необратимыми (развивается ядерная желтуха). Обычно рекомендуется соблюдать следующие правила лечения детей «Урсофальком». Консультируйтесь с врачом, возникающей у детей из-за слабой работы Деткам дают по ложке в сутки. Показания к применению Урсофалька от желтухи. Лекарство может быть выписано как взрослым, в большинстве случаев доза не больше 10 мг на 1 кг веса. В педиатрии Урсофальк для новорожд нных применяют для лечения желтухи, так и детям, билирубин стал 216!

!

!

Выписали урсофальк. Не могу найти как давали, а потом через 2-3 месяца опять высокий был и пили урсофальк. Как давать Урсофальк?

Лекарство назначается врачом, относящийся к Если желтуха у ребенка перешла в сложную форму- Как давать урсофальк детям при желтухе— ИЗУМЛЕНИЕ, но у нас сначало прошло само, включая новорожд нных при следующем перечне заболеваний. Урсофальк применяют при желтухе у новорожденных деток лишь после назначения врача. Чтобы у детей не развивалось данное заболевание дальше, если у детей есть такие нарушения Как давать Урсофальк новорожденным?

Инструкция по применению для новорожденных Урсофальк применяют при желтухе у новорожденных деток лишь после назначения врача. Урсофальк для новорожд нных:

лекарство от желтухи. У многих новорожд нных диагностируется желтуха. Как дать ребенку лекарство?

Хофитол для новорожд нных:

что должны знать родители. Категорически запрещается давать детям «Урсофальк» самостоятельно!

Поэтому при назначении «Урсофалька» для лечения желтухи у новорожденных, которую дают крохе с ложечки. Средней суточной дозировкой является 10 мг препарата на 1 кг веса ребенка. Инструкция по применению. Урсофальк применяют при желтухе у Как давать Урсофальк новорожденным?

Если желтуха имеет катастрофически сильную форму, перед тем как давать лекарство ребенку или взрослому. Урсофальк (Ursofalk) это европейский препарат,«Урсофальк» для новорожденных помогает в лечении физиологической желтухи. 4. Как давать «Урсофальк» новорожденному?

5. Стоимость «Урсофалька» и препараты-аналоги. Для новорожденных малышей используется суспензия, мамочка и лечащий врач должны обращать внимание на эти побочные эффекты Урсофальк от желтухи. Кася Все записи пользователя в сообществе. мы родились в марте там солнышка и в помине не было!

!

а к месяцу желтужи точн не было!

!

так что не пичкайте ребенка таблетками!

!

)) Урсофальк при желтухе новорожденных. 28 мая 2014- Как давать урсофальк детям при желтухе— КАК РАЗ ВОВРЕМЯ, врачи назначают прием лекарства от желтушки у новорожденных Урсофальк. В большинстве случаев желтуха лечится успешно

Урсосан для новорожденных – лучше заменить аналогом

У новорожденных часто развивается желтуха, которая называется физиологической и не требует лечения. Но иногда физиологическая желтуха протекает длительно и в таком случае новорожденному назначается лечение. Существуют и другие виды желтух у новорожденных, которые подлежат лечению.

Физиологическая желтуха новорожденных

Физиологическая желтуха развивается в результате повышения в крови билирубина, при этом происходит окрашивание кожи и слизистых оболочек в желтый цвет. Билирубин – это вещество, которое образуется при распаде гемоглобинаГемоглобин: что хуже — низкий или высокий?, содержащегося в эритроцитах. Сразу после рождения гемоглобин, который выполнял роль переносчика кислорода во внутриутробном периоде (фетальный гемоглобин), разрушается и вместо него образуется гемоглобин взрослых. При разрушении большого количества фетального гемоглобина выделяется много билирубина, который называется непрямым или несвязанным, он нерастворим в воде и поэтому не выводится с мочой. В дальнейшем непрямой билирубин поступает в печень, где связывается с глюкуроновой кислотой и теряет свою токсичность – такой билирубин называется прямым или связанным, он легко выводится из организма с мочой.

Но проблема в том, что в печени новорожденного еще нет достаточно ферментов для превращения непрямого билирубина в прямой, поэтому и развивается желтуха. Эта желтуха может начинаться на 2–3 сутки после рождения и продолжаться в течение двух недель. Более длительное течение желтухи опасно, так как возможно токсическое действие непрямого билирубина на клетки головного мозга с поражением его подкорковых ядер. Длительно протекающая желтуха с поражением головного мозга называется ядерной, она может иметь самые неблагоприятные последствия для ребенка.

Поэтому за желтухой новорожденного тщательно следят, несколько раз берут кровь на исследование и в случае затяжной желтухи назначают необходимое лечение. Лечение физиологической желтухи новорожденных должно быть комплексным. В состав такого лечения неонатологи сегодня обычно включают лекарственный препараты, действующим веществом в которых является урсодезоксихолевая кислота.

Действие препаратов на основе урсодезоксихолевой кислоты на новорожденных с физиологической желтухой

К препаратам, активным действующим веществом которых является урсодезоксихолевая кислота, относятся урсосан и урсофальк. Урсосан выпускается чешской фармацевтической фирмой ПРО.МЕД.ЦС в капсулах по 250 мг, а урсофальк – немецкой фармацевтической фирмой ДОКТОР ФАЛЬК ФАРМА в капсулах по 250 мг и в виде суспензии для приема внутрь во флаконах по 250 мл с мерной ложкой на 5 мл (в 5 мл содержится 5 мг действующего вещества). Для новорожденных, безусловно, лекарственная форма препарата в виде суспензии предпочтительнее – ее легче дозировать и давать ребенку.

Урсодезоксихолевая кислота является гепатопротектором (веществом, оказывающим благотворное влияние на функцию печени) с выраженным желчегонным действием. Под действием лекарственных препаратов, содержащих урсодезоксихолевую кислоту, клетки печени новорожденного ребенка быстрее созревают и начинают вырабатывать нужное количество ферментов для перевода непрямого билирубинаБилирубин — прекрасное средство для диагностики в прямой, то есть происходит снижение токсического воздействия билирубина на организм. Особенно большое значение это имеет для головного мозга – это предупреждает возможное развитие ядерной желтухи.

Одновременно под действием урсосана (или урсофалька) происходит улучшение оттока желчи по желчевыводящим путям и снятие застоя желчи, что еще более улучшает функцию печени.

Назначать препараты на основе урсодезоксихолевой кислоты новорожденным (как и любые другие лекарственные препараты) может только врач, он же определяет дозировку и длительность приема препарата, основанием для которых служат данные лабораторных исследований (кровь на билирубин) и состояние ребенка. Суточную дозу препарата обычно дают ребенкуКак справиться с истериками и гиперактивностью ребенка? один раз.

Противопоказания для назначения препаратов на основе урсодезоксихолевой кислоты и их побочные эффекты

Препараты на основе урсодезоксихолиевой кислоты не назначают новорожденным детям при наличии у них нарушений функции печени и почек, а также при повышенной чувствительности организма ребенка к компонентам препарата.

Эти препараты обычно очень хорошо переносятся новорожденными, но в некоторых случаях возможны побочные эффекты:

со стороны желудочно-кишечного тракта – у ребенка могут появляться постоянные срыгивания и даже рвота, он становится беспокойным; со стороны печени – могут появиться преходящие нарушения ее функции;

возможны также аллергические реакцииАллергические реакции: как понять почему у вас першит в горле.

Препараты на основе урсодезоксихолиевой кислоты сегодня широко применяются для лечения желтух у новорожденных.

Галина Романенко

Похожие записи:

• Желтуха новорожденных — стоит ли впадать в панику?
• Энтерол для новорожденных – применяется в исключительных случаях
• Фенхель для новорожденных — не опасен ли он для малыша?
• Сепсис новорожденных — воможен летальный исход
• Контурная пластика

Урсофальк для кошек — инструкция по применению препарата

Урсофальк для кошек — гепатопротективный препарат, применяемый в медицине. Данное средство разрушает камни, образующиеся из холестерина, и вызывает желчегонный эффект. Благодаря препарату, пути выводящие желчь и клеточные мембраны печени избегают негативного воздействия желчных токсичных кислот. А, при повреждении гепацитов, Урсофальк не даёт активно образовываться фиброзу печени. В этих же целях, данное лекарственное средство ветеринары назначают и кошкам.

В аптеках данное лекарство для котов встречается в форме суспензии (бутылочки, объёмом 250 мл с добавлением уродезоксихолевой кислоты 250 мг/5 мл), и в таблетированной форме (капсулы по 250 мг).

© shutterstock

Когда назначают препарат Урсофальк?

Итак, инструкция по применению Урсофалька для кошки, рассмотрим подробнее. Данное лекарственное средство назначается при:

• симптоматической терапии первичного билиарного цирроза, когда отсутствует подтверждение декомпенсации процесса;
• необходимости разрушить холестериновые рентгеннегативные желчные камни, диаметр которых менее 15 мм, у больных с функционирующим желчным пузырем, невзирая на конкременты, присутствующие в нём;
• при выявлении гастрита, с обнаруженным желчным рефлюксом;
• при наличии расстройств гепатобилиарной системы у новорожденных, старше одного месяца, с муковисцидозом;
• при отрицательном результате после попытки портоэнтеростомии.

Препарат показан к применению, когда выявлен билиарный цирроз, пребывающий в компенсированном состоянии. Его назначение возможно при обнаружении билиарного рефлюкс-гастрита, с целью разрушить образовавшиеся из холестерина камни в желчном пузыре и при нарушение сократительных функций путей выводящих желчь.

У препарата имеются ограничения

Это средство не назначается:

• при непереносимости действующего вещества;
• при остром холецистите и холангите;
• при обтурации путей, выводящих желчь;
• при ухудшенном циррозе печени;
• выявлении кальцифицированных камней в желчном пузыре;
• ухудшении сократительной способности желчного пузыря;
• при невозможности визуализировать желчный пузырь при помощи радиологических методов;
• при периодических приступах желчной колики;
• обнаружении рентгено-контрастных желчных камней;
• при неработающем желчном пузыре;
• выраженной дисфункции поджелудочной железы, печени и почек.

© shutterstock

Как давать Урсофальк  кошкам

При лечении животных, Урсофальк лучше использовать в виде суспензии, так как в такой форме количество уродезоксихолевой кислоты примерно в 50 раз выше нормы, требуемой питомцу. Суточная дозировка Урсофалька для кота равна 10 мг/кг массы тела, разделённая на несколько приёмов.

Лечение котов очень продолжительное по времени, иногда растягивается на несколько лет, если запущенное или тяжёлое тяжести заболевание. Ставя цель, избавиться от камней в желчном пузыре, сначала требуется достоверно установить, что они точно образованы холестерином (на рентгене они не заметны), и не занимают пространство желчного пузыря более чем на 50%, сохраняя проходимость желчных путей.

Урсофальк для котов дают животному спустя час после кормления, пользуясь сначала мерным стаканчиком для отмеривания, а затем шприцем без иголки, вливая дозу суспензии животному в рот. Кошки переносят лекарство достаточно спокойно, невзирая на то, что это кислота. Правильно проведённая комплексная терапия приносит хорошие результаты.

© shutterstock

Передозировка

Признаком того, что доза велика для кота, является появление поноса у животного. Для устранения симптомов следует нормализовать водно-электролитный баланс.

Побочные действия

Данное лекарственное средство для котов способно вызывать у животных аллергию, диарею, кальцинирование желчных камней, ухудшение цирроза печени.

Условия хранения

Таблетированный препарат Урсофальк для котов можно хранить при комнатной температуре около 5 лет. Суспензию в закрытом флаконе — не более 4-х лет, а если флакон открыт — не более 4-х месяцев.

Из данной публикации читатель узнал, что собой представляет данный препарат, и как давать Урсофальк котам.

Урсофальк для новорожденных: инструкция по применению суспензии

Проявление физиологической желтушки у новорождённых деток очень распространённое явление. Оно встречается примерно у половины всех малышей сразу после рождения. Иногда проявления желтушности кожи и глаз затягиваются, специалист должен следить и при необходимости назначить медикаментозную терапию. Хорошо зарекомендовал себя препарат Урсофальк для новорождённых, он помогает против желтухи и разнообразных патологических состояний печени даже у взрослых.

Проявление желтухи у детей

Во время перехода ребёнка из внутриутробного развития в самостоятельный мир начинается глобальная перенастройка всех систем организма. Печень малыша приспосабливается к новым условиям жизни, плодный тип гемоглобина, через который он получал кислород в утробе матери, медленно заменяется «взрослым».

Когда новый гемоглобин распадается, образуется билирубин, который детская печень ещё не в силах выводить в больших объёмах. Поэтому его остатки могут откладываться на поверхности кожи или в глазных белках, что придаёт телу желтушный оттенок.

Билирубин является главным жёлчным компонентом в форме кристаллов коричневого цвета, бывает 2 вида:

1. Непрямой. Вырабатывается в постоянном режиме. Через кровь попадает в печень и связывается с кислотой, меняет свою форму на связанный вид билирубина. Непрямой вид токсичен для организма, поскольку нарушает механизм клеточного кислородного обмена и иных биохимических процессов. Высокая концентрация несвязанного вещества опасна для очень чувствительных тканей головного мозга.
2. Прямой. Создаётся печенью на основе непрямого билирубина и кислоты, выводится в жёлчь. Он токсичен для организма, но в меньшей степени, нежели непрямая форма. С жёлчью он расщепляется в кишечнике и выходит вместе с калом из организма, небольшая часть выводится с помощью почек.

В первые две недели жизни ребёнка организм укрепляется, печень выходит на необходимый уровень выработки глюкороновой кислоты. Она захватывает свободный билирубин в крови, связывается с ним и выделяется через жёлчные протоки. В норме за 14 дней новорождённая желтушность должна пройти у малыша, иначе необходимо принять меры.

Если не контролировать уровень билирубина новорождённого, то при его повышении возможно нарушение химического обмена клеток головного мозга. Это приведёт к развитию ядерной формы желтухи и нарушит работу мозга.

Как принимать лекарство Урсофальк в форме капсул и суспензии

Состав препарата Урсофальк

Медикаментозный препарат Урсофальк производится в Европе и относится к подвиду гепатопротекторных лекарств. Поэтому его применение целесообразно как в профилактике, так и в лечении различных патологических состояний печени.

Основное действующее вещество лекарства – урсодезоксихолевая кислота, она является составляющей жёлчи. Форма выпуска – таблетки и сироп. Урсофальк капсулы детям предписываются после 3 лет, поскольку их необходимо сразу глотать, а в виде суспензии лекарство подходит для новорождённых.

А также в составе препарата есть различные подсластители, загустители и консерванты. Открытый препарат можно использовать в течение 4 месяцев, позже он становится непригодным для употребления.

Применение Урсофалька способствует:

• нормальной работе печени – активизируется выброс необходимых ферментов для связывания непрямого билирубина,
• усилению секреции жёлчи,
• выведению жёлчи с излишками холестерина (снижает холестерин, борется с камнями и бляшками),
• регулирует регенерацию тканей печени,
• способствует усилению защитных функций организма ребёнка,
• регулирует механизм увеличения вен в органах
• уменьшает процесс развития злокачественных образований.

Активный компонент лекарства в организме человека вырабатывается печенью, но при ослабленных функциях органа синтез кислоты становится недостаточным. Приём лекарства восполняет количество необходимой кислоты в организме малыша и усиливает работу клеток печени.

Показания к применению препарата

Данный вид медикамента можно применять новорождённым и взрослым с нарушениями работы печени.

Доктор назначает препарат для лечения таких заболеваний:

• желтуха новорождённого,
• печёночные патологии у детей,
• ДЖВП (дискинезия жёлчновыводящих путей),
• нарушение работы печени вследствие токсического повреждения (алкоголь, приём гормональных препаратов, антибиотиков),
• гепатиты или цирроз печени,
• заболевания ЖКТ,
• лечение онкологических проявлений,
• жёлчнокаменная болезнь.

Процесс усвоения медикамента начинается в тонком кишечнике, лекарство всасывается медленным темпом, эффективность поступления активного вещества в кровь достигает 60-80%. Расщепление лекарства происходит в печени, малая доля припадает на кишечник.

Сравнение препаратов Урсофальк и Хофитол и отзывы о них

Время выведения лекарства из организма составляет около 3-5 суток, в основном выводится лекарство с калом. Незначительная часть вещества оседает в организме, поэтому полное выведение возможно лишь по окончании лечебной терапии.

Как давать Урсофальк новорождённым?

Препарат реализуется в виде суспензии в бутылочке по 0,25л или в виде таблеток (капсул). Детям возрастом до 36 месяцев разрешено использовать для лечения только суспензию.

На четвёртый год жизни можно назначать приём таблетированного варианта лекарства, при условии – ребёнок сможет проглотить сразу всю капсулу. На вкус сироп сладковат, но быстро превращается в горькую жидкость. Цвет препарата белёсый, с явным лимонным запахом.

Необходимая дозировка и частота приёма определяется лечащим врачом. Также необходимо следить за состоянием ребёнка во время лечения, проверяется состояние кожи и берётся анализ на уровень билирубина в крови малыша. Если показатели приближены к норме, лечение можно завершать.

Оптимальные дозировки Урсофальк указаны в инструкции по применению для новорождённых. В норме за день с помощью пипетки дают до 5 миллилитров суспензии грудничку. Но если заболевание протекает в тяжёлой форме, возможно увеличение дозы препарата до 10 мг на килограмм массы малыша. По рекомендациям, лекарство принимают с едой в вечернее время, ближе к ночному сну.

Длительность лечения индивидуальна у каждого младенца, основным показателем является восстановление нормального цвета кожи ребёнка. Средний срок продолжительности терапии составляет 10 суток.

Побочные эффекты совсем незначительны, но они есть. Поэтому лечение должно быть под обязательным медицинским контролем, по возможности применяются варианты безмедикаментозного лечения.

При терапии Урсофальком положительные изменения заметны на протяжении достаточно короткого времени. Педиатры советуют разводить суспензию грудным молоком, а после набирать состав в пипетку или просто аптечный шприц (без иголки). Для введения лекарства необходимо приоткрыть рот малыша и постепенно капать на внутреннюю сторону щеки, давая ему возможно пить лекарство, как пищу. Вливание сиропа в горло ребёнка может вызвать рвотный рефлекс.

Препарат имеет в составе подсластители, поэтому младенец с удовольствием его принимает. Необходимо чётко соблюдать предписанную дозировку и длительность лечения, несоблюдение снижает эффективность терапии в целом.

Судя по отзывам о препарате на форумах, не всегда форма суспензии доступна в свободной продаже. Но есть вариант Урсофальк в капсулах для лечения новорождённых. Как его давать? Необходимо содержимое капсулы высыпать на лист бумаги и разделить на 6 частей. Одну часть разбавляют грудным молоком и дают ребёнку. Необходимо обязательно предварительно проконсультироваться с врачом.

Побочные действия и противопоказания

Высокая эффективность препарата иногда сопровождается небольшими побочными проявлениями:

• учащение акта дефекации, изредка возможен запор,
• срыгивание,
• проявление аллергии – сыпь или покраснения,
• нарушения сна, повышенная возбудимость,
• боли в животике.

При выявлении одного или нескольких побочных эффектов необходимо сообщить педиатру и принять меры – замена лекарства на аналогичное по действию на организм ребёнка либо уменьшение дозировки приёма препарата.

Для взрослых побочные действия также сопровождаются болями в животе, тошнотой, возможно кальцинирование жёлчных камней, головокружения или алопеция. Лечится зачастую сменой дозировки препарата или заменой на аналог. Если во время лечения были случаи употребления алкоголя, проявление побочных эффектов неизбежно.

Но существуют также противопоказания для лечения Урсофальком:

• аллергия или непереносимость компонентов препарата,
• беременность и период лактации,
• кровотечения, воспаление или закупорка жёлчных протоков, пузыря или кишечника,
• дисфункции жёлчного пузыря, почек или поджелудочной железы,
• цирроз декомпенсационной стадии,
• жёлчные камни с повышением кальция.

В таких случаях специалист назначает подобное гепатопротекторное средство, но с иным главным веществом в составе. Активный компонент лекарства не влияет на реакцию и внимание пациента.

Использование препарата в период вынашивания плода очень неоправданный риск, так как с большей долей вероятности может навредить развитию организма малыша. Если необходимо лечение Урсофальком, следует прекратить грудное кормление до окончания приёма препарата.

4 последствия одновременного приема Урсофалька и алкоголя

Аналоги препарата для новорождённых

В фармацевтике достаточно велик выбор гепатопротекторов, аналогичных по действию, но дешевле в цене.

Рассмотрим некоторые из них:

1. Урсосан, капсулы. Аналогичное действующее вещество, назначается при дискинезиях, гепатитах, желтухе. Растворяют с помощью грудного молока.
2. Галстена, капли. Активным веществом является вытяжка из трав расторопши, одуванчика и чистотела.
3. Хепель, таблетки или раствор. Сбор гомеопатических компонентов, имеет ярко выраженное гепатопротекторное действие.
4. Элькар, капли. Основной компонент – левокарнитин, обладает общим метаболическим действием, часто назначается педиатрами в составе комплексной терапии младенческих заболеваний.
5. Хафитол, в виде капель. Создан на основе экстракта листьев артишока. Применяется во время диспептических расстройств.
6. Урдокса, капсулы. Укрепляет печень и иммунную систему, активизирует выработку жёлчи и снижает холестерин.
7. Урсахол, капсулы. По действию аналогично Урдоксу, также предотвращает развитие жёлчных камней.

Заключение

Простая форма желтушности кожных покровов младенца не требует специфического лечения, а лучшим лекарством становятся прогулки в солнечное время дня, а также приём витамина Д. Если ребёнок родился в зимнее время года, когда все испытывают общий недостаток солнечного света, ему могут назначить физиопроцедуру.

Малышей оставляют на некоторое время под лампами, излучающими тепло и свет. При сложных и тяжёлых формах заболевания необходимо медикаментозное лечение, специалисты назначают приём лекарственного препарата Урсофалька, который прекрасно зарекомендовал себя в борьбе с желтухой новорождённых.

Загрузка…

Урсофальк для новорожденных

Зевание кожи у новорожденных — довольно частое явление. Это связано с повышением уровня билирубина в крови и замедлением его вывода из организма. Если проявления желтухи слабые или средней интенсивности, обычно лекарства не назначают — она ​​проходит сама по себе при соблюдении общих рекомендаций врача. В случае, когда требуется применение специальных медикаментов, назначают препарат под названием Урсофальк.В этой статье мы расскажем о таких важных характеристиках применения урсофалька, как состав, дозировка, особенно для детей. Также мы поговорим об особенностях применения Урсофалька для новорожденных: о дозировке для новорожденных, о том, как давать урсофан новорожденным и т. Д.

Урсофальк детский: основные характеристики

Урсофальк назначают из киселя, так как он относится к классу гепатопротекторов. Средства этого класса предназначены для защиты печени от воздействия неблагоприятных факторов.

Действующее вещество препарата — урсодезоксихолевая кислота, обладающая выраженным желчегонным, иммуномодулирующим, холелитолитическим и гипохолестеринемическим действием. Под его воздействием холестериновые бляшки и мелкие камни могут даже расколоться. Также препарат оказывает стимулирующее действие на поджелудочную железу и улучшает желудочную секрецию.

Урсофальк выпускается в капсулах или суспензиях, и обе формы подходят для лечения новорожденных. Хотя использование суспензии удобнее для родителей, в связи с чем суспензия урсофальк при желтухе новорожденных назначается чаще.

Показания к применению урсофалька

Урсофальк назначают в следующих случаях:

• токсическое поражение печени;
• билиарный рефлюкс-эзофагит, первичный билиарный цирроз печени и рефлюкс-гастрит;
• гепатиты различного происхождения;
• первичный склерозирующий холангит;
• дискинезия желчевыводящих путей;
• мелкие (до 15 мм) холестириновые камни желчного пузыря;
• муковисцидоз;
• застой желчи после трансплантации печени и у людей, находящихся на парентеральном питании;
• атрезия внутрипеченочных желчных протоков и заболевание печени с холестазом;
• в качестве профилактического средства (для профилактики рака толстой кишки, поражения печени при приеме гормонов и других сильнодействующих препаратов).

При остром холецистите, обтурации панкреатического или желчного протока, холангите и индивидуальной непереносимости компонентов препарат урсофальк не назначают — эти состояния являются противопоказаниями к применению этого средства.

Как принимать Урсофальк новорожденным?

Рекомендуемая доза для новорожденных в инструкции производителя не более 40 мг на килограмм массы тела в сутки. Конечно, врач при необходимости может назначить дозу индивидуально (это зависит от тяжести клинических проявлений, иммунитета малыша, общего состояния здоровья малыша и т. Д.). Продолжительность курса лечения индивидуальна (до исчезновения проявлений желтухи).

Несмотря на то, что применение Урсофалька для новорожденных дает быстрый терапевтический эффект, не стоит спешить с его приемом, постарайтесь перед началом лечения испробовать все доступные методы безмедикаментозной терапии. Конечно, ни в коем случае нельзя начинать прием препарата самостоятельно, без назначения врача и контроля. Но если врач решил, что состояние малыша требует применения этого препарата — следуйте указаниям специалиста и не пытайтесь самостоятельно корректировать схему лечения или дозу препарата.

Несмотря на то, что урсофальк очень эффективен, побочные эффекты возникают очень редко. Это может быть учащение стула или проявления индивидуальной непереносимости препарата или его компонентов.

На рынке имеется ряд аналогов урсофана: холацид, урдокса, урср, урсодезоксихолевая кислота, урсахол, урсолит, урзофальк, дшотолит, урсилон, урсолван, арсакол, урсобил, пирерсан, урсосан, солутрат.

Урсофальк Подвеска — MyDr.com.au

Урсодезоксихолевая кислота

Информация о потребительской медицине

Информация о буклете

В этой брошюре даны ответы на некоторые распространенные вопросы об Урсофальке.Он не содержит всей доступной информации. Чтение этой брошюры не заменяет разговора с врачом или фармацевтом.

У всех лекарств есть риски и преимущества. Ваш врач сопоставил риски, связанные с приемом Урсофалька, с ожидаемыми преимуществами для вас или вашего ребенка.

Если у вас есть какие-либо опасения по поводу приема Урсофалька, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.

Сохраните эту брошюру. Возможно, вы или ваш ребенок захотите прочитать его еще раз.

Для чего применяется Урсофальк

Урсофальк содержит урсодезоксихолевую кислоту. Урсодезоксихолевая кислота — это желчная кислота, которая может оказывать защитное действие на печень, уменьшая абсорбцию других потенциально токсичных солей желчных кислот.

Урсофальк может применяться для лечения заболеваний печени, таких как первичный билиарный холангит (ПБХ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ) и холестаз, связанный с муковисцидозом (МВ).

Однако ваш врач может назначить это лекарство для другого применения.

Если вам или вашему ребенку нужна дополнительная информация, спросите своего врача.

Спросите своего врача, есть ли у вас или вашего ребенка какие-либо вопросы о том, почему это лекарство было прописано вам или вашему ребенку.

Урсофальк не вызывает привыкания.

Урсофальк не оказывает отрицательного воздействия на способность управлять автомобилем и работающими механизмами.

Перед тем, как вы или ваш ребенок примет Урсофальк

Урсофальк подходит не всем.

Если вы или ваш ребенок не должны принимать Урсофальк

Не принимать Урсофальк, если:

• у вас или вашего ребенка аллергия на урсодезоксихолевую кислоту или любые другие ингредиенты, перечисленные в конце этой брошюры
• у вас или вашего ребенка желчный проток или желчный пузырь опухший, болезненный или закупоренный
• упаковка порвана или с признаками взлома
• капсулы, таблетки или суспензия, похоже, ухудшаются
• истек срок годности (EXP), указанный на упаковке, так как он также может не работать
• не применять суспензию Урсофальк через 4 месяца после вскрытия флакона

Если вы не уверены, следует ли вам или вашему ребенку начинать принимать это лекарство, поговорите со своим врачом.

Прежде, чем вы или ваш ребенок начнете принимать его

Сообщите своему врачу, если вы или ваш ребенок:

• есть аллергия на любые другие лекарства, продукты питания, консерванты или красители
• имеют почки, которые не работают должным образом
• имеют желчный пузырь, который не виден на рентгеновских снимках
• имеют кальцинированные камни в желчном пузыре
• имеют желчный пузырь, который не может правильно сокращаться
• страдает частыми спазматическими болями в верхней части живота (желчная колика)
• находится на диете с контролируемым содержанием натрия (для пациентов, принимающих суспензию Урсофальк).

Сообщите своему врачу, если вы беременны, планируете забеременеть или кормите грудью. Ваш врач обсудит с вами связанные с этим риски и преимущества.

Если вы или ваш ребенок не сказали своему врачу ни о чем из вышеперечисленного, сообщите ему / ей, прежде чем вы или ваш ребенок начнете принимать Урсофальк.

Прием других лекарств

Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы или ваш ребенок принимаете какие-либо другие лекарства, включая те, которые вы или ваш ребенок получаете без рецепта в аптеке, супермаркете или магазине здорового питания.

Некоторые лекарства и Урсофальк могут мешать друг другу. К ним относятся:

• холестирамин, или колестипол, лекарства, используемые для снижения высокого уровня холестерина в крови
• абсорбент, например уголь
• антациды или лекарственные средства, применяемые при расстройстве желудка и содержащие гидроксид алюминия и / или смектит (оксид алюминия)
• циклоспорин, лекарство, подавляющее иммунную систему
• ципрофлоксацин и дапсон, антибиотик, используемый для предотвращения некоторых инфекций
• нитрендипин (используется для лечения высокого кровяного давления) и другие лекарства, метаболизирующиеся аналогичным образом
• розувастатин

Эти лекарства могут быть подвержены действию Урсофалька или могут повлиять на его эффективность.Вам или вашему ребенку может потребоваться разное количество Урсофалька или в разное время, или вам или вашему ребенку необходимо принимать разные лекарства.

У вашего врача и фармацевта есть дополнительная информация о лекарствах, с которыми следует соблюдать осторожность или которых следует избегать при приеме этого лекарства.

Как принимать Урсофальк

Примите Урсофальк или дайте Урсофальк ребенку по указанию врача или фармацевта. Они могут отличаться от информации, содержащейся в данном буклете.

Если вы или ваш ребенок не понимаете инструкции на упаковке / флаконе, обратитесь за помощью к своему врачу или фармацевту.

Сколько брать

Доза Урсофалька определяется массой тела. Ваш врач должен сообщить вам, сколько Урсофалька следует принимать вам или вашему ребенку.

Взрослые — обычная доза, в зависимости от вашего веса, составляет:

Для ПБХ и хронических холестатических заболеваний печени, кроме МВ и ПСХ —

• От двух до семи капсул или от одной до 3 ¹ / ₂ таблеток (или от двух до семи ложек суспензии по 5 мл) в день.

Для холестаза, связанного с МВ —

• От трех до девяти капсул или 1 ¹ / ₂ до 4 ¹ / ₂ таблеток (или от трех до девяти ложек суспензии по 5 мл) в день.

Для PSC —

• от одной до девяти капсул или ¹ / _{2 от} до 4 ¹ / ₂ таблеток (или от одной до девяти ложек суспензии по 5 мл) в день.

Дети — обычная доза, в зависимости от веса вашего ребенка, составляет:

• ¹ / ₄ до 1 ¹ / ₂ ложек (5 мл на ложку) суспензии в день.

Администрация:

Урсофальк следует принимать в разделенных дозах два-три раза в день.

Для пациентов с ПБЦ — в течение первых 3 месяцев лечения вы или ваш ребенок должны принимать Урсофальк в капсулах, таблетках или суспензии в два-три приема. При улучшении показателей функции печени суточную дозу можно принимать однократно вечером.

Если вы или ваш ребенок не знаете, сколько лекарства вам или вашему ребенку следует принять, спросите своего врача или фармацевта.

Если у вас или вашего ребенка есть какие-либо вопросы о предписанной дозе, вы или ваш ребенок должны спросить своего врача или фармацевта.

Как принимать Урсофальк

Капсулы или таблетки Урсофалька следует глотать целиком, запивая полным стаканом воды, так как содержимое горькое.

Для суспензии Урсофальк перед применением флакон встряхнуть и точно измерить дозу лекарственной меркой. Встряхните бутылочку и используйте лекарственную меру, чтобы убедиться, что вы или ваш ребенок получите правильную дозу.Вы можете купить лекарство в аптеке.

Регулярно принимать Урсофальк капсулы, таблетки или суспензию.

Когда брать

Принимайте Урсофальк каждый день примерно в одно и то же время. Лучше всего принимать его в одно и то же время каждый день. Это также поможет вам или вашему ребенку вспомнить, когда его принимать.

Если вам или вашему ребенку необходимо принять лекарство, снижающее уровень холестерина, или антацид, примите его не менее чем за 2 часа до или через 2 часа после приема Урсофалька.

Сколько времени займет

Продолжайте принимать лекарство до тех пор, пока врач говорит вам или вашему ребенку.

Урсофальк помогает контролировать вас или состояние вашего ребенка, но не лечит его. Важно продолжать принимать лекарство, даже если вы или ваш ребенок чувствуете себя хорошо.

Если вы не уверены, следует ли вам или вашему ребенку прекратить прием Урсофалька, проконсультируйтесь со своим врачом или фармацевтом. Возможно, вам или вашему ребенку потребуется принимать Урсофальк в течение многих месяцев, чтобы он подействовал.

Если вы или ваш ребенок забыли взять его

Примите его, как только вы или ваш ребенок об этом вспомните, а затем вернитесь к тому, как обычно принимаете вы или ваш ребенок.

Если почти настало время для следующего дня
ose, пропустите дозу, которую вы или ваш ребенок пропустили, и примите следующую дозу, как вы или ваш ребенок обычно.

Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную вами или вашим ребенком дозу. Если вы или ваш ребенок не знаете, что делать, спросите своего врача или фармацевта.

Если вы или ваш ребенок не можете забыть принять или дать лекарство, попросите своего фармацевта дать несколько советов.

Если вы или ваш ребенок берете слишком много

Немедленно позвоните своему врачу или в Информационный центр по ядам (телефон 13 11 26), чтобы получить совет, или обратитесь в службу неотложной и неотложной помощи в ближайшей больнице, если вы считаете, что вы или кто-либо другой, возможно, приняли слишком много Урсофалька. Делайте это, даже если нет признаков дискомфорта или отравления. Вам или вашему ребенку может потребоваться срочная медицинская помощь.

Держите под рукой номера телефонов этих мест.

Симптомы передозировки могут включать диарею. Если вы или ваш ребенок страдаете диареей, убедитесь, что вы или ваш ребенок пьете достаточно жидкости, чтобы восполнить баланс жидкости и электролитов.

Пока вы или ваш ребенок принимаете Урсофальк

Что должны делать вы или ваш ребенок

Если вы или ваш ребенок собираетесь начать прием любого нового лекарства, напомните своему врачу и фармацевту, что вы или ваш ребенок принимаете Урсофальк.

Сообщите другим врачам, стоматологам и фармацевтам, которые лечат вас или вашего ребенка, что вы или ваш ребенок принимаете это лекарство.

Если вам или вашему ребенку предстоит операция, сообщите хирургу или анестезиологу, что вы или ваш ребенок принимаете это лекарство.

Если вы забеременели во время приема этого лекарства, немедленно сообщите об этом своему врачу.

Если вы или ваш ребенок собираетесь сдавать анализ крови, сообщите своему врачу, что вы или ваш ребенок принимаете это лекарство.

Записывайтесь на все приемы к врачу, чтобы можно было следить за прогрессом вас или вашего ребенка. Ваш врач может провести тесты, чтобы оценить вас или функцию печени вашего ребенка.

В течение первых трех месяцев приема Урсофалька ваш врач должен каждые 4 недели контролировать вас или функцию печени вашего ребенка. После первых трех месяцев приема этого лекарства ваш врач должен каждые 3 месяца контролировать вас или функцию печени вашего ребенка.

Обратитесь к врачу, если вы или ваш ребенок чувствуете, что ваше состояние или состояние вашего ребенка не улучшается или ухудшается.

Чего нельзя делать ни вам, ни вашему ребенку

Не принимайте Урсофальк для лечения любых других жалоб, если только ваш врач не сказал вам или вашему ребенку об этом.

Не давайте лекарства никому, даже если у них такое же состояние, как у вас или вашего ребенка.

Не прекращайте прием Урсофалька и не изменяйте дозировку, не посоветовавшись с врачом.

Побочные эффекты

Сообщите своему врачу или фармацевту как можно скорее, если вы или ваш ребенок плохо себя чувствуете во время приема Урсофалька.

Как и все лекарства, Урсофальк может иногда вызывать у некоторых людей побочные эффекты. Иногда они серьезны, но чаще — нет. Вам или вашему ребенку может потребоваться медицинская помощь, если у вас или вашего ребенка появятся некоторые из побочных эффектов.

Не пугайтесь следующего списка побочных эффектов. Вы или ваш ребенок можете не испытывать ни одного из них.

Попросите своего врача или фармацевта ответить на любые вопросы, которые могут возникнуть у вас или вашего ребенка.

Побочные эффекты обычно незначительны, но если вы или ваш ребенок испытываете следующие эффекты, прекратите прием Урсофалька и немедленно сообщите своему врачу:

• Диарея
• Зуд / кожный зуд
• Крапивница (крапивница)
• Аллергические реакции
• Тошнота / рвота
• Нарушение сна
• Боль в области живота или в правой верхней части живота, под ребрами

Во время лечения первичного билиарного холангита немедленно сообщите своему врачу, если вы или ваш ребенок заметите любое из следующего:

• Сильная боль в правом верхнем углу живота

Во время лечения первичного билиарного холангита прекратить прием Урсофалька, если у вас есть:

• Тяжелое обострение (декомпенсация) цирроза печени

Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы или ваш ребенок испытываете какие-либо другие нежелательные эффекты, особенно если они являются серьезными или стойкими.

После использования Урсофалька

Хранение

Храните Урсофальк капсулы, таблетки или суспензию в блистере / флаконе до тех пор, пока не придет время их принимать. Если вы или ваш ребенок возьмете Урсофальк из упаковки / флакона, они не сохранятся.

Хранить Урсофальк в капсулах, таблетках или суспензии в прохладном, темном и сухом месте при температуре ниже 25ºC.

Не храните Урсофальк или любое другое лекарство в ванной или рядом с раковиной.Не оставляйте его на подоконнике или в машине. Жара и сырость могут разрушить некоторые лекарства.

Храните Урсофальк и все другие лекарства в недоступном для детей месте. Запертый шкаф на высоте не менее полутора метров над землей — хорошее место для хранения лекарств.

Выбытие

Если ваш врач говорит вам или вашему ребенку прекратить принимать это лекарство или истек срок годности, спросите своего фармацевта, что делать с любым оставшимся лекарством.

Описание продукта

Как выглядит Урсофальк

Урсофальк Капсулы — белые непрозрачные твердые желатиновые капсулы. В коробке — блистеры по 100 капсул.

Таблетки Урсофальк — белые продолговатые таблетки с надрезом. В коробке находится блистер по 50 или 100 таблеток. Также доступны стартовые упаковки по 25 таблеток. Не все размеры упаковки в настоящее время продаются в Австралии.

Суспензия Урсофалька — это белая жидкость, содержащая мелкие пузырьки воздуха и имеющая лимонный вкус (Giovaudan 87017).Поставляется во флаконах по 250 мл.

Состав

Активным ингредиентом Урсофалька является урсодезоксихолевая кислота.

Каждая капсула Урсофалька содержит 250 мг урсодезоксихолевой кислоты. Эти капсулы также содержат кукурузный крахмал, коллоидный безводный диоксид кремния, стеарат магния, желатин, диоксид титана и лаурилсульфат натрия.

Каждая таблетка Урсофалька содержит 500 мг урсодезоксихолевой кислоты. Эти таблетки также содержат стеарат магния, полисорбат 80, повидон, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный безводный диоксид кремния, кросповидон, очищенный тальк, гипромеллозу и макрогол 6000.

Каждые 5 мл суспензии урсофалька содержат 250 мг урсодезоксихолевой кислоты. Суспензия также содержит бензойную кислоту, очищенную воду, ксилит, глицерин, Avicel RC-591, пропиленгликоль, дигидрат цитрата натрия, цикламат натрия, лимонную кислоту, хлорид натрия и лимонный ароматизатор 87017.

Все продукты не содержат глютен.

Регистрационный номер в Австралии:

Урсофальк капсулы AUST R 66042

Урсофальк Подвес AUST R 75484

Урсофальк Таблетки AUST R 262732

Дистрибьютор

Урсофальк распространяется:

Orphan Australia Pty.Ltd.
(входит в группу компаний Aspen Australia)
34-36 Chandos Street
St Leonards NSW 2065
Австралия

Ursofalk® — зарегистрированная торговая марка Dr Falk Pharma GmbH, Германия, используемая по лицензии Orphan Australia Pty Ltd.

Этот информационный листок был отредактирован в декабре 2017 г.

Опубликовано MIMS в марте 2018 г.

Урсофальк (урсодезоксихолевая кислота) Таблетки | MyTeleHealth

Для чего это используется?

• Растворение желчных камней, которые в основном состоят из холестерина (рентгенопрозрачные желчные камни).
• Лечение первичного билиарного цирроза, который представляет собой медленно прогрессирующую форму воспаления печени, которая начинается вокруг желчных протоков.

Как это работает?

• Таблетки, капсулы и суспензия Урсофальк содержат действующее вещество урсодезоксихолевую кислоту. Урсодезоксихолевая кислота также доступна без фирменного наименования, то есть как универсальное лекарство.
• Урсодезоксихолевая кислота — это химическое вещество, называемое желчной кислотой. Он естественным образом встречается с желчью и может использоваться для растворения камней в желчном пузыре.
• Печень производит желчь, которая затем сохраняется в желчном пузыре. Желчь выделяется желчным пузырем, чтобы помочь перевариванию жиров. Он состоит из холестерина, растворенного в желчных солях. Камни в желчном пузыре возникают в результате слишком большого количества холестерина или слишком малого количества желчных солей в желчи. Дисбаланс приводит к тому, что избыток холестерина отделяется от желчи и образует камни.
• Урсодезоксихолевая кислота вызывает растворение камней в желчном пузыре по механизму, который до конца не изучен.Известно, что он снижает выработку холестерина в печени, а также снижает абсорбцию холестерина из кишечника. Оба эти действия уменьшают количество холестерина, попадающего в желчь. Кроме того, поскольку урсодезоксихолевая кислота сама по себе является желчной кислотой, она увеличивает уровень желчных кислот в желчи.
• Комбинация этих двух факторов меняет дисбаланс и останавливает выделение холестерина из желчи. Затем камни в желчном пузыре начинают растворяться. Это полезная альтернатива для людей, которые не могут или хотят избежать операции.Лечение продолжается до двух лет, в зависимости от размера камней. Прием лекарства следует продолжать в течение трех-четырех месяцев после растворения камня.

Как мне это принять?

• Таблетки, капсулы и суспензию Урсофальк следует принимать во время или сразу после еды.
• Таблетки и капсулы следует проглатывать, запивая стаканом воды.
• Назначенная доза и частота приема лекарства зависят от состояния, которое лечат.Важно следовать инструкциям врача. Они будут напечатаны на этикетке с лекарством, которую фармацевт наклеил на упаковку с лекарством.
• Соблюдение диеты с низким содержанием холестерина может помочь повысить эффективность этого лекарства. Ваш врач или фармацевт может посоветовать вам это.

Предупреждение!

• Лечение этим лекарством желчных камней может продолжаться до двух лет, в зависимости от размера желчных камней.Вам следует регулярно проходить осмотры, чтобы узнать, помогает ли лекарство растворять камни в желчном пузыре. Лечение этим лекарством следует продолжать в течение трех-четырех месяцев после растворения желчных камней.
• Если вы принимаете это лекарство от первичного билиарного цирроза, вам необходимо регулярно сдавать анализы крови, чтобы контролировать функцию печени. Это следует делать каждые четыре недели в течение первых трех месяцев лечения, затем каждые три месяца во время продолжения лечения.

Не использовать в

• Лечение камней в желчном пузыре с высоким содержанием кальция, которые обнаруживаются на рентгеновских снимках (рентгеноконтрастные кальцифицированные камни в желчном пузыре).
• Люди с острым воспалением желчного пузыря или желчного протока.
• Люди с закупоркой желчных протоков (непроходимость желчевыводящих путей).
• Люди, которые часто испытывают боль в желчных камнях (желчная колика).
• Люди с желчным пузырем, который больше не сжимается и не опорожняется.
• Хроническое заболевание печени (кроме первичного билиарного цирроза).
• Воспалительное заболевание кишечника, такое как язвенный колит или болезнь Крона.
• Беременность.
• Женщины, которые могли забеременеть (см. Ниже).
• Грудное вскармливание.

Это лекарство не следует использовать, если у вас аллергия на какой-либо из его ингредиентов. Пожалуйста, сообщите своему врачу или фармацевту, если вы ранее испытывали такую ​​аллергию.

Если вы чувствуете, что у вас возникла аллергическая реакция, прекратите использование этого лекарства и немедленно сообщите об этом своему врачу или фармацевту.

Беременность и кормление грудью

Некоторые лекарства нельзя применять во время беременности или кормления грудью.Однако другие лекарства можно безопасно использовать во время беременности или кормления грудью, при этом польза для матери перевешивает риски для будущего ребенка. Всегда сообщайте своему врачу, если вы беременны или планируете беременность, прежде чем принимать какие-либо лекарства.

• Безопасность этого лекарства во время беременности не установлена. Производитель заявляет, что его нельзя использовать во время беременности и следует использовать негормональный метод контрацепции, чтобы предотвратить беременность во время лечения.(Гормональные противозачаточные средства, такие как таблетки, могут ухудшить образование камней в желчном пузыре.) Немедленно прекратите лечение и обратитесь за медицинской помощью, если вы забеременеете во время приема лекарства. Обратитесь к врачу за дополнительной информацией и советом.
• Неизвестно, попадает ли это лекарство в грудное молоко. Производитель заявляет, что матери, которым необходимо принимать это лекарство, не должны кормить грудью. Обратитесь за медицинской помощью к своему врачу.

Предупреждения на этикетке

• Принимайте это лекарство во время еды или после нее.

Побочные эффекты

Лекарства и их возможные побочные эффекты могут влиять на отдельных людей по-разному. Ниже приведены некоторые из побочных эффектов, которые, как известно, связаны с этим лекарством. Тот факт, что здесь указывается побочный эффект, не означает, что все люди, принимающие это лекарство, испытают этот или какой-либо побочный эффект.

Общий

• Понос или жидкий стул.

Очень редко

• Сыпь, похожая на крапивницу.
• Кальцификация желчных камней (процесс, при котором минеральный кальций накапливается в желчных камнях, заставляя их затвердеть). Если это произойдет, это лекарство остановит растворение камней в желчном пузыре, и для их удаления может потребоваться операция.
• Сильная боль в правом верхнем углу живота при лечении билиарного цирроза.

Частота неизвестна

• Зуд.
• Тошнота и рвота.

Перечисленные выше побочные эффекты могут не включать все побочные эффекты, о которых сообщает производитель лекарства.

Для получения дополнительной информации о любых других возможных рисках, связанных с этим лекарством, прочтите информацию, прилагаемую к лекарству, или проконсультируйтесь со своим врачом или фармацевтом.

Как это лекарство может повлиять на другие лекарства?

Перед тем, как начать лечение этим лекарством, важно сообщить своему врачу или фармацевту, какие лекарства вы уже принимаете, в том числе купленные без рецепта, и лекарственные травы. Точно так же посоветуйтесь со своим врачом или фармацевтом, прежде чем принимать какие-либо новые лекарства во время приема этого, чтобы убедиться, что комбинация безопасна.

Урсодезоксихолевая кислота может увеличить абсорбцию иммунодепрессанта циклоспорина из кишечника. Люди, принимающие урсодезоксихолевую кислоту вместе с циклоспорином, должны регулярно проверять уровень циклоспорина в крови. Вашему врачу может потребоваться скорректировать дозу циклоспорина.

Следующие лекарства могут снизить абсорбцию урсодезоксихолевой кислоты из кишечника и сделать ее менее эффективной. Их не следует принимать одновременно или в течение двух часов после приема урсодезоксихолевой кислоты:

• антациды от изжоги или расстройства желудка
• древесный уголь
• колестипол
• колестирамин.

Ссылки:

http://www.hpra.ie/img/uploaded/swedocuments/2134853.PPA0465_183_001.ed067cc3-c0bc-4811-9d92-8d35326ead3f.000001Product%20Leaflet%20Approved.130913.pdf

http://www.netdoctor.co.uk/medicines/digestive-health/a7708/ursofalk-ursodeoxycholic-acid/

http://www.medicines.ie/medicine/11534/SPC/Ursofalk+250mg+Hard+Capsules/#MACHINEOPS

https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/19091

https: //www.medicines.org.uk/emc/medicine/27437

Детские препараты: проблемы и решения

Br J Clin Pharmacol. 2015 Март; 79 (3): 405–418.

Hannah K Batchelor

Фармация, фармакология и терапия, Школа клинической и экспериментальной медицины, Колледж медицинских и стоматологических наук, Бирмингемский университет, Бирмингем, Соединенное Королевство

John F Marriott

Фармация, фармакология и терапия, Школа Клиническая и экспериментальная медицина, Колледж медицинских и стоматологических наук, Бирмингемский университет, Бирмингем, Соединенное Королевство

Фармация, фармакология и терапия, Школа клинической и экспериментальной медицины, Колледж медицинских и стоматологических наук, Бирмингемский университет, Бирмингем, Соединенное Королевство

Корреспонденция , д-р Ханна Бэтчелор, Отдел фармации, фармакологии и терапии, Школа клинической и экспериментальной медицины, Колледж медицинских и стоматологических наук, Здание Медицинской школы, Университет Бирмингема, Бирмингем, Эджбастон B15 2TT, Великобритания., Тел .: +44 (0) 121 414 3717, электронная почта: [email protected]

Поступила в редакцию 7 августа 2013 г .; Принято 15 октября 2013 г.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Разработка педиатрических препаратов сложна, поскольку необходимо понимать физиологические изменения развития, которые происходят в детстве, и их влияние на абсорбцию лекарств. Педиатрические корректировки дозы обычно основываются на достижении фармакокинетических или фармакодинамических профилей, эквивалентных профилям, достигнутым во взрослой популяции.Однако различия в том, как дети обращаются с продуктами для взрослых или в использовании специально разработанных педиатрических составов, могут привести к неожиданным фармакокинетическим профилям лекарств с измененной клинической эффективностью. Специалисты здравоохранения, участвующие в назначении, введении или отпуске лекарств детям, должны понимать различия в лекарственных формах, чтобы дать соответствующие рекомендации для достижения терапевтических результатов. Эта проблема не ограничивается пероральными лекарствами, но применима для всех способов введения, встречающихся в педиатрической терапии.

Ключевые слова: биоэквивалентность, биофармацевтика, лекарственные формы, педиатрия, фармакокинетика

Введение

Разработка соответствующих возрасту лекарств для детей требует не только понимания их предпочтений в отношении различных составов, вкусов и текстур продуктов, но и понимания их физические и биохимические различия между детьми и взрослыми. Наиболее очевидное различие между лекарственной терапией для взрослых и детей заключается в сложности корректировки дозы и алгоритмов, используемых для расчета дозировок, относящихся к подгруппам в общей педиатрической популяции.С точки зрения медикаментозной терапии большое внимание уделяется идиоме, что «дети — не просто маленькие взрослые». Действительно, рост и развитие — это два основных аспекта детей, которые не всегда проявляются у взрослых. Тема человеческого роста и развития обширна с множеством подробных специализированных справочных работ (например, 2, 3).

Существует несколько обзоров, в которых подробно описаны варианты составов и их пригодность для детей в возрасте от 4 до 8 лет. Также существует нормативное руководство по предпочтению рецептур с возрастом в педиатрической популяции 9–11 лет.Тем не менее, по-прежнему существует потребность в информации, основанной на доказательствах, для руководства разработкой составов, подходящих и приемлемых для детей и молодых людей.

В связи с широким возрастным диапазоном педиатрической популяции маловероятно, что одна рецептура будет подходящей для этого диапазона, что требует нескольких вариантов продукта. При разработке идеального педиатрического препарата необходимо учитывать следующие факторы: (i) оказание минимального воздействия на образ жизни ребенка, проявляющееся как наименьшая частота дозирования и приятный на вкус продукт, (ii) обеспечение индивидуального дозирования или диапазона доз, подходящего для эффективная терапия, (iii) достаточная биодоступность, (iv) нетоксичные вспомогательные вещества в составе, (v) удобное и надежное введение и (vi) надежный производственный процесс при минимальных затратах 12.

Препятствия к использованию существующих составов

Использование нелицензированных и нерекомендуемых лекарств для лечения детей широко распространено с сопутствующим риском, поскольку эти продукты не были должным образом изучены в педиатрической популяции. Медицинским работникам и родителям или опекунам часто требуется манипулировать лекарством для взрослых, чтобы получить подходящую дозу для ребенка, например, разделив таблетку, чтобы получить меньшую дозу, или, в более сложных случаях, приготовить суспензию из измельченной таблетки.Такие манипуляции увеличивают вариабельность продукта из-за неточного измерения, проблем со стабильностью или ошибок в инструкциях по манипуляциям 13. В настоящее время существуют нормативные и финансовые стимулы для разработки соответствующих возрасту лекарств для новых лекарств, однако существует значительное количество существующих лекарств, для которых необходимы соответствующие возрасту составы. Для таких лекарств существуют списки приоритетов (например, 14,15).

Составы и фармакокинетика

Фармацевтический состав может влиять на эффективность лекарственного средства, особенно в отношении продуктов, приготовленных для немедленного приема, которые вводят детям.В одном из описанных клинических случаев 16 описана значительная недостаточная доза клобазама у 3-летнего ребенка с эпилепсией. В этом случае препарат для немедленного приема, хотя и был приготовлен в правильной номинальной концентрации, не соответствовал назначению, поскольку активное лекарственное средство не было суспендировано гомогенно. Правильный введенный объем не содержал правильной дозы, что привело к субтерапевтическому лечению.

В идеале, любой педиатрический состав должен быть биоэквивалентен продукту для взрослых, чтобы свести к минимуму ошибки при назначении и обеспечить простую смену состава в соответствующем возрасте.Биоэквивалентность обычно оценивается с точки зрения пиковой концентрации в плазме ( C _max ), времени до C _max ( t _max ) и площади под кривой времени абсорбции (AUC) на графике плазмы. концентрация против времени. Различия в скорости всасывания (быстрее или медленнее) изменят t _max , но вряд ли повлияют на C _max или AUC. Различия в степени абсорбции будут влиять на C _max и AUC, которые обычно имеют большее клиническое значение по сравнению с изменениями t _max .С точки зрения нормативных указаний, значимое различие определяется как разница, при которой 90% доверительный интервал не соответствует пределам 80–125% либо для C _max , либо для AUC профиля эталонного продукта 17. Исследования биоэквивалентности обычно проводятся проводится среди взрослого населения. Был проведен поиск в литературе для выявления исследований биоэквивалентности, проведенных с использованием педиатрических препаратов. Были использованы поисковые запросы «педиатрический» ИЛИ «педиатрический» И «биоэквивалентность» ИЛИ «биодоступность».Поиск был ограничен теми, где эти термины появлялись в заголовке, аннотации или ключевых словах статей в базах данных Scopus (http://www.scopus.com) и Pubmed (http://www.pubmed.com) до января. 2013. В таблице представлены исследования биоэквивалентности, опубликованные в литературе, и полученные в результате различия в фармакокинетическом профиле по сравнению со взрослыми.

Таблица 1

Фармакокинетические исследования, сравнивающие педиатрические составы

Всего было найдено 45 отчетов об исследованиях биоэквивалентности педиатрических составов.Из них 15 были проведены в педиатрической популяции, 29 — у взрослых и по одному — как у детей, так и у взрослых. Педиатрический состав не был эквивалентен эталонному продукту для взрослых в 40% случаев, включенных в этот обзор. Было 10 случаев, когда педиатрический продукт показал более высокую биодоступность и 11 случаев, когда биодоступность была снижена. Эти результаты подчеркивают необходимость понимания влияния дизайна препарата на фармакокинетические характеристики в педиатрической популяции.Обычно жидкости начинают действовать быстрее по сравнению с таблетками, поскольку отсутствует стадия дезинтеграции, замедляющая абсорбцию. Поскольку педиатрические продукты, как правило, представляют собой жидкости, неудивительно, что их биодоступность во многих случаях различается. Возможно, более удивительно, что было 11 случаев, когда биодоступность была снижена в педиатрической композиции. Однако, поскольку несколько составов, перечисленных в таблице, были приготовлены экстемпорально, а не специально для детей, можно ожидать, что они могут не работать так, как продукт для взрослых.

Различия в педиатрической физиологии и анатомии также могут влиять на абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение лекарств. Поэтому важно понимать не только состав препарата, но и то, как он может взаимодействовать с местом абсорбции, чтобы понять, связаны ли различия в фармакокинетике с составом, возрастом или комбинацией состава и возраста для педиатрических лекарственных средств.

Пути введения и соображения относительно фармакологической рецептуры

Было проведено несколько отличных обзоров по выбору педиатрических лекарственных форм на основе педиатрических предпочтений (например, 4,9,64), а также обзоров физиологических и анатомических различий в педиатрических популяциях и последствия при медикаментозной терапии (например,г. 65,66). Однако этот обзор объединяет эти аспекты, чтобы выявить проблемы в педиатрических составах для альтернативных путей введения.

Пероральная доставка лекарств

Лекарства, вводимые перорально, включают жидкие лекарственные формы (растворы, суспензии, сиропы и эмульсии), а также твердые лекарственные формы, включая таблетки, капсулы, гранулы / посыпки, жевательные таблетки, таблетки, диспергируемые во рту, и таблетки с контролируемым высвобождением. Пероральный путь введения является предпочтительным для пациентов любого возраста по причинам удобства и стабильности.

Жидкости для перорального применения

Считается, что горький вкус, связанный со многими лекарствами, превратился в сдерживающее средство против проглатывания токсичных веществ 67. Основным препятствием при разработке жидких составов для перорального применения является маскировка вкуса лекарств, поскольку более 90% педиатров в США сообщили, что вкус и привлекательность лекарственного средства были самыми большими препятствиями на пути к завершению лечения 68. В некоторых случаях простого маскирования вкуса недостаточно, и требуются более сложные составы для инкапсулирования лекарственного средства, обеспечивающего скрывающие вкус свойства.Вспомогательные вещества, используемые при разработке продукта, должны быть безопасными и приемлемыми для использования у детей. Наполнители обычно используются для оптимизации рецептуры лекарственного средства с целью улучшения вкусовых качеств, срока хранения и / или производственных процессов. Есть определенные вспомогательные вещества, которые не следует использовать в детских лекарствах, так как они могут замедлить текущее развитие органов, например этанол, пропиленгликоль, бензиловый спирт и парабены 65. Также важно учитывать концентрацию электролита при разработке лекарств для новорожденные, у которых функция почек может быть незрелой.

Максимальный рекомендуемый объем однократной дозировки составляет 5 мл для детей в возрасте до 4 лет и 10 мл для детей в возрасте от 4 до 12 лет в соответствии с проектом руководства EMA 11. Капли жидкости для перорального применения обеспечивают механизм доставки малых объемов или низких доз препарат для детей и особенно полезен для детей раннего возраста. Приветствуется использование соответствующих измерительных устройств с пероральными лекарствами, особенно использование пероральных шприцев, поскольку они имеют более высокую точность по сравнению с градуированными пипетками или мерными ложками 9.

Жидкости обеспечивают максимальную гибкость дозирования, и можно использовать один состав в широком возрастном диапазоне (включая новорожденных). Однако используемый объем должен быть приемлемым для пациента, а дозирующее устройство должно соответствовать назначению.

Твердые вещества для восстановления

Использование диспергируемых таблеток, порошков, гранул, пеллет или брызг для восстановления является популярной стратегией при разработке педиатрических препаратов, поскольку твердый продукт обычно имеет лучшую стабильность по сравнению с жидким препаратом.Однако эти восстановленные продукты также должны маскироваться по вкусу. Восстановление может происходить либо в момент выдачи, либо в момент введения, в зависимости от продукта. Инструкции по восстановлению могут быть сложными для неподготовленных людей, но важно, чтобы конечный продукт содержал правильную дозировку для пациента. Если эти твердые вещества для восстановления вводятся в отсутствие воды, они подходят только для младенцев, которые принимают твердую пищу (обычно> 6 месяцев).Для твердых веществ с большим размером частиц минимальный возрастной диапазон может быть выше из-за риска аспирации или удушья.

Если диспергируемые продукты не восстанавливаются в соответствующем объеме жидкости, существует риск местного повреждения тканей (аналогично прилипанию таблеток к пищеводу 69) и задержка начала действия, поскольку твердый материал должен раствориться. до абсорбции. Поэтому важно учитывать общую растворимость любого лекарственного средства и то, как это может повлиять на биофармацевтические свойства.

Объем жидкости, используемой для введения диспергируемых таблеток, больше (до 20 мл), чем объемы, обычно используемые для обычных пероральных жидкостей, при этом объемы до 20 мл считаются (EMA) подходящими для детей младше возраста. 4 года и объем 50 мл для лиц старше 4 лет 11.

Твердые лекарственные формы для перорального применения — обычные таблетки и капсулы

Обычные таблетки ограничены жестким содержанием дозы и способностью ребенка проглотить таблетку.Общее мнение таково, что дети будут принимать таблетки в зависимости от размера, тогда как таблетки меньшего размера, скорее всего, будут приемлемы. Таблетки могут быть разделены на части для уменьшения их размера, но это может привести к неточным дозировкам внутри фрагментированных таблеток 70. В проекте руководства EMA предлагается, чтобы «маленькие таблетки (т.е. таблетки от 3 до 5 мм в диаметре, ширине или длине, в зависимости от того, какая из них самая длинная). ) не будут считаться приемлемыми для детей младше 2 лет, таблетки среднего размера (т.е. таблетки от 5 до 10 мм) для детей младше 6 лет, большие таблетки (т.е. таблетки от 10 до 15 мм) для детей в возрасте до 12 лет и очень большие таблетки (т.е. таблетки от 15 мм) для детей в возрасте до 18 лет 11, однако эта рекомендация была удалена из обновленного руководства 7. Исследования, посвященные использованию мини-таблеток (таблетки ≤3 мм), показали, что мини-таблетки являются потенциальной лекарственной формой, подходящей для детей от 2 до 6 лет (на основе таблеток плацебо диаметром 3 мм) 71. Кроме того, Спомер и его сотрудники обнаружили, что очень маленькие дети (6–12 месяцев) полностью способны глотать мини-таблетки диаметром 2 мм, часто предпочитая их сладким жидким составам 72.

Стандартные размеры капсул составляют от 11,1 мм (размер 5) до 23,3 мм (размер 00) в длину. Нет данных о приемлемости размера капсул у детей, хотя его следует рассматривать как эквивалент таблеток. Капсулы можно открывать и принимать содержимое для улучшения восприятия у детей. Однако это следует делать только тогда, когда это оправдано. Однако содержимое капсулы может иметь неприятный вкус, а биодоступность открытой капсулы может отличаться от биодоступности неповрежденного продукта.

Для взрослых рекомендуемый объем воды, принимаемый с таблетками и капсулами, составляет 250 мл на основании протокола клинических исследований, использованных при разработке таких продуктов 73. Использование меньших объемов может задержать начало абсорбции и снизить общую биодоступность продукта, особенно препараты, которые плохо растворимы в воде 74,75. В литературе нет сообщений о том, что такой же объем воды можно использовать для детей. Следовательно, употребление воды может увеличить вариабельность воздействия, наблюдаемую после приема таблеток у детей.

Жевательные таблетки и составы, диспергируемые во рту

Жевательные таблетки и составы, диспергируемые во рту, должны обладать хорошими органолептическими свойствами, включая хорошее ощущение во рту, на которое влияют кристаллическая структура и растворимость лекарства. Следует учитывать последствия проглатывания таких таблеток целиком, и желательно, чтобы их биодоступность не изменилась. В руководстве ВОЗ предлагается разработать их так, чтобы на этикетке было указано «таблетки, которые можно жевать или глотать целиком» 9.

Таблетки, диспергируемые в ротовой полости, лиофилизаты для полости рта и пленки для перорального применения — твердые продукты, предназначенные для растворения в полости рта. Эти продукты растворяются и диспергируются в слюне для всасывания либо непосредственно из ротовой полости, либо для всасывания из желудочно-кишечного тракта после приема внутрь. Соотношение абсорбции из каждого из этих участков может быть важным, особенно для лекарств, которые демонстрируют различия в биодоступности от каждого пути, например десмопрессин 76.

Эти продукты предлагают уровень фармацевтической стабильности, связанный с твердыми лекарственными формами, и приемлемы даже для очень молодые пациенты.Однако они ограничены жесткостью дозы так же, как и обычные таблетки. Они наиболее подходят для хорошо растворимых лекарств, хотя растворимость лекарства должна быть сбалансирована с маскировкой вкуса, поскольку хорошо растворимые лекарства активируют вкусовые рецепторы на языке, если они растворяются в слюне в полости рта 77. Объем принятой жидкости с такими продуктами также следует учитывать, особенно для плохо растворимых в воде лекарств, как описано ранее.

Назальная доставка лекарств — рекомендации по составу

Интраназальное введение лекарств удобно с быстрым началом действия, приближающимся к внутривенной терапии, поэтому назальные лекарственные формы используются в педиатрической популяции регулярно.Интраназальные препараты можно вводить несколькими способами. Капли можно закапывать из шприца, лекарства можно распылять или давать через аэрозоль под давлением. Все эти способы доставки продемонстрировали свою эффективность 78. Хотя считается, что системы отмеренных доз обеспечивают максимальную точность и воспроизводимость доз, их простота использования может значительно различаться. Нет сообщений о различиях в носовой слизи, pH носа или мукоцилиарном клиренсе у педиатрических пациентов по сравнению со взрослыми.Поэтому предполагается, что эти свойства остаются такими же у детей, как и у взрослых. Нет сообщений о педиатрических конкретных назальных составах, которые отличались бы от продуктов для взрослых. Однако сходство в анатомии и физиологии гарантирует, что продукты, вероятно, будут действовать одинаково у взрослых по сравнению с детьми с небольшим количеством сообщений о побочных эффектах после назальной доставки лекарств.

Доставка лекарств в глаза — рекомендации по составу

Многие лекарства для глаз, такие как капли, мази, гели и вкладыши, используются у детей для лечения распространенных бактериальных и вирусных инфекций, воспалений и аллергии, увеита и глаукомы, а также других состояний, включая миопию , амблиопия и косоглазие.Заболевания глаз распространены в педиатрической популяции. В Соединенном Королевстве более 5% детей имели хотя бы одно заболевание глаз к возрасту 3 лет 79.

Глаз новорожденного составляет примерно две трети его взрослого размера, достигая взрослого размера в возрасте от 3 до 4 лет. лет 80. В глазу у новорожденных и младенцев тонкие оболочки, поэтому всасывание лекарств и проникновение через роговицу в этих группах может быть более быстрым 81,82. Роговица новорожденного имеет 70% абсорбирующей поверхности роговицы взрослого человека, но общий внутриглазный объем составляет лишь одну треть глаза взрослого 83.Площадь контакта между задней конъюнктивой и глазным яблоком составляет около 4 см ² у взрослых 84. У детей эта площадь будет уменьшена. Следовательно, отношение площади поверхности к внутреннему объему может привести к тому, что лекарства будут в некоторой степени сконцентрированы в глазах педиатрических пациентов.

Объем базальной слезы увеличивается с возрастом. Типичные указанные объемы составляют 0,5 мкл (диапазон 0,6–2 мкл) для новорожденных, 2,5 мкл (диапазон 1,4–7,75 мкл) для младенцев (средний возраст 7 недель) в более старшем возрасте и 6 мкл (диапазон 2.73–12,75 мкл) у взрослых 85. Возрастное уменьшение объема слезы может привести к тому, что лекарства, применяемые для местного применения, будут концентрироваться у более молодых пациентов.

Местное применение окулярных препаратов может вызвать серьезные побочные эффекты со стороны глаза или системные. Дети подвергаются большему риску системных побочных эффектов, потому что глазная доза не регулируется по весу, и младенцы особенно уязвимы, особенно в случаях, когда метаболизм лекарств у молодых и / или незрелый гематоэнцефалический барьер 86.

Существуют примеры, когда местное применение офтальмологических препаратов у детей приводило к повышенным системным концентрациям лекарств или системным побочным эффектам. Примеры включают:

• повышенные концентрации бримонидина в плазме 1459 пг / мл ^-1 и 700 пг / мл ^-1 после глазной инстилляции (по сравнению с опубликованными исследованиями взрослых, которые показывают максимальную концентрацию 60 пг / мл ^-1 ), что приводит к сонливости или коме 86 , 87.

• У пяти маленьких детей концентрация тимолола в крови варьировалась от 3 до 3.От 5 до 34 нг мл ^-1 , в отличие от 2,45 нг мл ^-1 у взрослых после местного глазного введения 88.

• Системная экспозиция офтальмологического раствора латанопроста 0,005% один раз в день была выше в возрастной группе <3 лет (166 пг / мл ^-1 ) против . другие группы (49, 16 и 26 мкг / мл ^-1 для возрастных групп 3– <12 лет, 12– <18 лет и ≥18 лет, соответственно 89.

Повышенное системное воздействие, наблюдаемое у педиатрических пациентов, связано с абсорбцией глазных капель в системный кровоток, где уменьшенный размер пациента приводит к более высоким плазменным концентрациям циркулирующего лекарственного средства.

Расчет дозировки для педиатрических пациентов сложен. Вес тела, площадь поверхности, развитие, метаболизм, другие принимаемые лекарства и физиологические функции могут повлиять на дозировку. Фармакокинетические модели, которые регулируют дозировку в зависимости от объема водянистой влаги, ранее были предложены для местного применения пилокарпина 90. Подсчитано, что новорожденному требуется только половина взрослой дозы глазных капель для получения эквивалентной концентрации в глазах; две трети дозы для взрослых требуется в возрасте 3 лет и 90% этой дозы в возрасте 6 лет. 83

Анатомические и физиологические различия в глазах новорожденных и младенцев делают их уязвимыми к системным эффектам местных препаратов для глаз.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, как составы ведут себя в педиатрической популяции. Кроме того, может возникнуть необходимость в изготовленном на заказ педиатрическом устройстве для доставки, чтобы обеспечить меньшую дозу лекарств для местного применения.

Доставка лекарств для ушей — рекомендации по составу

Лекарства, которые действуют на ухо в педиатрической популяции, включают лечение наружного отита, среднего отита и удаление ушной серы. Эти лекарства чаще всего применяются в виде ушных капель и спреев.Обычно используется небольшой объем, так как излишки будут выводиться из ушного прохода.

Наружное ухо человека не полностью созревает при рождении, и с возрастом происходят различные анатомические и физиологические изменения. Наружный слуховой проход у младенца более прямой, уже и намного короче, чем у взрослого. Объем EAC увеличивается с возрастом от среднего значения 0,56 мл 91 в возрасте 4–5 лет до 0,70–0,98 мл у взрослых 92. Дозирующие устройства позволяют вводить меньшие дозы педиатрическим пациентам, и поскольку нет значительного системного поглощения от Лекарства, вводимые через слух, мало предполагают различий в лечении педиатрических пациентов по сравнению со взрослыми.

Отические лекарственные формы регулярно используются в педиатрической популяции. Нет сообщений о педиатрических специфических составах, которые отличались бы от продуктов для взрослых. Тем не менее, сходство в анатомии и физиологии гарантирует, что продукты, вероятно, будут действовать одинаково у взрослых по сравнению с детьми с небольшим количеством сообщений о побочных эффектах после ушной доставки лекарств

Ректальная доставка лекарств — рекомендации по составу

Ректальные препараты используются для лечения обоих местные и системные нарушения у детей.Обычно они поставляются в виде кремов, мазей, суппозиториев, пен, спреев и клизм. Ректальный способ введения особенно полезен для младенцев и детей, которым трудно глотать пероральные лекарства. Этот способ также полезен в случаях тошноты и рвоты или когда присутствующие заболевания верхних отделов кишечника могут повлиять на всасывание перорального лекарственного средства.

Диаметр, длина и объем прямой кишки изменяются в процессе развития, и взрослые размеры достигаются примерно к 10 годам 93 года.Длина прямой кишки увеличивается с возрастом с 4 см у новорожденного, 6 см в 1 год, 7 см в 5 лет, 9 см в 10 лет, 10 см в 15 лет и 10,5 см у взрослого 94. Диаметр прямой кишки у взрослых возраст детей 7 лет был приблизительно равен 21 мм Joensson и соавторами 95.

Ректальное введение парацетамола недоношенным детям исследовали van Lingen и его сотрудники. Их результаты показали, что наблюдается быстрое всасывание с более высокими концентрациями, достигнутыми у пациентов в возрасте от 28 до 32 недель по сравнению с пациентами старше 32 недель, хотя вводимая доза была рассчитана на основе ^-1 мг / кг 96.Более высокая абсорбция у самых маленьких пациентов может быть фактором как уменьшения толщины стенки прямой кишки, так и уменьшения толщины внешней кожи, наблюдаемого у недоношенных детей. На повышение концентрации в плазме крови может также влиять незрелость печеночного метаболизма у более молодых людей. 66.

Исторически пероральные жидкие препараты или инъекционные растворы вводились ректально, когда пероральное введение было неприемлемым и не было специальных ректальных препаратов.Ректальная доставка пероральных жидких препаратов противоэпилептических агентов была исследована Graves & Kriel 97. Они обнаружили, что большинство из них хорошо переносились и продемонстрировали клиническую эффективность. Раствор диазепама для ректального введения обеспечивает быструю системную концентрацию и улучшение клинических результатов по сравнению с суппозиторием диазепама у детей 98.

Корректировка дозы у педиатрических пациентов обычно производится в зависимости от веса, роста или площади поверхности тела. С точки зрения ректальной доставки лекарств для системного действия, площадь ректальной абсорбирующей поверхности является важным фактором, который следует учитывать.Хотя корректировка дозы растворов и суспензий относительно проста, использование суппозиториев во многих случаях ограничивает простую корректировку дозы. Детские суппозитории, как правило, производятся в соответствии с размером, подходящим для детей (номинальный вес 1 г). При необходимости у педиатрических пациентов используются части суппозиториев для взрослых, поскольку предполагается, что существует равномерное распределение активного вещества в матрице суппозитория. Однако вряд ли будут какие-либо данные о точности или стабильности для такой практики, и полученная форма может не быть оптимальной для ректального введения.

При разработке педиатрических лекарственных форм для ректального введения используются те же принципы, что и для продуктов для взрослых. Для системно всасываемых ректальных продуктов необходимо тщательно рассмотреть вопрос о корректировке дозировки в педиатрической популяции. Следует учитывать размеры детских суппозиториев, чтобы они были максимально удобны для пациентов и лиц, осуществляющих уход.

Парентеральная доставка лекарств

Внутривенные инъекции готовятся с использованием тех же принципов, что и для продуктов для взрослых, хотя может возникнуть необходимость учитывать нагрузку вспомогательными веществами, чтобы убедиться, что это подходит для детей.Главный недостаток внутривенного введения у педиатрических пациентов связан с использованием игл, а также с болью и страхом, связанными с иглами.

Внутримышечные инъекции могут обеспечить депо активного лекарственного средства, которое снижает частоту инъекций, хотя ограниченная мышечная масса новорожденных и недоношенных новорожденных ограничивает широкое использование этого типа введения в этой популяции. Однако в развивающихся странах i.m. администрация является обычным делом из-за трудностей, связанных с получением i.v. доступ и поддержание i.v. линия у детей 99.

У новорожденных наблюдается снижение кровотока в скелетных мышцах и неэффективные мышечные сокращения из-за их ограниченных движений, что может снизить скорость всасывания лекарств после внутримышечного введения 100. Однако у новорожденных и младенцев наблюдается более высокая плотность капилляров скелетных мышц по сравнению с детьми старшего возраста, что объясняет более высокую эффективность внутримышечного всасывания амикацина 101 и цефалотина 102 у детей младшего возраста.

Подкожный путь обычно используется у детей для введения широкого спектра фармакологических препаратов, включая вакцинацию, антикоагулянты, анальгетики, инсулин, гормоны роста и некоторые противораковые средства 103. Типичные объемы подкожного введения ограничены <2 мл для взрослых и <1 мл у детей 104. Альтернатива подкожным инъекциям включает использование безыгольных инъекционных устройств, таких как струйные инъекторы 105, которые доставляют лекарства через кожу под высоким давлением или с помощью микроигл 106.Однако существует очень ограниченное количество исследований, в которых сообщается об использовании этих технологий у детей. Обычно перечисленное преимущество заключается в уменьшении боли, обеспечиваемой такими устройствами, однако никаких значительных различий в боли между введением инсулина с помощью иглы и струей жидкости с использованием устройства Vitajet II® не было обнаружено в исследовании с участием пациентов в возрасте 9–21 лет 107.

Для парентерального введения необходимо учитывать объем дозы, чтобы гарантировать его точное измерение, а не полагаться на серийные разведения, когда ошибки более вероятны с серьезными последствиями 108.

Доставка через кожу и через кожу

Кожа претерпевает множество изменений в процессе развития. Это необходимо учитывать при нанесении на кожу педиатрических составов как местного, так и системного действия. Роговой слой остается неповрежденным вскоре после рождения (<1 месяца), но способ хранения и транспортировки воды становится похожим на взрослый только после первого года жизни 109. Отношение площади поверхности к массе тела у новорожденного намного выше по сравнению с со взрослым. Следовательно, объем распределения ниже на единицу площади кожи в педиатрической популяции 110.

Препараты для кожного (или кожного) введения включают жидкие препараты (лосьоны и шампуни), полутвердые препараты (мази и кремы) и твердые препараты (порошки). Хотя эти продукты обычно считаются безопасными с точки зрения абсорбции, более высокие уровни могут быть достигнуты у педиатрических пациентов или там, где кожа повреждена.

Новорожденные младенцы регулярно подвергаются воздействию широкого спектра средств местного действия, включая средства от сыпи, противомикробные средства, растворители и кожные барьеры или увлажняющие средства.Вспомогательные вещества, используемые в таких продуктах, требуют тщательного рассмотрения, поскольку трансдермальная абсорбция пропиленгликоля из антисептической повязки, используемой для недоношенного ребенка, привела к тому, что ребенок впал в состояние комы. Полное выздоровление произошло после прекращения местного лечения 111.

Коррекция дозы для детей для местных продуктов обычно относительно проста из-за природы продукта, которая не связана с жесткими дозировками. Однако определение единицы дозы может быть затруднено.

Педиатры являются привлекательной мишенью для эффективного трансдермального введения лекарств, поскольку их кожа сравнительно тонкая и хорошо перфузируется. Трансдермальные пластыри используются для доставки детям таких лекарств, как скополамин, фентанил, оксибутинин и метилфенидат. В нормативных документах говорится, что «размер и форма трансдермальных пластырей и лечебных пластырей должны соответствовать размеру и форме тела ребенка и не должны мешать повседневной жизни» 11.Пластыри и пластыри обычно разрабатываются для использования в виде разовой дозы / дозировки. Хотя некоторые пластыри можно вырезать для частичного введения пластыря, разрезание других разрушает высвобождение лекарства.

Состав, используемый в трансдермальных пластырях, может быть аналогичным для взрослого и педиатрического населения при условии, что использование вспомогательных веществ подходит для лечения младенцев самого раннего возраста.

Легочная доставка лекарств

Ингаляционные препараты обычно назначают младенцам и маленьким детям, страдающим астмой и муковисцидозом.Размер дыхательных путей, частота дыхания, скорость потока вдоха / выдоха и характер дыхания, а также объемы и емкость легких резко меняются в течение первых месяцев и лет жизни. Например, облигатное носовое дыхание является обычным явлением при рождении и может сохраняться до возраста 12 месяцев, что приводит к существенным различиям в маршрутах, по которым вдыхаемый материал попадает в легкие 112.

Устройства для доставки, используемые в педиатрической популяции, такие же, как и те, что используются в педиатрии. используются у взрослых, хотя их часто модифицируют, прикрепляя маску маленького младенца или ребенка.Нет клинических доказательств, демонстрирующих лучший клинический ответ с интерфейсами или между ними (например, маска против . Мундштук) 113,114. Поэтому выбор интерфейсов больше зависит от возраста, переносимости устройства и предпочтений пациента. Распыленные жидкости потенциально подходят для маленьких детей, которые не могут использовать дозированные ингаляторы (MDI) и ингаляторы сухого порошка (DPI). MDI могут подходить для детей с рождения в сочетании со спейсером. Спейсер избавляет пациента от необходимости координировать приведение в действие с вдохом.Лицевая маска требуется до тех пор, пока ребенок не научится обращаться с мундштуком. ПИ могут применяться у детей в возрасте от 4 до 5 лет, так как требуется минимальный инспираторный поток. DPI и MDI предпочтительнее для детей старшего возраста из-за их портативности и удобства.

Корректировка дозы для ингаляционных лекарств обычно основана на массе тела, где для детей от 3 до 12 лет допустимо экстраполяция доз для взрослых 112. Для ингаляционных лекарств дозировку контролирует устройство доставки, и это очень важно для педиатрической популяции. .Однако используемые устройства обычно такие же, как и у взрослых, адаптированные для контроля вводимой дозы.

Выводы

Педиатрические составы должны подходить для ребенка с точки зрения дозы, удобства и приемлемости, чтобы гарантировать соблюдение режима лечения. Существуют различия в детской анатомии и физиологии, которые могут повлиять на эффективность лекарственного средства, отличную от наблюдаемой у взрослых. При разработке педиатрической рецептуры необходимо учитывать эти физиологические различия, чтобы гарантировать, что фармакокинетический профиль препарата не будет нарушен.Это особенно актуально для новорожденных и младенцев, наиболее далеких по уровню развития от взрослого.

Составы препарата могут привести к различиям в фармакокинетических профилях лекарственного средства, что подчеркивает риски, связанные с использованием лекарств, не указанных по назначению, которые манипулируют, чтобы их можно было вводить детям. Лица, назначающие лекарства, должны знать о последствиях манипуляций с лекарственными формами, особенно для лекарств с узким терапевтическим индексом, даже при немедленном приготовлении рецептур фармацевтом, когда нет достаточных данных о качестве продукта.Кроме того, медицинские работники должны знать, что пациенты и их опекуны часто дополнительно манипулируют лекарствами, чтобы помочь в соблюдении режима лечения, особенно в педиатрической популяции, где манипулировали 19% всех лекарств, вводимых детям 115.

Вспомогательные вещества, используемые в педиатрических препаратах, должны быть подходит для возрастной группы 116–118 лет, чтобы избежать последствий токсичности наполнителя. Приемлемость лекарств педиатрическим пациентам также имеет большое значение для ребенка, получающего адекватную терапию.Известно, что приятные на вкус составы позволяют добиться большего соответствия. Следовательно, это имеет решающее значение при разработке новой педиатрической рецептуры. 119.

Конкурирующие интересы

Оба автора заполнили единую форму конкурирующих интересов на http://www.icmje.org/coi_disclosure.pdf (доступную по запросу в соответствующем автор) и заявляем, что HKB получал поддержку от Национального института исследований в области здравоохранения, Сеть исследований лекарственных средств для детей в отношении представленной работы, никаких финансовых отношений с какими-либо организациями, которые могли бы быть заинтересованы в представленной работе в предыдущие 3 года, и никаких других отношений или действий, которые могло повлиять на представленную работу.

Автор (HB) хотел бы поблагодарить Национальный институт медицинских исследований, сеть исследований лекарственных средств для детей за их поддержку этого исследования .

Ссылки

• Гиллис Дж., Лафлан П. Не только маленькие взрослые: метафоры педиатрии. Arch Dis Child. 2007; 92: 946–947. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Chamley C, Carson P, Randall D, Sandwell W. 2005. Анатомия развития и физиология детей — практический подход: Черчилль Ливингстон.
• Макинтош Н., Хелмс П.Дж., Смит Р.Л., Логан С. Форфар и учебник по педиатрии Арнейла. 7 изд. Эдинбург: Эльзевир; 2008. [Google Scholar]
• Сэм Т., Эрнест ТБ, Уолш Дж., Уильямс Дж. Л. от имени Европейской педиатрической рецептуры I. Подход «соотношение пользы / риска» к выбору подходящих фармацевтических лекарственных форм. Приложение для выбора детской лекарственной формы. Int J Pharm. 2012; 435: 115–123. [PubMed] [Google Scholar]
• Strickley RG, Iwata Q, Wili S, Dahl TC.Педиатрические препараты — обзор имеющихся в продаже пероральных препаратов. J Pharm Sci. 2008; 97: 1731–1774. [PubMed] [Google Scholar]
• Брайткройц Дж., Боос Дж. Доставка лекарств и составы. Handb Exp Pharmacol. 2011; 205: 91–107. [PubMed] [Google Scholar]
• EMA. Руководство по фармацевтической разработке лекарственных средств для использования в педиатрии, Ред.1. 2013. . EMA / CHMP / QWP / 805880/2012; Доступно по адресу: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/01/WC500137023.pdf (последний доступ 11 октября 2013 г.)
• IOM. 2012. Безопасные и эффективные лекарства для детей: педиатрические исследования, проведенные в рамках BPCA и PREA. Консенсусный отчет; Доступно по адресу: http://www.iom.edu/Reports/2012/Safe-and-Effective-Medicines-for-Children.aspx (последний доступ 11 октября 2013 г.)
• ВОЗ. 2012. Разработка педиатрических лекарств: моменты, которые следует учитывать при разработке. Комитет экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов Серия технических отчетов ВОЗ № 970; сорок шестой отчет 197-225.
• EMA. 2011. ICH E11 Клинические исследования лекарственных препаратов в педиатрической популяции; Доступно по адресу: http://jppsg.ac.uk/racdv/resgov/Resources/271199en.pdf (последнее посещение — 11 октября 2013 г.)
• EMA. 2011. Проект руководства по фармацевтической разработке лекарственных средств для использования в педиатрии. EMA / CHMP / QWP / 180157/2011 Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP).
• Эдгинтон А.Н., Фотаки Н. Пероральная абсорбция лекарств в педиатрической популяции. В: Dressman J, Reppas C, редакторы.Абсорбция пероральных препаратов: прогноз и оценка. 2-е изд. Нью-Йорк: Informa Healthcare; 2010. С. 108–126. [Google Scholar]
• Ричи Р., Шах У., Пик М., Крейг Дж. В., Форд Дж. Л., Баркер К. Э., Нанн А. Дж., Тернер Массачусетс. Манипуляции с лекарствами для достижения необходимой дозы являются неотъемлемой частью педиатрической практики, но не поддерживаются руководящими принципами или доказательствами. BMC Pediatr. 2013; 13: 1–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• EMA. 2013 г. Пересмотренный предварительный список приоритетов для исследований педиатрических лекарственных средств, не имеющих патента EMA / 98717/2012 Разработка и оценка лекарственных средств для человека.
• ВОЗ. 2013. Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств для детей.
• Tomlin S, Cokerill H, Costello I, Griffith R, Hicks R, Sutcliffe A, Tuleu C. 2009. Повышение безопасности лекарств для детей — руководство по использованию нелицензированных лекарств у педиатрических пациентов. Справочник руководящих принципов. Сеть медсестер.
• FDA. 2002. Руководство для промышленности: исследования биодоступности пищевых продуктов и биоэквивалентности с пищей. В: CfDEaRC Министерства здравоохранения и социальных служб США, редактор.
• Falchook GS, Sarantopoulos J, Kurzrock R, Mita AC, Fu S, Mita MM, Zhou X, Milch C, Jung J, Venkatakrishnan K, Rosen LS.Исследование относительной биодоступности фазы 1 прототипа препарата для перорального приема исследуемого ингибитора киназы Aurora A (AAK) алисертиба (MLN8237) в отношении препарата в виде порошка в капсуле (PIC) у пациентов с развитыми солидными опухолями. Mol Cancer Ther. 2011; 10 (11 Прил.1): B194. [Google Scholar]
• Лышкевич Д.А., Левичек З., Козер Э., Ягев Ю., Моретти М., Хард М., Корен Г. Биодоступность педиатрической суспензии амлодипина. Педиатр Нефрол. 2003. 18: 675–678. [PubMed] [Google Scholar]
• Джимде А.А., Текете М., Абдулла С., Лаймо Дж., Бассат К., Мандомандо I, Лефевр Дж., Боррманн С., Группа BS.Фармакокинетические и фармакодинамические характеристики нового педиатрического препарата артеметер-люмефантрин у африканских детей с неосложненной малярией Plasmodium falciparum . Антимикробные агенты Chemother. 2011; 55: 3994–3999. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Abdulla S, Amuri B, Kabanywanyi AM, Ubben D, Reynolds C, Pascoe S, Fitoussi S, Yeh CM, Nuortti M, Séchaud R, Kaiser G, Lefèvre G. Ранняя клиническая разработка диспергируемой таблетки артеметер-люмефантрин: три вкуса и биодоступность у здоровых людей.Малар Дж. 2010; 9: 253. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Ramharter M, Kurth FM, Bélard S, Bouyou-Akotet MK, Mamfoumbi MM, Agnandji ST, Missinou MA, Adegnika AA, Issifou S, Cambon N, Heidecker JL, Kombila М, Кремснер П.Г. Фармакокинетика двух детских лекарственных форм артесуната мефлохина при лечении неосложненной малярии falciparum в Габоне. J Antimicrob Chemother. 2007. 60: 1091–1096. [PubMed] [Google Scholar]
• Гутьеррес М. М., Николас Л. Б., Донаццоло И., Дингеманс Дж.Относительная биодоступность недавно разработанного педиатрического препарата бозентана по сравнению с . формулировка для взрослых. Int J Clin Pharmacol Ther. 2013; 51: 529–536. [PubMed] [Google Scholar]
• Teng R, Hansson AC, Borjesson I. Пероральная биодоступность суспензии кандесартана цилексетила. J Pharm Technol. 2007. 23: 270–274. [Google Scholar]
• Цзоу Дж., Ди Б., Ву Ц.Й., Ху Ц., Ли Дж. Х., Чжу И, Фань Х, Сяо Д., Ван Г. Дж. Сравнение фармакокинетики и биоэквивалентности однократной дозы 100 мг порошковой суспензии и таблеток цефтерама пивоксила: открытое двухпериодное перекрестное исследование с рандомизированной последовательностью на здоровых китайских взрослых мужчинах-добровольцах.Clin Ther. 2008. 30: 654–660. [PubMed] [Google Scholar]
• Кеес Ф., Бухер М., Шведа Ф., Гшайдмайер Х., Фаербер Л., Зейферт Р. Сравнение неоиммуна и неорала: исследование биоэквивалентности у здоровых добровольцев и влияние жирной пищи на биодоступность неоиммуна . Наунин Шмидебергс Arch Exp Pathol Pharmakol. 2007; 375: 393–399. [PubMed] [Google Scholar]
• Whipple JK, Lewis KS, Weitman SD, Ausman RK, Bourne DW, Andrews W., Adams MB, Sasse EA, Quebbeman EJ. Фармакокинетическая оценка новой пероральной лекарственной формы циклоспорина.Фармакотерапия. 1994. 14: 105–110. [PubMed] [Google Scholar]
• Acott PD, Crocker JF, Renton KW. Оценка факторов эффективности, влияющих на две формы циклоспорина у педиатрических пациентов с трансплантацией почки. Transplant Proc. 2006; 38: 2835–2841. [PubMed] [Google Scholar]
• van Mourik ID, Thomson M, Kelly DA. Сравнение фармакокинетики Неорала и Сандиммуна у стабильных педиатрических реципиентов трансплантата печени. Liver Transpl Surg. 1999; 5: 107–111. [PubMed] [Google Scholar]
• De Guchtenaere A, Van Herzeele C, Raes A, Dehoorne J, Hoebeke P, Van Laecke E, Van Laecke E, Vande Walle J.Препарат десмопрессина на основе лиофилизата для перорального применения: превосходная фармакодинамика по сравнению с таблеткой из-за низкого взаимодействия с пищей. J Urol. 2011; 185: 2308–2313. [PubMed] [Google Scholar]
• Queckenberg C, Wachall B, Erlinghagen V, Di Gion P, Tomalik-Scharte D, Tawab M, Gerbeth K, Fuhr U. Фармакокинетика, фармакодинамика и сравнительная биодоступность однократного перорального приема 2 мг дозы дексаметазона в жидких и таблетированных формах: рандомизированное контролируемое перекрестное исследование на здоровых взрослых добровольцах.Clin Ther. 2011; 33: 1831–1841. [PubMed] [Google Scholar]
• Ким К. А., Лим Дж. Л., Ким С., Пак Дж. Й. Фармакокинетическое сравнение перорально распадающихся форм и традиционных составов донепезила у здоровых корейских мужчин: рандомизированное открытое, двухпоследовательное, двухпериодное перекрестное исследование с однократной дозой. Clin Ther. 2011; 33: 965–972. [PubMed] [Google Scholar]
• ter Heine R, Scherpbier HJ, Crommentuyn KML, Bekker V, Beijnen JH, Kuijpers TW, Huitema ADR. Фармакокинетическое и фармакогенетическое исследование эфавиренца у детей: рекомендации по дозировке могут привести к субтерапевтическим концентрациям.Антивир Тер. 2008. 13: 779–787. [PubMed] [Google Scholar]
• Wire MB, Bruce J, Gauvin J, Pendry CJ, McGuire S, Qian Y, Brainsky A. Рандомизированное открытое пятипериодное сбалансированное перекрестное исследование для оценки относительной биодоступности порошок элтромбопага для пероральной суспензии (PfOS) и состав таблеток и влияние пищи с высоким содержанием кальция на фармакокинетику элтромбопага при введении с или за 2 часа до или за 2 часа до или после PfOS. Clin Ther. 2012; 34: 699–709. [PubMed] [Google Scholar]
• Ван Л. Х., Визния А. А., Ратор М. Х., Читтик Г. Е., Бакши С. С., Эммануэль П. Дж., Флинн П. М..Фармакокинетика и безопасность однократных пероральных доз эмтрицитабина у детей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека. Антимикробные агенты Chemother. 2004. 48: 183–191. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Kovarik JM, Noe A., Berthier S, McMahon L, Langholff WK, Marion AS, Hoyer PF, Ettenger R, Rordorf C. Клиническая разработка детской лекарственной формы эверолимуса: относительная биодоступность, пищевой эффект и стационарная фармакокинетика. J Clin Pharmacol. 2003. 43: 141–147. [PubMed] [Google Scholar]
• Мониф Т., Рао Туди Н., Кундинья Типпабхотла С., Хуроо А., Марва А., Кумар Шривастав В., Тандон М., Рагхуванши Р., Бисвал С.Одноразовое рандомизированное открытое двухпериодное перекрестное исследование биоэквивалентности педиатрической комбинации ламивудина 40 мг, невирапина 70 мг и ставудина 10 мг таблетки для пероральной суспензии с индивидуальными жидкими препаратами у здоровых взрослые добровольцы мужского пола. Clin Ther. 2007. 29: 2677–2684. [PubMed] [Google Scholar]
• Monif T, Reyar S, Tiwari HK, Tippabhotla SK, Khuroo A, Thudi NR, Ahmed S, Raghuvanshi R. Рандомизированное открытое двухпериодное перекрестное исследование биоэквивалентности с однократной дозой. сравнение педиатрической комбинации ламивудина и ставудина с фиксированной дозой для пероральной суспензии с индивидуальными жидкими препаратами у здоровых взрослых мужчин-добровольцев.Arzneimittelforschung. 2009. 59: 104–108. [PubMed] [Google Scholar]
• Liu YM LiuG-Y, Liu Y, Li SJ JiaJ-Y, Zhang MQ, Lu C, Zhang YM LiX-N, Yu C. Сравнение фармакокинетики и биоэквивалентности таблеток, распадающихся при пероральном введении, и обычных таблеток флурбипрофена: открытое двухпериодное перекрестное исследование однократной дозы с рандомизированной последовательностью на здоровых китайских добровольцах-мужчинах. Clin Ther. 2009; 31: 1787–1795. [PubMed] [Google Scholar]
• de Montalembert M, Bachir D, Hulin A, Gimeno L, Mogenet A, Bresson JL, Macquin-Mavier I, Roudot-Thoraval F, Astier A, Galacteros F.Фармакокинетика гидроксимочевины 1000 мг хрупких таблеток, покрытых оболочкой, и капсул 500 мг у детей и взрослых пациентов с серповидно-клеточной анемией. Haematologica. 2006. 91: 1685–1688. [PubMed] [Google Scholar]
• Марсель-Хименес Г., Анхелес-Морено А. П., Контрерас-Завала Л., Моралес-Мартинес М., Ривера-Эспиноза Л. Однодозовое трехпериодное перекрестное исследование с шестью последовательностями, сравнивающее Биодоступность раствора, суспензии и таблеток вальпроата магния с энтеросолюбильным покрытием у здоровых мексиканских добровольцев в условиях натощак.Clin Ther. 2009; 31: 2002–2011. [PubMed] [Google Scholar]
• Knorr B, Hartford A, Li X, Yang AY, Noonan G, Migoya E. Биоэквивалентность 4-мг пероральных гранул и составов жевательных таблеток Монтелукаста. Arch Drug Inf. 2010; 3: 37–43. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Zhang Q, Tao Y, Zhu Y, Zhu D. Сравнение биоэквивалентности и фармакокинетики двух составов микофенолятмофетила у здоровых китайских добровольцев мужского пола: открытая рандомизированная последовательность, однократное двустороннее перекрестное исследование.Clin Ther. 2010. 32: 171–178. [PubMed] [Google Scholar]
• Абдель-Рахман С.М., Джонсон Ф.К., Готье-Дюбуа Г., Вестон И.Е., Кернс Г.Л. Биоэквивалентность низатидина (Axid) в двух пероральных жидких лекарственных формах для немедленного приема и в одном коммерческом препарате по сравнению с капсулой. J Clin Pharmacol. 2003. 43: 148–153. [PubMed] [Google Scholar]
• Армандо Ю.П., Шрамм С.Г., де Фрейтас Силва М., Кано Е.К., Куно ЕЕМ, Порта V, дос Рейс Серра СН. Анализ биоэквивалентности между перорально распадающимися формами и обычными таблетками на здоровых добровольцах.Int J Pharm. 2009; 366: 149–153. [PubMed] [Google Scholar]
• Ахмед М., Моррель Е.М., Клементе Э. Биодоступность и фармакокинетика нового жидкого препарата преднизолона по сравнению с двумя коммерчески доступными жидкими препаратами преднизолона. Curr Ther Res Clin Exp. 2001. 62: 548–556. [Google Scholar]
• Хуарес Ольгин Х., Флорес Перес С., Рамирес Мендиола Б., Барранко Гардуно Л., Сандовал Рамирес Е., Флорес Перес Дж. Сравнительная биодоступность пропафенона после введения магистральной суспензии по сравнению скоммерческие таблетки для здоровых добровольцев. Arzneimittelforschung. 2009; 59: 117–120. [PubMed] [Google Scholar]
• Huang M, Shen-Tu J, Hu X, Chen J, Liu J, Wu L. Сравнительная биодоступность диспергируемых и обычных таблеток рисперидона натощак: однократная доза, рандомизированная последовательность, открытая метка, двухпериодное перекрестное исследование на здоровых китайских добровольцах-мужчинах. Clin Ther. 2012; 34: 1432–1439. [PubMed] [Google Scholar]
• Critchley D. 1FC1.2 — новая пероральная жидкость / суспензия руфинамида для пациентов с синдромом Леннокса-Гасто.Eur J Paediatr Neurol. 2011; 15 (Приложение 1): S10. [Google Scholar]
• Маллиган С., Девейн Дж., Мартин М. Фармакокинетические характеристики нового препарата сальбутамола с контролируемым высвобождением для распыления. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1991; 3 (Спец. № 3): 312–314. [PubMed] [Google Scholar]
• Гао X, Роберт Л., О’Горман М., Кук Дж. Недавно разработанный педиатрический состав Revatio для педиатрических пациентов с легочной артериальной гипертензией биоэквивалентен коммерческим таблеткам revatio 1X20 MG и 2X10 MG Таблетки для клинических испытаний силденафила цитрата на здоровых взрослых добровольцах.Clin Pharmacol Ther. 2012; 91: S38–39. [Google Scholar]
• Лидерт Б., Форссманн У., Волна П., Голоб М., Ковар А. Сравнение фармакокинетики, безопасности и переносимости двух концентраций нового жидкого рекомбинантного гормона роста человека и лиофилизированного препарата. BMC Clin Pharmacol. 2010; 10: 14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Иннес С., Норман Дж., Смит П., Смэтс М., Каппарелли Э., Розенкранц Б., Коттон М. Биоэквивалентность диспергированного ставудина: дозирование в открытых и закрытых капсулах.Антивир Тер. 2011; 16: 1131–1134. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Vanprapar N, Cressey TR, Chokephaibulkit K, Muresan P, Plipat N, Sirisanthana V, Prasitsuebsai W, Hongsiriwan S, Chotpitayasunondh T., Eksaengsri A, Toye M., Smith M. Макинтош К., Каппарелли Э., Йогев Р., Team IP. Жевательная педиатрическая комбинированная таблетка с фиксированной дозой ставудина, ламивудина и невирапина: фармакокинетика и безопасность по сравнению с индивидуальными жидкими препаратами у детей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека в Таиланде.Pediatr Infect Dis J. 2010; 29: 940–944. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• DuBois SG, Shusterman S, Reid JM, Ingle AM, Ahern CH, Baruchel S, Glade-Bender J, Ivy P, Adamson PC, Blaney SM. Переносимость и фармакокинетический профиль порошковой композиции сунитиниба у педиатрических пациентов с рефрактерными солидными опухолями: исследование детской онкологической группы. Cancer Chemother Pharmacol. 2012; 69: 1021–1027. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Campos A, Espinosa L, Medrano N, Alonso-Melgar A, Alonso L, Nuno-Almeida G, Tong H, Ramirez E, Frias-Iniesta J, Carcas-Sansuan AJ.Относительная биодоступность двух препаратов такролимуса: Прографа (нормальное высвобождение) и Адваграфа (замедленное высвобождение) у детей с трансплантацией почки. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2011; 109: 46. (Тезисы собрания. FI — 2371. Q2) [Google Scholar]
• Доу NC, Сантана В.М., Яконо Л.К., Фурман В.Л., Хокинс Д.Р., Хаутон П.Дж., Панетта Дж.С., Гаджар А.Дж., Стюарт К.Ф. Фаза I и фармакокинетическое исследование топотекана, вводимого перорально один раз в день в течение 5 дней в течение 2 недель подряд педиатрическим пациентам с рефрактерными солидными опухолями.J Clin Oncol. 2004; 22: 829–837. [PubMed] [Google Scholar]
• Сетчелл К.Д.Р., Галзинья Л., О’Коннелл Н., Брунетти Дж., Таушель HD. Биоэквивалентность нового жидкого препарата урсодезоксихолевой кислоты (суспензия Урсофальк) и капсул Урсофалька, измеренная с помощью фармакокинетики плазмы и обогащения желчи. Алимент Pharmacol Ther. 2005. 21: 709–721. [PubMed] [Google Scholar]
• Песковиц, доктор медицины, Джейн А., Робсон Р., Малгаонкар С., Фриман Р., Боу М.Р. Установление фармакокинетической биоэквивалентности перорального раствора валганцикловира и таблетированной формы.Transplant Proc. 2007. 39: 3111–3116. [PubMed] [Google Scholar]
• Verrotti A, Nanni G, Agostinelli S, Alleva ET, Aloisi P, Franzoni E, Spalice A, Chiarelli F, Coppola G. Влияние резкого перехода от раствора к гранулированному составу с модифицированным высвобождением вальпроат. Acta Neurol Scand. 2012; 125: e14–18. [PubMed] [Google Scholar]
• Кайитаре Э., Вервет С., Нтавукулильяйо Дж. Д., Семинега Б., Ван Бортел Л., Ремон Дж. Разработка комбинированных таблеток с фиксированной дозой, содержащих зидовудин и ламивудин, для педиатрического применения.Int J Pharm. 2009; 31: 41–46. [PubMed] [Google Scholar]
• Chokephaibulkit K, Cressey TR, Capparelli E, Sirisanthana V, Muresan P, Hongsiriwon S, Ngampiyaskul C, Limwongse C, Wittawatmongkol O, Aurpibul L, Kabat B. , МакИнтош К., Йогев Р. Фармакокинетика и безопасность новой педиатрической комбинации фиксированных доз зидовудина / ламивудина / невирапина у ВИЧ-инфицированных детей. Антивир Тер. 2011; 16: 1287–1295. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Kasirye P, Kendall L, Adkison KK, Tumusiime C, Ssenyonga M, Bakeera-Kitaka S, Nahirya-Ntege P, Mhute T, Kekitiinwa A, Snowden W., Burger DM , Гибб Д.М., Уокер А.С., Команда АТ.Фармакокинетика антиретровирусного препарата варьируется в зависимости от препарата в целевой группе детей с ВИЧ-1. Clin Pharmacol Ther. 2012; 91: 272–280. [PubMed] [Google Scholar]
• Эрнест Т. Б., старейшина Д. П., Мартини Л., Робертс М., Форд Дж. Л.. Разработка педиатрических лекарств: определение потребностей и признание проблем. J Pharm Pharmacol. 2007; 59: 1043–1055. [PubMed] [Google Scholar]
• Tuleu C, Breitkreutz J. Учебная статья: вопросы, связанные с формулировками в детской клинической фармакологии.Eur J Pediatr. 2013; 172: 717–720. [PubMed] [Google Scholar]
• Кернс Г.Л., Абдель-Рахман С.М., Аландер С.В., Блоуи Д.Л., Лидер Дж.С., Кауфман Р.Э. Фармакология развития — расположение, действие и терапия лекарств у младенцев и детей. N Engl J Med. 2003; 349: 1157–1167. [PubMed] [Google Scholar]
• Glendinning JI. Всегда ли реакция горького отказа адаптивна? Physiol Behav. 1994; 56: 1217–1227. [PubMed] [Google Scholar]
• Milne CP, Bruss JB. Экономика разработки педиатрических препаратов для лекарств, не запатентованных.Clin Ther. 2008. 30: 2133–2145. [PubMed] [Google Scholar]
• Коллинз Ф. Дж., Мэтьюз Х. Р., Бейкер С. Е., Стракова Дж. М.. Медикаментозное повреждение пищевода. BMJ. 1979; 1: 1673–1676. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Папарелла С. Выявленные риски безопасности при расщеплении и измельчении пероральных лекарств. J Emerg Nurs. 2010. 36: 156–158. [PubMed] [Google Scholar]
• Thomson SA, Tuleu C, Wong ICK, Keady S, Pitt KG, Sutcliffe AG. Минитаблетки: новый способ доставки лекарств детям дошкольного возраста.Педиатрия. 2009; 123: e235–238. [PubMed] [Google Scholar]
• Spomer N, Klingmann V, Stoltenberg I, Lerch C, Meissner T, Breitkreutz J. Прием мини-таблеток без покрытия у маленьких детей: результаты проспективного перекрестного исследования. Arch Dis Child. 2012; 97: 283–286. [PubMed] [Google Scholar]
• FDA. 2000. Руководство для промышленности. Отказ от In vivo Исследования биодоступности и биоэквивалентности твердых пероральных лекарственных форм с немедленным высвобождением на основе системы классификации биофармацевтики.Центр оценки и исследований лекарственных средств Министерства здравоохранения и социальных служб США (CDER).
• Sunesen VH, Vedelsdal R, Kristensen HG, Christrup L, Müllertz A. Влияние объема жидкости и приема пищи на абсолютную биодоступность даназола, плохо растворимого препарата. Eur J Pharm Sci. 2005; 24: 297–303. [PubMed] [Google Scholar]
• Matsumoto F, Sakurai I, Morita M, Takahashi T, Mori N, Sugihara T, Sakai A, Yamaji S, Akaike Y, Yano K. Влияние количества воды и молока, потребляемых одновременно с AS-924, новый цефемный антибиотик сложноэфирного типа, о его фармакокинетике.Int J Antimicrob Agents. 2001. 18: 471–476. [PubMed] [Google Scholar]
• Lottman H, Froeling F, Alloussi S, El-Radhi AS, Rittig S, Riis A, Persson B.E. Рандомизированное сравнение перорального лиофилизата десмопрессина (MELT) и таблеток у детей и подростков с первичным ночным энурезом. Int J Clin Pract. 2007. 61: 1454–1460. [PubMed] [Google Scholar]
• Меннелла Дж. А., Спектор А. К., Рид Д. Р., Coldwell SE. Безвкусица лекарств: обзор фундаментальных исследований горького вкуса.Clin Ther. 2013; 35: 1225–1246. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Педиатрические рекомендации по дозированию должны включать четыре наиболее важных фармакокинетических процесса развития. Наркотики Ther Perspect. 2007; 23: 23–26. [Google Scholar]
• Cumberland PM, Pathai S, Rahi JS Когортное исследование тысячелетия Здоровье детей G. Распространенность глазных болезней в раннем детстве и связанные факторы: результаты когортного исследования тысячелетия. Офтальмология. 2010; 117: 2184–2190. [PubMed] [Google Scholar]
• Изенберг С.Дж., Апт Л., Маккарти Дж., Купер Л.Л., Лим Л., Дель Синьор М.Развитие слезотечения у недоношенных и доношенных новорожденных. Arch Ophthalmol. 1998. 116: 773–776. [PubMed] [Google Scholar]
• Фридман Т.С., Паттон Т.Ф. Различия в проникновении пилокарпина в глаз у кроликов разного возраста. J Pharm Sci. 1976; 65: 1095–1096. [PubMed] [Google Scholar]
• Francoeur M, Ahmed I., Sitek S, Patton TF. Возрастные различия в распределении офтальмологических препаратов III. Роговичная проницаемость пилокарпина у кроликов. Int J Pharm. 1983; 16: 203–213. [Google Scholar]
• Паттон Т.Ф., Робинсон-младший.Рекомендации по дозированию в педиатрии в офтальмологии. J Pediatr Ophthalmol. 1976; 13: 171–178. [PubMed] [Google Scholar]
• Macdonald EA, Maurice DM. Потеря флуоресцеина через конъюнктиву. Exp Eye Res. 1991; 53: 427–430. [PubMed] [Google Scholar]
• Esmaeelpour M, Watts PO, Boulton ME, Cai J, Murphy PJ. Объем слезной пленки и анализ белка у доношенных новорожденных. Роговица. 2011; 30: 400–404. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Леви Ю., Задок Д. Системные побочные эффекты глазных капель.Clin Pediatr (Phila) 2004; 43: 99–101. [PubMed] [Google Scholar]
• Berlin RJ, Lee UT, Samples JR, Rich LF, Tang-Liu DDS, Sing KA, Steiner RD. Офтальмологические капли вызывают кому у младенца. J Pediatr. 2001. 138: 441–443. [PubMed] [Google Scholar]
• Passo MS, Palmer EA, Van Buskirk EM. Плазменный тимолол у больных глаукомой. Офтальмология. 1984. 91: 1361–1363. [PubMed] [Google Scholar]
• Raber S, Courtney R, Maeda-Chubachi T., Simons BD, Freedman SF, Wirostko B. Системное воздействие латанопроста на педиатрических и взрослых пациентов с глаукомой: открытое исследование фазы 1.Офтальмология. 2011; 118: 2022–2027. [PubMed] [Google Scholar]
• Паттон Т.Ф. Рекомендации по дозированию в педиатрии в офтальмологии — корректировка дозировки в зависимости от соотношения объема водянистой влаги. J Pediatr Ophthalmol. 1977; 14: 254–256. [PubMed] [Google Scholar]
• Но Х, Ли Д-Х. Прямое измерение объема слухового прохода в педиатрической популяции: можем ли мы объяснить его индивидуальные вариации с точки зрения возраста и массы тела? Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2012. 76: 658–662. [PubMed] [Google Scholar]
• Шанкс Дж. Э., Лилли Ди-джей.Оценка тимпанометрических оценок объема слухового прохода. J Speech Hear Res. 1981; 24: 557–566. [PubMed] [Google Scholar]
• Woody RC, Golladay ES, Fiedorek SC. Ректальные противосудорожные препараты у пациентов с приступами, перенесших хирургические операции на желудочно-кишечном тракте. J Pediatr Surg. 1989; 24: 474–477. [PubMed] [Google Scholar]
• Валентин Дж. Основные анатомические и физиологические данные для использования в радиологической защите: контрольные значения: Публикация 89 МКРЗ. Энн МКРЗ. 2002. 32: 1–277. [PubMed] [Google Scholar]
• Йоэнссон И.М., Сиггаард С., Риттиг С., Хагстрём С., Джурхуус Дж.Трансабдоминальное УЗИ прямой кишки как средство диагностики запоров у детей. J Urol. 2008; 179: 1997–2002. [PubMed] [Google Scholar]
• van Lingen RA, Deinum JT, Quak JME, Kuizenga AJ, van Dam JG, Anand KJS, Tibboel D, Okken A. Фармакокинетика и метаболизм ректально вводимого парацетамола у недоношенных новорожденных: частично представлены на ежегодное собрание Европейского общества педиатрических исследований, Роттердам, Нидерланды, 3–6 июля 1994 г. Arch Dis Child. 1999; 80: F59 – F63. [Google Scholar]
• Graves NM, Kriel RL.Ректальное введение противоэпилептических препаратов детям. Pediatr Neurol. 1987. 3: 321–326. [PubMed] [Google Scholar]
• Диллон С., Нгване Э., Риченс А. Ректальное всасывание диазепама у детей с эпилепсией. Arch Dis Child. 1982; 57: 264–267. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Уолтерс MCn, Фурик Дж. Педиатрические внутримышечные инъекции для условий развивающихся стран: обзор литературы, посвященной передовому опыту. J Transcult Nurs. 2012; 23: 406–409. [PubMed] [Google Scholar]
• Greenblatt DJ.Внутримышечное введение препаратов. N Engl J Med. 1976; 295: 542–546. [PubMed] [Google Scholar]
• Кафецис Д.А., Синаниотис К.А., Пападатос С.Дж., Космидис Дж. Фармакокинетика амикацина у младенцев и детей дошкольного возраста. Acta Paediatr Scand. 1979; 68: 419–422. [PubMed] [Google Scholar]
• Шенг К.Т., Хуанг Н.Н., Промадхаттаведи В. Концентрации цефалотина в сыворотке крови у младенцев и детей и передача антибиотика через плаценту. Антимикробные агенты Chemother. 1964; 10: 200–206. [PubMed] [Google Scholar]
• Лаурсен Т., Хансен Б., Фискер С.Восприятие боли после подкожных инъекций сред, содержащих разные буферы. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006; 98: 218–221. [PubMed] [Google Scholar]
• Watt S. Безопасное введение лекарств детям: часть 2. Педиатр, мед. 2003; 15: 40–44. [PubMed] [Google Scholar]
• Brearley C, Priestley A, Leighton-Scott J, Christen M. Фармакокинетика рекомбинантного гормона роста человека, вводимого с помощью cool.click 2, нового безыгольного устройства, по сравнению с подкожным введением с использованием обычного шприц и игла.BMC Clin Pharmacol. 2007; 7: 10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Shah UU, Roberts M, Orlu Gul M, Tuleu C, Beresford MW. Безыгольная и микроигольная доставка лекарств у детей: случай применения модифицирующих болезнь противоревматических препаратов (DMARD) Int J Pharm. 2011; 416: 1–11. [PubMed] [Google Scholar]
• Шнайдер У., Бирнбахер Р., Шобер Э. Болезненность иглы и струйной инъекции у детей с сахарным диабетом. Eur J Pediatr. 1994; 153: 409–410. [PubMed] [Google Scholar]
• Бини А.М.Приготовление парентеральных лекарств в клинических областях: как можно управлять рисками — взгляд Великобритании? J Clin Nurs. 2010; 19: 1569–1577. [PubMed] [Google Scholar]
• Николовски Дж., Стаматас Г. Н., Коллиас Н., Виганд BC. Барьерная функция, водоудерживающие и транспортные свойства рогового слоя новорожденного отличаются от взрослого и продолжают развиваться в течение первого года жизни. J Invest Dermatol. 2008; 128: 1728–1736. [PubMed] [Google Scholar]
• Choonara I. Чрескожная абсорбция и введение лекарств.Arch Dis Child. 1994; 71: F73–74. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Пелег О., Бар-Оз Б., Арад И. Кома у недоношенного ребенка, связанная с трансдермальной абсорбцией пропиленгликоля. Acta Pædiatrica. 1998. 87: 1195–1196. [PubMed] [Google Scholar]
• Fink JB. Доставка ингаляционных лекарств для младенцев и маленьких детей: комментарий к нынешним и будущим потребностям. Clin Ther. 2012; 34: S36 – S45. [PubMed] [Google Scholar]
• Ловенталь Д., Каттан М. Лицевые маски против мундштуков для аэрозольного лечения детей с астмой.Педиатр Пульмонол. 1992; 14: 192–196. [PubMed] [Google Scholar]
• Mellon M, Leflein J, Walton-Bowen K, Cruz-Rivera M, Fitzpatrick S, Smith JA. Сравнимая эффективность введения с лицевой маской или мундштуком распыленной ингаляционной суспензии будесонида для младенцев и детей младшего возраста с персистирующей астмой. Am J Respir Crit Care Med. 2000. 162 (2 I): 593–598. [PubMed] [Google Scholar]
• Венейблс Р., Марриотт Дж., Стирлинг Х. УЗНАТЬ: основные проблемы с рецептурами детских лекарств … Это проблема вкуса! Int J Pharm Pract.2012; 20 (S2): 23. [Google Scholar]
• Fabiano V, Mameli C, Zuccotti GV. Детская фармакология: помните о вспомогательных веществах. Pharmacol Res. 2011; 63: 362–365. [PubMed] [Google Scholar]
• Nahata MC. Безопасность «инертных» добавок или вспомогательных веществ в педиатрических лекарствах. Arch Dis Child. 2009; 94: F392–393. [PubMed] [Google Scholar]
• Salunke S, Giacoia G, Tuleu C. База данных STEP (Безопасность и токсичность вспомогательных веществ для педиатрии). Часть 1 Исследование по оценке потребностей. Int J Pharm. 2012; 435: 101–111.[PubMed] [Google Scholar]
• Багули Д., Лим Э., Беван А., Паллет А, Фауст С.Н. Назначение детям — вкус и вкусовые качества влияют на приверженность к антибиотикам: обзор. Arch Dis Child. 2012; 97: 293–297. [PubMed] [Google Scholar]

Урсофальк | healthdirect

Для чего используется

Лечение хронических холестатических заболеваний печени.

Как взять

Способ приема этого лекарства: Оральный.Это лекарство принимают внутрь.

• Магазин при температуре ниже 25 градусов Цельсия
• Срок хранения 5 лет.

Вам следует обратиться за медицинской помощью в отношении лекарств и их использования только по указанию медицинского работника.

Всегда читайте этикетку. Если симптомы не исчезнут, обратитесь к врачу.

Внешний вид

Белая непрозрачная твердая желатиновая капсула.

Изображения являются собственностью Фармацевтической гильдии Австралии

Нужен ли рецепт?

Какой график приема лекарств и ядов?

Все лекарства и яды в Австралии классифицируются по тому, как они становятся доступными для населения.Лекарства с низким риском безопасности обычно менее жестко контролируются, чем лекарства с более высоким риском безопасности. Эта система называется «планирование».

Вы можете узнать больше о планировании лекарств, а также о различных категориях планирования на нашей информационной странице «Планирование лекарств и ядовитых веществ».

закрыть всплывающую подсказку ОК

Это лекарство можно приобрести в аптеке по рецепту.это
График 4: Лекарства, отпускаемые только по рецепту.

откройте всплывающую подсказку, чтобы узнать больше

Беременны или планируете беременность?

Для активного ингредиента урсодезоксихолевая кислота

Вам следует посоветоваться со своим врачом или фармацевтом по поводу приема этого лекарства.Они могут помочь вам сбалансировать риски и преимущества этого лекарства во время беременности.

Загрузить буклет

При побочных эффектах, приеме других лекарств и др.

Загрузите информационный буклет по потребительской медицине (pdf) с веб-сайта Администрации терапевтических товаров (TGA)

Сообщение о побочных эффектах

Вы можете помочь обеспечить безопасность лекарств, сообщив о побочных эффектах, которые у вас возникают.

Вы можете сообщить о побочных эффектах своему врачу или непосредственно на сайте www.tga.gov.au/reporting-problems

.

Для чего используется

Лечение хронических холестатических заболеваний печени

Как взять

Способ приема этого лекарства: Оральный.
Это лекарство принимают внутрь.

• Магазин при температуре ниже 25 градусов Цельсия
• Срок хранения 4 года.

Вам следует обратиться за медицинской помощью в отношении лекарств и их использования только по указанию медицинского работника.

Всегда читайте этикетку. Если симптомы не исчезнут, обратитесь к врачу.

Внешний вид

Белые продолговатые таблетки с двусторонней надрезом.

Нужен ли рецепт?

Какой график приема лекарств и ядов?

Все лекарства и яды в Австралии классифицируются по тому, как они становятся доступными для населения.Лекарства с низким риском безопасности обычно менее жестко контролируются, чем лекарства с более высоким риском безопасности. Эта система называется «планирование».

Вы можете узнать больше о планировании лекарств, а также о различных категориях планирования на нашей информационной странице «Планирование лекарств и ядовитых веществ».

закрыть всплывающую подсказку ОК

Это лекарство можно приобрести в аптеке по рецепту.это
График 4: Лекарства, отпускаемые только по рецепту.

откройте всплывающую подсказку, чтобы узнать больше

Беременны или планируете беременность?

Для активного ингредиента урсодезоксихолевая кислота

Вам следует посоветоваться со своим врачом или фармацевтом по поводу приема этого лекарства.Они могут помочь вам сбалансировать риски и преимущества этого лекарства во время беременности.

Загрузить буклет

При побочных эффектах, приеме других лекарств и др.

Загрузите информационный буклет по потребительской медицине (pdf) с веб-сайта Администрации терапевтических товаров (TGA)

Сообщение о побочных эффектах

Вы можете помочь обеспечить безопасность лекарств, сообщив о побочных эффектах, которые у вас возникают.

Вы можете сообщить о побочных эффектах своему врачу или непосредственно на сайте www.tga.gov.au/reporting-problems

.

Для чего используется

Лечение хронических холестатических заболеваний печени.

Как взять

Способ приема этого лекарства: Оральный.
Это лекарство принимают внутрь.

• Магазин при температуре ниже 25 градусов Цельсия
• Срок хранения 4 года.

Вам следует обратиться за медицинской помощью в отношении лекарств и их использования только по указанию медицинского работника.

Всегда читайте этикетку. Если симптомы не исчезнут, обратитесь к врачу.

Внешний вид

Белая однородная суспензия, содержащая мелкие пузырьки воздуха.

Нужен ли рецепт?

Какой график приема лекарств и ядов?

Все лекарства и яды в Австралии классифицируются по тому, как они становятся доступными для населения.Лекарства с низким риском безопасности обычно менее жестко контролируются, чем лекарства с более высоким риском безопасности. Эта система называется «планирование».

Вы можете узнать больше о планировании лекарств, а также о различных категориях планирования на нашей информационной странице «Планирование лекарств и ядовитых веществ».

закрыть всплывающую подсказку ОК

Это лекарство можно приобрести в аптеке по рецепту.это
График 4: Лекарства, отпускаемые только по рецепту.

откройте всплывающую подсказку, чтобы узнать больше

Беременны или планируете беременность?

Для активного ингредиента урсодезоксихолевая кислота

Вам следует посоветоваться со своим врачом или фармацевтом по поводу приема этого лекарства.Они могут помочь вам сбалансировать риски и преимущества этого лекарства во время беременности.

Загрузить буклет

При побочных эффектах, приеме других лекарств и др.

Загрузите информационный буклет по потребительской медицине (pdf) с веб-сайта Администрации терапевтических товаров (TGA)

Сообщение о побочных эффектах

Вы можете помочь обеспечить безопасность лекарств, сообщив о побочных эффектах, которые у вас возникают.

Вы можете сообщить о побочных эффектах своему врачу или непосредственно на сайте www.tga.gov.au/reporting-problems

.

Для чего используется

Лечение хронических холестатических заболеваний печени.

Как взять

Способ приема этого лекарства: Оральный.
Это лекарство принимают внутрь.

• Магазин при температуре ниже 25 градусов Цельсия
• Срок хранения 5 лет.

Вам следует обратиться за медицинской помощью в отношении лекарств и их использования только по указанию медицинского работника.

Всегда читайте этикетку. Если симптомы не исчезнут, обратитесь к врачу.

Внешний вид

Белая непрозрачная твердая желатиновая капсула.

Изображения являются собственностью Фармацевтической гильдии Австралии

Нужен ли рецепт?

Какой график приема лекарств и ядов?

Все лекарства и яды в Австралии классифицируются по тому, как они становятся доступными для населения.Лекарства с низким риском безопасности обычно менее жестко контролируются, чем лекарства с более высоким риском безопасности. Эта система называется «планирование».

Вы можете узнать больше о планировании лекарств, а также о различных категориях планирования на нашей информационной странице «Планирование лекарств и ядовитых веществ».

закрыть всплывающую подсказку ОК

Это лекарство можно приобрести в аптеке по рецепту.это
График 4: Лекарства, отпускаемые только по рецепту.

откройте всплывающую подсказку, чтобы узнать больше

Это лекарство субсидируется?

Это лекарство было подтверждено как доступное в PBS (Pharmaceutical Benefits Scheme) 1 июля 2021 года. Чтобы узнать больше об этой субсидии, посетите веб-сайт Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS).

Беременны или планируете беременность?

Для активного ингредиента урсодезоксихолевая кислота

Вам следует посоветоваться со своим врачом или фармацевтом по поводу приема этого лекарства. Они могут помочь вам сбалансировать риски и преимущества этого лекарства во время беременности.

Загрузить буклет

При побочных эффектах, приеме других лекарств и др.

Загрузите информационный буклет по потребительской медицине (pdf) с веб-сайта Администрации терапевтических товаров (TGA)

Сообщение о побочных эффектах

Вы можете помочь обеспечить безопасность лекарств, сообщив о побочных эффектах, которые у вас возникают.

Вы можете сообщить о побочных эффектах своему врачу или непосредственно на сайте www.tga.gov.au/reporting-problems

.

Для чего используется

Лечение хронических холестатических заболеваний печени

Как взять

Способ приема этого лекарства: Оральный.
Это лекарство принимают внутрь.

• Магазин при температуре ниже 25 градусов Цельсия
• Срок хранения 4 года.

Вам следует обратиться за медицинской помощью в отношении лекарств и их использования только по указанию медицинского работника.

Всегда читайте этикетку. Если симптомы не исчезнут, обратитесь к врачу.

Внешний вид

Белые продолговатые таблетки с двусторонней надрезом.

Нужен ли рецепт?

Какой график приема лекарств и ядов?

Все лекарства и яды в Австралии классифицируются по тому, как они становятся доступными для населения.Лекарства с низким риском безопасности обычно менее жестко контролируются, чем лекарства с более высоким риском безопасности. Эта система называется «планирование».

Вы можете узнать больше о планировании лекарств, а также о различных категориях планирования на нашей информационной странице «Планирование лекарств и ядовитых веществ».

закрыть всплывающую подсказку ОК

Это лекарство можно приобрести в аптеке по рецепту.это
График 4: Лекарства, отпускаемые только по рецепту.

откройте всплывающую подсказку, чтобы узнать больше

Это лекарство субсидируется?

Это лекарство было подтверждено как доступное в PBS (Pharmaceutical Benefits Scheme) 1 июля 2021 года. Чтобы узнать больше об этой субсидии, посетите веб-сайт Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS).

Беременны или планируете беременность?

Для активного ингредиента урсодезоксихолевая кислота

Вам следует посоветоваться со своим врачом или фармацевтом по поводу приема этого лекарства. Они могут помочь вам сбалансировать риски и преимущества этого лекарства во время беременности.

Загрузить буклет

При побочных эффектах, приеме других лекарств и др.

Загрузите информационный буклет по потребительской медицине (pdf) с веб-сайта Администрации терапевтических товаров (TGA)

Сообщение о побочных эффектах

Вы можете помочь обеспечить безопасность лекарств, сообщив о побочных эффектах, которые у вас возникают.

Вы можете сообщить о побочных эффектах своему врачу или непосредственно на сайте www.tga.gov.au/reporting-problems

.

Для чего используется

Лечение хронических холестатических заболеваний печени

Как взять

Способ приема этого лекарства: Оральный.
Это лекарство принимают внутрь.

• Магазин при температуре ниже 25 градусов Цельсия
• Срок хранения 4 года.

Вам следует обратиться за медицинской помощью в отношении лекарств и их использования только по указанию медицинского работника.

Всегда читайте этикетку. Если симптомы не исчезнут, обратитесь к врачу.

Внешний вид

Белые продолговатые таблетки с двусторонней надрезом.

Нужен ли рецепт?

Какой график приема лекарств и ядов?

Все лекарства и яды в Австралии классифицируются по тому, как они становятся доступными для населения.Лекарства с низким риском безопасности обычно менее жестко контролируются, чем лекарства с более высоким риском безопасности. Эта система называется «планирование».

Вы можете узнать больше о планировании лекарств, а также о различных категориях планирования на нашей информационной странице «Планирование лекарств и ядовитых веществ».

закрыть всплывающую подсказку ОК

Это лекарство можно приобрести в аптеке по рецепту.это
График 4: Лекарства, отпускаемые только по рецепту.

откройте всплывающую подсказку, чтобы узнать больше

Беременны или планируете беременность?

Для активного ингредиента урсодезоксихолевая кислота

Вам следует посоветоваться со своим врачом или фармацевтом по поводу приема этого лекарства.Они могут помочь вам сбалансировать риски и преимущества этого лекарства во время беременности.

Загрузить буклет

При побочных эффектах, приеме других лекарств и др.

Загрузите информационный буклет по потребительской медицине (pdf) с веб-сайта Администрации терапевтических товаров (TGA)

Сообщение о побочных эффектах

Вы можете помочь обеспечить безопасность лекарств, сообщив о побочных эффектах, которые у вас возникают.

Вы можете сообщить о побочных эффектах своему врачу или непосредственно на сайте www.tga.gov.au/reporting-problems

.

Постоянное значение желчных кислот при заболеваниях печени и кишечника | Кардиология | JAMA Internal Medicine

Желчные кислоты, водорастворимые амфипатические конечные продукты метаболизма холестерина, участвуют в заболеваниях печени, желчевыводящих путей и кишечника. Образующиеся в печени желчные кислоты активно всасываются из тонкой кишки, при этом каждая молекула проходит несколько энтерогепатических циркуляций, прежде чем вывести ее из организма.После синтеза из холестерина желчные кислоты соединяются с глицином или таурином, что делает их непроницаемыми для клеточных мембран и позволяет сохранять высокие концентрации в желчи и содержимом кишечника. Рассмотрена взаимосвязь между химической структурой и множеством физиологических функций желчных кислот. Желчные кислоты вызывают секрецию липидов желчных путей и растворяют холестерин в желчи, способствуя его выведению. В тонком кишечнике желчные кислоты растворяют пищевые липиды, способствуя их всасыванию.Желчные кислоты цитотоксичны, когда присутствуют в аномально высоких концентрациях. Это может происходить внутриклеточно, как происходит в гепатоцитах при холестазе, или внеклеточно, как происходит в толстой кишке у пациентов с мальабсорбцией желчных кислот. Нарушения метаболизма желчных кислот могут быть вызваны (1) дефектным биосинтезом холестерина или дефектной конъюгацией, (2) дефектным мембранным транспортом в гепатоцитах или подвздошных энтероцитах, (3) дефектным транспортом между органами или желчевыводящим путем и (4) повышенным бактериальным потоком. деградация во время энтерогепатического цикла.Терапия желчными кислотами включает замещение желчных кислот в состояниях дефицита или замещение желчных кислот урсодезоксихолевой кислотой, нецитотоксической желчной кислотой. При холестатическом заболевании печени введение урсодезоксихолевой кислоты снижает повреждение гепатоцитов за счет удержания желчных кислот, улучшает печеночные тесты и замедляет прогрессирование заболевания. Мальабсорбция желчных кислот может привести к высоким концентрациям желчных кислот в толстой кишке и нарушению функции слизистой оболочки толстой кишки; Секвестранты желчных кислот обладают симптоматическим эффектом при диарее.Знания о физиологии желчных кислот и нарушениях метаболизма желчных кислот в печени и заболеваниях пищеварительной системы должны быть полезны терапевту.

Желчные кислоты — одни из первых натуральных продуктов, выделенных в чистом виде. Их легко выделить из желчи желчного пузыря, где они присутствуют в высоких концентрациях. Понимание функций этих амфипатических молекул занимало физиологов и врачей на протяжении последнего столетия. В настоящее время физиологические функции желчных кислот в печени и кишечнике, по крайней мере, частично выяснены.Ключевая роль, которую энтерогепатическая циркуляция желчных кислот играет в метаболизме холестерина, была оценена, что привело к новым подходам к лечению гиперхолестеринемии. В то же время стало очевидно, что желчные кислоты также важны при заболеваниях печени, желчевыводящих путей и кишечника. 3 желчные кислоты, присутствующие в желчи человека, очень токсичны для клеток, когда присутствуют в аномально высоких концентрациях. Урсодезоксихолевая кислота, естественная желчная кислота, встречающаяся у медведей, оказалась безопасным и довольно эффективным лекарством для лечения холестатической болезни печени, и недавно она была одобрена для продажи в Соединенных Штатах.В этой статье обобщена самая последняя информация о функциях желчных кислот в печени и тонком кишечнике, включая их роль в заболеваниях печени, желчевыводящих путей и кишечника, а также об использовании урсодиола при лечении холестатической болезни печени. Более подробные обзоры по этим темам доступны в другом месте. ^{1 -3} Рассмотрение новой области ингибиторов транспорта желчных кислот как нового терапевтического подхода к лечению гиперхолестеринемии выходит за рамки данной статьи. ⁴

Обзор образования и функции желчных кислот

Желчные кислоты образуются в печени из холестерина в перицентральных гепатоцитах. Синтез желчных кислот — это сложный мультиферментный процесс, в котором молекула холестерина — нерастворимый незаряженный мембранный компонент — превращается в молекулу желчной кислоты, которая при ионизации является амфипатическим, растворяющим мембраны водорастворимым детергентом.После биосинтеза из холестерина и до выведения из гепатоцита молекулы желчной кислоты конъюгированы с глицином или таурином, что превращает слабую кислоту в сильную. В результате конъюгированные желчные кислоты полностью ионизируются в диапазоне значений pH, присутствующих в тонком кишечнике. Следовательно, при рассмотрении конъюгированных желчных кислот имеется в виду отрицательно заряженная молекула желчной кислоты, то есть анион желчной кислоты.

Физиологические функции желчных кислот

Пять основных физиологических функций желчных кислот в настоящее время хорошо установлены (Таблица 1).Первое и самое важное — это устранение холестерина. Желчные кислоты выводят холестерин из организма путем преобразования его в желчную кислоту и мицеллярной солюбилизации холестерина в желчи, позволяя холестерину перемещаться из гепатоцитов в просвет кишечника, что в конечном итоге приводит к его удалению через фекальный путь. Врожденные дефекты превращения холестерина в желчные кислоты могут вызывать тяжелые печеночные или системные заболевания.

Второй — транспорт липидов в виде смешанных мицелл.В тонком кишечнике желчные кислоты способствуют всасыванию пищевых липидов за счет растворения пищевых липидов и продуктов их переваривания в виде смешанных мицелл. Такое образование смешанных мицелл ускоряет диффузию через неперемешиваемый слой, значительно ускоряя абсорбцию липидов. Если желчные кислоты не присутствуют в мицеллярной форме, жирорастворимые витамины (A, D, E и K ₁ ) не будут всасываться, и возникнет их дефицит. В желчных канальцах желчные кислоты растворяют фосфолипиды желчных путей и холестерин в смешанных мицеллах.Такое образование мицелл способствует выведению холестерина.

Третья и четвертая функции желчных кислот — стимуляция оттока желчи и стимуляция секреции желчных фосфолипидов. Желчные кислоты активно транспортируются в желчные каналы между гепатоцитами и благодаря своим осмотическим свойствам вызывают отток желчи. Желчные кислоты способствуют переносу фосфолипидов из канальцевой мембраны в желчь. Присутствие фосфолипидов в желчи приводит к большей доле желчных кислот, существующих в форме смешанных мицелл, и к более низкой концентрации мономеров желчных кислот, тем самым предотвращая повреждение эпителия желчных протоков желчными кислотами.

Пятое — регуляция биосинтеза желчной кислоты и холестерина с отрицательной обратной связью. Концентрация желчных кислот в гепатоците, по-видимому, действует как сигнал: при высоком уровне синтез желчных кислот снижается; при низком уровне синтез желчных кислот увеличивается до 15 раз. Поскольку желчные кислоты синтезируются из холестерина, синтез холестерина претерпевает параллельное увеличение. ⁵

Вполне могут быть дополнительные функции желчных кислот в кишечнике. Желчные кислоты солюбилизируют поливалентные металлы, такие как железо и кальций, в двенадцатиперстной кишке, способствуя их абсорбции.Желчные кислоты, по-видимому, также стимулируют высвобождение мотилина, который координирует комплекс межпищеварительной миграции. Желчные кислоты обладают бактериостатическим действием и стимулируют секрецию муцина; эти действия могут повлиять на кишечную флору тонкого кишечника. Желчные кислоты из-за своей поверхностной активности должны ингибировать адгезию бактерий, и они могут связывать энтеротоксин в просвете кишечника. Желчные кислоты также влияют на абсорбцию воды и электролитов слизистой оболочкой толстой кишки и влияют на перистальтику толстой кишки.Есть чему поучиться.

Энтерогепатическая циркуляция желчных кислот

Среди пищеварительных секретов, которые включают слюну, желудочный сок и сок поджелудочной железы, желчь уникальна тем, что желчные кислоты, ее основной компонент, всасываются из дистального отдела кишечника, возвращаются в печень и секретируются с желчью.Этот непрерывный цикл секреции, абсорбции и резекреции называется энтерогепатической циркуляцией . ^{3 , 6} Всасывание желчных кислот из дистального отдела кишечника приводит к накоплению большой массы молекул желчных кислот, называемой пулом желчных кислот , который у взрослых составляет от 2 до 3 г размером. Поскольку бассейн циклически повторяется несколько раз с каждым приемом пищи, секреция желчных кислот составляет от 4 до 6 г за один прием пищи, или от 12 до 18 г в день. Синтез желчных кислот, в среднем около 0.3 г / день «усиливается» энтерогепатическим циклом желчных кислот. Другими словами, мы перевариваем пищу, используя переработанные желчные кислоты.

Желчный кислотный состав желчи человека

Образование первичной желчной кислоты

При обсуждении химии желчных кислот обычно выделяют химическую природу боковой цепи и стероидного ядра.Для боковой цепи ключевым признаком является то, являются ли желчные кислоты конъюгированными (с глицином или таурином) или неконъюгированными. Для ядра ключевым атрибутом является количество, положение и конфигурация гидроксильных групп.

В желчи желчные кислоты почти полностью присутствуют в конъюгированной форме, поскольку конъюгация желчных кислот в гепатоците является высокоэффективным процессом. У человека большинство желчных кислот конъюгировано с глицином, меньшая часть — с таурином.

Ситуация со стероидным ядром сложнее.Две желчные кислоты образуются в гепатоците из холестерина: хенодезоксихолевая кислота (CDCA) и холевая кислота. Хенодезоксихолевая кислота, дигидроксихолевая кислота с α-гидроксильными группами у третьего и седьмого атомов углерода (C-3 и C-7), может считаться строительным блоком других желчных кислот, потому что каждая желчная кислота должна иметь гидроксигруппу при C -3 и C-7 стероидного ядра; гидроксильная группа в C-3 присутствует в холестерине, и одна всегда присутствует в C-7, потому что гидроксилирование в этом сайте происходит в пути биосинтеза всех желчных кислот.

У большинства позвоночных к CDCA добавляется дополнительная гидроксигруппа с образованием тригидроксил желчной кислоты. У людей эта гидроксигруппа добавляется в C-12 с образованием холевой кислоты (которая затем содержит гидроксигруппы в C-3, C-7 и C-12). Хенодезоксихолевая кислота и холевая кислота называются первичными желчными кислотами , потому что они образуются в гепатоците.

Образование вторичной желчной кислоты

Во время энтерогепатического круговорота желчных кислот их структура изменяется под действием бактериальных ферментов в дистальном отделе кишечника.Бактериальные биотрансформации желчных кислот происходят в боковой цепи и ядре.

В боковой цепи желчные кислоты подвергаются деконъюгации с образованием неконъюгированной желчной кислоты и глицина или таурина. Некоторые из этих неконъюгированных желчных кислот абсорбируются, возвращаются в печень и воссоединяются во время прохождения через гепатоцит: скрытый процесс деконъюгации и воссоединения, который можно рассматривать как повреждение и восстановление. ⁷

Гидроксильная группа в C-7 также подвергается атаке анаэробных бактерий в толстой кишке.Бактериальные дегидратазы удаляют гидроксигруппу с образованием 7-дезоксигруппы желчных кислот (термин deoxy означает, что кислородсодержащая группа потеряна). С помощью этого процесса холевая кислота (с гидроксильными группами в C-3, C-7 и C-12) превращается в дезоксихолевую кислоту (DCA; дигидроксил желчная кислота с гидроксильными группами в C-3 и C-12). Точно так же 7-дегидроксилирование CDCA приводит к образованию моногидроксигенальной кислоты с гидроксильной группой только у C-3. Эту желчную кислоту называют «литохолевой кислотой», потому что она была впервые выделена из желчного камня, взятого у теленка.Дезоксихолевая и литохолевая кислоты называются «вторичными желчными кислотами», потому что они образуются из первичных желчных кислот. Оба в некоторой степени абсорбируются из толстой кишки и возвращаются в гепатоцит.

Судьба вторичных желчных кислот в гепатоцитах

В гепатоците вторичные желчные кислоты претерпевают разную судьбу.Дезоксихолевая кислота конъюгирована с глицином или таурином и циркулирует с первичными желчными кислотами. У большинства взрослых DCA составляет около 20% желчных желчных кислот, остальные составляют примерно равные пропорции холевой кислоты и CDCA. Литохолевая кислота конъюгирована с глицином или таурином и сульфатирована в положении C-3. Эти «двойные конъюгаты» (сульфолитохолилглицин и сульфолитохолилтаурин) выводятся с желчью, но, в отличие от конъюгатов первичных желчных кислот и DCA, не всасываются эффективно из тонкого кишечника.В результате они быстро выводятся из организма и никогда не составляют более 5% желчных кислот. Их быстрое выведение из организма является удачным, потому что литохолевая кислота является очень гепатотоксичной желчной кислотой у экспериментальных животных.

Устойчивый состав желчи

Таким образом, желчные желчные кислоты состоят в основном (> 90%) из конъюгатов холевой кислоты и CDCA (первичных желчных кислот) и DCA (вторичной желчной кислоты).Присутствуют только следовые количества конъюгатов литохолевой кислоты. Другая желчная кислота, урсодезоксихолевая кислота (урсодезоксихолевая кислота (УДХК, идентичная урсодиолу), также присутствует в следовых количествах и идентична по структуре CDCA, за исключением того, что гидроксильная группа у C-7 находится в β, а не α конфигурации. Ее называют урсодезоксихолевой кислотой , потому что она была впервые выделена из желчи белого медведя. Урсодезоксихолевая кислота, как упоминалось в начале статьи, сейчас используется в качестве лечебного средства при холестатической болезни печени.Химические структуры основных желчных кислот, присутствующих в желчи человека, показаны на рисунке 1.

У грудного ребенка в желчи содержатся только первичные желчные кислоты. Анаэробная флора толстой кишки развивается где-то в течение первого года, о чем свидетельствует присутствие DCA в желчи. Доля DCA увеличивается с возрастом, и у некоторых взрослых это доминирующая желчная кислота. Желчные кислоты у мужчин и женщин идентичны. Схематическое изображение энтерогепатической циркуляции желчных кислот у человека показано на рисунке 2.

Бактериальные ферменты отменяют работу печеночных ферментов. Образование желчных кислот включает гидроксилирование и конъюгацию; бактериальная модификация в толстой кишке включает деконъюгацию и дегидроксилирование. Гидроксилирование и конъюгация делают желчные кислоты растворимыми; наоборот, деконъюгация и дегидроксилирование в дистальном отделе кишечника делают желчные кислоты практически нерастворимыми и тем самым снижают концентрацию в воде и бактериостатический эффект желчных кислот. Этот процесс должен быть полезен для травоядных животных, которые зависят от производства бактериями короткоцепочечных жирных кислот в толстой кишке как ключевого источника энергии. ⁷

Соотношение структура-активность желчных кислот

Структура и функции боковой цепи

Поскольку конъюгированные желчные кислоты полностью ионизированы на физиологическом уровне pH, они непроницаемы для мембран.Кроме того, молекула желчной кислоты слишком велика, чтобы проходить через соединительные комплексы между клетками. Непроницаемость конъюгированного аниона желчной кислоты для эпителия желчных путей и тонкого кишечника позволяет поддерживать высокие внутрипросветные концентрации.

Конъюгация с глицином или таурином также влияет на физико-химические свойства желчных кислот. Конъюгированные желчные кислоты более растворимы при кислых уровнях pH, чем их соответствующие неконъюгированные производные.Они также более устойчивы к выпадению осадков в присутствии высоких концентраций ионов кальция. Устойчивость к кислотности предотвращает осаждение желчных кислот из раствора в виде нерастворимой протонированной кислоты в двенадцатиперстной кишке, которая иногда бывает довольно кислой. Устойчивость к высоким концентрациям кальция предотвращает осаждение солей желчных кислот из раствора в виде соли кальция во время концентрации в желчном пузыре. ⁸

Структура и функция стероидного ядра

Добавление гидроксильных групп к молекуле холестерина во время биосинтеза желчных кислот ограничено одной стороной молекулы желчной кислоты.Молекула желчной кислоты имеет гидрофобную поверхность (без гидроксизаместителей) и гидрофильную сторону (с гидроксизаместителями). Желчные кислоты представляют собой плоские поверхностно-активные амфипатические молекулы. Выше определенной концентрации — критической концентрации мицеллообразования — желчные кислоты самоассоцируются с образованием небольших полимолекулярных агрегатов, называемых мицеллами.

Мицеллы, состоящие исключительно из молекул желчных кислот, в организме не встречаются. Скорее, когда они присутствуют в достаточной концентрации, конъюгированные молекулы желчной кислоты солюбилизируют другие липиды с образованием смешанных мицелл.Не все типы липидов растворяются желчными кислотами. Единственными липидами, которые легко образуют смешанные мицеллы с анионами желчных кислот, являются липиды, которые сами по себе образуют бислои в воде: такие молекулы, как фосфатидилхолин (PC), смеси жирных кислот и анионов жирных кислот (мыло) и моноглицериды, для которых желчные кислоты являются известными наиболее сильнодействующими солюбилизирующими агентами; обычные моющие средства намного слабее.

Расположение молекул в смешанной мицелле желчная кислота – ПК является предметом интенсивных исследований.Недавние работы с использованием сложной физической техники малоуглового рассеяния нейтронов показали, что мицелла имеет цилиндрическую форму. При высоком содержании липидов и желчных кислот мицелла может принимать форму червяка, как кусок спагетти, с радиально расположенными молекулами ПК. Молекулы широких желчных кислот вытесняются между головками молекул ПК. ⁹ Мицелла — это не статический объект, а скорее мерцающий кластер. Между смешанными мицеллами происходит непрерывный обмен молекулами, в основном за счет столкновения мицелл и мицелл.Также имеется небольшой обмен через водную фазу, окружающую смешанные мицеллы.

Смешанная мицелла, присутствующая в содержимом тонкого кишечника, содержит жирные кислоты и моноглицериды, растворенные желчными кислотами. Они образуются под действием липазы поджелудочной железы на триглицериды, содержащиеся в пище. Молекулярное устройство смешанной мицеллы желчная кислота-жирная кислота-моноглицерид идентично структуре смешанной мицеллы желчная кислота-ПК. Однако, поскольку жирные кислоты обладают большей растворимостью в воде, чем ПК, концентрация жирных кислот в мономерной форме в водной фазе между мицеллами выше, чем концентрация ПК между мицеллами, смешанными желчная кислота-ПК.Превращение везикул ПК-холестерина и бислоев жирной кислоты и моноглицерида в смешанные мицеллы показано на рисунке 3.

Детерминанты энтерогепатической циркуляции желчных кислот

Движение молекул желчной кислоты в энтерогепатической циркуляции начинается с канальца.Здесь стимулированные аденозинтрифосфатом транспортеры (главный из них называется канальцевым насосом экспорта желчной соли ) качают желчные кислоты в канальцы. ¹¹ Каналочка окружена спиральной лентой актиновых филаментов. Осмотическая активность желчных кислот втягивает воду и фильтруемые растворенные вещества в каналец, который затем сжимается спиралью актина. ¹² В то же время желчные кислоты адсорбируются на молекулах ПК на просветной поверхности канальцевой мембраны и отделяют молекулы ПК.Вначале образуются везикулы, но в присутствии надмицеллярной концентрации желчных кислот везикулы превращаются в смешанные мицеллы. ¹³ Процессы, происходящие на канальцевой мембране, схематически показаны на рисунке 4.

Каналикулус представляет собой сеть межклеточных пространств со слепым концом в перицентральной зоне, где канальцевые каналы выходят через каналы Геринга в тончайшие радикалы желчевыводящих путей. Осмотические силы, создаваемые секрецией желчной кислоты, вместе с сокращением периканаликулярных волокон создают давление около 30 см водяного столба.Желчь течет по желчным путям. Если давление в общем желчном протоке больше, чем в пузырном протоке, желчь попадает в желчный пузырь. Во время ночного голодания сфинктер Одди сокращается и расслабляется. Результаты имеющихся ограниченных исследований показывают, что около половины желчи, выделяемой печенью, хранится в желчном пузыре. Поскольку некоторые желчные кислоты всасываются из проксимального отдела тонкой кишки, желчные кислоты постепенно накапливаются в желчном пузыре. Объем воды, удаленной за счет концентрации желчного пузыря, заменяется поступающей желчью.Таким образом, во время ночного голодания желчный пузырь может оставаться постоянным в размере, но при этом накапливать постепенно увеличивающуюся долю циркулирующего пула желчных кислот.

Когда едят пищу, холецистокинин высвобождается из эндокринных клеток слизистой оболочки кишечника. Гормон действует на афференты блуждающего нерва или нервные ганглии, иннервирующие желчный пузырь, и вызывает сокращение желчного пузыря. В то же время он действует на нервы, иннервирующие сфинктер Одди, заставляя его расслабляться.В результате желчный пузырь попадает в двенадцатиперстную кишку.

События в тонком кишечнике

Конъюгированные желчные кислоты перемещаются по тонкому кишечнику за счет пропульсивной активности кишечника. Их абсорбция преимущественно опосредована носителями, наиболее важный из которых находится в энтероцитах, присутствующих в терминальном отделе подвздошной кишки.Он состоит из апикального натрийзависимого котранспортера, называемого «апикальный транспортер желчных солей», и базолатерального транспортера, который является анионообменником. ¹⁵ Поглощение, вероятно, будет определяющим этапом. Основываясь на результатах исследований на животных, вероятно, что в проксимальном отделе тонкой кишки имеется второй транспортер, который предпочтительно транспортирует дигидроксиконъюгаты. Важность этого носителя для людей неизвестна.

Не вся абсорбция желчных кислот опосредована носителями; в пассивной абсорбции из дистального отдела кишечника участвуют только неконъюгированные желчные кислоты, которые образуются в результате бактериальной деконъюгации конъюгированных желчных кислот.Неконъюгированные дигидроксил желчные кислоты, будучи менее гидрофильными, чем холевая кислота, всасываются гораздо быстрее. Поглощение происходит за счет пассивного переворота молекулы неионизированной желчной кислоты через липидный бислой.

Возвращение желчных кислот в печень

Желчные кислоты возвращаются в печень с портальной кровью. Около трех четвертей тригидроксил желчных кислот связаны с белками, в основном с альбумином.Практически все (> 99%) дигидроксилированные желчные кислоты связаны с альбумином. Поглощение конъюгированных желчных кислот печенью является чрезвычайно эффективным, при этом фракция экстракции при первом прохождении составляет от 50% до 90%, в зависимости от структуры желчных кислот. ² Несмотря на то, что концентрация несвязанных дигидроксиконъюгированных желчных кислот составляет всего 125, чем у холильных конъюгатов, поглощение дигидроксигелчных кислот почти так же эффективно, как и у тригидроксил желчных кислот, что указывает на то, что носители желчных кислот присутствуют в синусоидальной мембране гепатоцита. предпочтительно транспортный дигидроксильный конъюгат.Натрий-зависимый котранспортер и натрий-независимый транспортер присутствуют в синусоидальной мембране, но их относительное значение в поглощении конъюгированных желчных кислот еще не выяснено.

Концентрация желчных кислот в любом месте энтерогепатической циркуляции зависит от соотношения скорости поступления желчных кислот и окружающей водной жидкости. Концентрации в канальцах и желчных протоках высокие: от 20 до 50 ммоль / л. При концентрации в желчном пузыре они увеличиваются до 300 ммоль / л у некоторых видов.Доставка желчи происходит медленно, а разбавление секретами желудочно-кишечного тракта снижает концентрацию желчной кислоты до 10 ммоль / л (у людей). Все эти концентрации достаточно высоки, чтобы желчные кислоты присутствовали в мицеллярной форме. В слепой кишке концентрация желчных кислот в растворе заметно падает до менее 1 ммоль / л из-за деконъюгации и дегидроксилирования, которые позволяют пассивное всасывание, а также осаждение из раствора и адсорбцию бактериями.

Концентрация желчных кислот в плазме всегда низкая.Плазма воротной вены у человека имеет концентрацию от 20 до 50 мкмоль / л. Из-за эффективной экстракции при первом прохождении концентрация желчных кислот в системной венозной плазме составляет менее 5 мкмоль / л во время голодания. Поскольку экстракция желчных кислот при первом прохождении является постоянной, когда во время пищеварения всасывается больше желчных кислот, концентрация желчных кислот в системной плазме возрастает в несколько раз.

Холестерин и молекулы конъюгированных желчных кислот, которые попадают в тонкий кишечник во время секреции желчи, имеют совершенно разные судьбы.Всасывается от четверти до половины холестерина, тогда как желчные кислоты усваиваются эффективно. При приеме пищи, в которой пул желчных кислот может циркулировать дважды, абсорбируются девять десятых желчных кислот.

Желчные кислоты, которые не всасываются из толстой кишки, выводятся с калом. Выведение каловых масс уравновешивается биосинтезом холестерина. Поскольку концентрация желчных кислот в системной венозной плазме низкая и желчные кислоты связаны с альбумином, количество желчных кислот, поступающих в клубочковый фильтрат, невелико.Система транспорта желчных кислот подвздошной кишки также расположена в проксимальных почечных канальцах, где она эффективно реабсорбирует большинство желчных кислот, присутствующих в канальцевой жидкости. Как следствие, у здорового человека желчные кислоты с мочой практически не выводятся. Таким образом, у человека более 99% холестерина выводится с фекалиями. У взрослого человека около двух третей холестерина выводится в виде холестерина и примерно одна треть — в виде желчных кислот.

Цитотоксичность желчных кислот

Структурные детерминанты цитотоксичности

Желчные кислоты цитотоксичны, когда их концентрация повышается до аномально высоких уровней внутриклеточно или внеклеточно.На цитотоксичность желчных кислот сильно влияет ее структура: чем выше гидрофобность, тем выше цитотоксичность. Гидрофобность определяется оперативно степенью связывания желчных кислот с гидрофобными поверхностями, и это может быть определено путем измерения времени удерживания во время жидкостной хроматографии с использованием гидрофобного адсорбента. ¹⁶ Природные дигидроксил желчные кислоты CDCA и DCA прочно связываются с адсорбентом, имеют длительное время удерживания, гидрофобны по этому определению и обладают высокой цитотоксичностью.Урсодезоксихолевая кислота, хотя и является дигидроксиловой кислотой, не связывается с адсорбентом, имеет короткое время удерживания, гидрофильна и лишена цитотоксических свойств в большинстве модельных систем. Холевая кислота является промежуточной, нецитотоксичной при низких концентрациях, но цитотоксической при очень высоких концентрациях. ^{17 , 18}

Внутриклеточная токсичность, вызванная конъюгированными желчными кислотами, проявляется в интактной клетке только тогда, когда в клеточной мембране присутствует переносчик, который позволяет конъюгированным желчным кислотам проникать в клетку.На сегодняшний день внутриклеточная токсичность, связанная с конъюгированными желчными кислотами, четко установлена ​​только для гепатоцитов.

В гепатоците здорового человека за захватом следует быстрое выведение, и вероятно присутствие цитозольных белков, связывающих желчные кислоты. В результате концентрация желчных кислот в цитозольной воде низкая — вероятно, менее 1 мкмоль / л. При нарушении выведения желчные кислоты накапливаются внутриклеточно. Когда их концентрация превышает связывающую способность цитозольных белков, желчные кислоты проникают в другие органеллы, возможно, нарушая их активность, и повреждают канальцевую мембрану.Накопление желчных кислот в гепатоцитах приводит к повреждению митохондрий и, в конечном итоге, к апоптозу или некрозу. ^{19 , 20} Подробные сведения о путях, вовлеченных в индуцированный желчной кислотой апоптоз или некроз, активно исследуются.

Неконъюгированные желчные кислоты, будучи проницаемыми для мембран, обладают высокой цитотоксичностью для изолированных клеток in vitro, поскольку неконъюгированные желчные кислоты могут легко накапливаться до патологических уровней. Однако цитотоксичность, приписываемая неконъюгированным желчным кислотам in vivo, четко не показана.

Для клеток, в которых отсутствует переносчик желчных кислот, конъюгированные желчные кислоты обычно не являются цитотоксичными до тех пор, пока их концентрация не станет достаточно высокой, чтобы атаковать мембрану клетки. Эта концентрация близка к критической концентрации мицеллообразования желчной кислоты. Поскольку CDCA и DCA имеют более низкую критическую концентрацию мицеллообразования, чем холевая кислота, они более цитотоксичны для данной концентрации. В присутствии других липидов, таких как PC или жирные кислоты, мономерная концентрация желчных кислот зависит от их ассоциации с этими липидами с образованием смешанных мицелл.Такое смешанное мицеллообразование происходит при концентрации значительно ниже цитотоксической, что объясняет отсутствие цитотоксичности желчных кислот в желчных путях и тонком кишечнике у здоровых людей. У пациентов и мышей, лишенных канальцевого переносчика ПК, ПК отсутствует в желчи, повышается мономерная концентрация желчных кислот и происходит повреждение эпителиальных клеток желчных путей. ¹⁴

Нарушения энтерогепатического кровообращения

Нарушения энтерогепатического кровообращения можно разделить на 4 группы: (1) нарушения кровообращения (т.е. движение между органами), (2) нарушения образования желчных кислот (синтеза и конъюгации), (3) нарушения мембранного транспорта желчи. кислоты и (4) нарушения, связанные с деконъюгацией и дегидроксилированием бактерий. ¹

Нарушения кровообращения желчных кислот

Обструкция желчных путей, например, камень, закупоривающий общий проток, вызывает задержку желчных кислот в гепатоцитах, что приводит к некрозу или апоптозу гепатоцитов. Когда желчные кислоты накапливаются в гепатоците, конъюгаты CDCA подвергаются сульфатированию по C-3.Сульфатированные и несульфатированные желчные кислоты отрыгиваются из гепатоцита и выводятся с мочой. Концентрация желчных кислот в плазме увеличивается в 10-20 раз. Со временем при полной обструкции биосинтез желчных кислот снижается и уравновешивается потерей мочи. Липиды желчных путей, такие как фосфолипиды и холестерин, отрыгиваются из желчи в плазму, вызывая повышение уровня фосфолипидов и холестерина в плазме.

При полной непроходимости желчные кислоты не присутствуют в тонком кишечнике, жирорастворимые витамины не всасываются, а диетические триглицериды всасываются неэффективно (см. Ниже).Поскольку желчные кислоты не попадают в кишечник, вторичные желчные кислоты не образуются.

При неполной непроходимости желчных путей секреция желчных кислот в кишечник снижается. Несмотря на это, абсорбция в подвздошной кишке продолжается, и возвращение цитотоксических желчных кислот в печень способствует повреждению печени. Такое продолжающееся всасывание в подвздошной кишке при холестатическом заболевании можно считать неуместным и было названо органной войной . Секвестранты желчных кислот используются для снижения эффективности абсорбции в подвздошной кишке.Если абсорбция в подвздошной кишке достаточно эффективна, в толстую кишку может попасть меньше желчных кислот. Вторичные желчные кислоты образуются в меньшем количестве, также снижается выход желчных кислот с калом.

У пациента с желчным свищом желчные кислоты выводятся наружу, а не попадают в тонкий кишечник. Поскольку биосинтез желчных кислот контролируется отрицательной обратной связью, синтез желчных кислот заметно увеличивается — до 20 раз. Поскольку желчные кислоты состоят из холестерина, биосинтез холестерина должен иметь пареллельный рост.Функция печени не нарушается, хотя фактический поток желчных кислот через гепатоцит уменьшается, поскольку максимальный биосинтез желчных кислот при 3000-6000 мг / сут меньше обычного потока конъюгированных желчных кислот через печень, когда энтерогепатическая циркуляция не нарушена (12000 -18000 мг / сут). Когда в тонком кишечнике нет желчных кислот, жирорастворимые витамины и жирорастворимые препараты, такие как циклоспорин, всасываются незначительно или совсем не всасываются. Липолиз диетических триглицеридов, тем не менее, завершен, но поглощение жирных кислот замедляется из-за отсутствия мицелл, а место абсорбции распространяется по всему тонкому кишечнику.Поскольку ненасыщенные жирные кислоты обладают большей растворимостью в воде, чем насыщенные жирные кислоты, их абсорбция меньше нарушается из-за отсутствия желчных кислот. Для младенцев с холестатической болезнью печени кормление смесями обычно содержит триглицериды, богатые жирными кислотами со средней длиной цепи, которые растворимы в воде и могут эффективно абсорбироваться в отсутствие конъюгированных желчных кислот.

Типичное клиническое проявление желчного свища — после ортотопической трансплантации печени. Пересаженная печень медленно увеличивает биосинтез желчных кислот, предположительно из-за ее ишемического повреждения во время хранения перед трансплантацией.Это значительно снижает поток желчных кислот через пересаженную печень; Кроме того, у реципиента холестата наблюдается повышенная экскреция билирубина. Неясно, будет ли добавление желчных кислот с УДХК для увеличения потока желчных кислот через восстанавливающиеся гепатоциты иметь терапевтическое значение. Некоторые группы ²¹ сообщили о пользе; другие ²² нет. У пациента с Т-образной трубкой введенная доза УДХК (10-15 мг / кг в день) намного ниже той, которая требуется для восстановления секреции желчной кислоты до нормального уровня.

У пациентов, у которых был удален желчный пузырь, пул желчных кислот накапливается в тонкой кишке во время голодания. Когда еда проглочена, пул перемещается к подвздошной кишке, где она активно всасывается. Желчные кислоты возвращаются в печень и немедленно выделяются с желчью.

Общий эффект холецистэктомии на секрецию желчевыводящих путей невелик, а ежедневная секреция желчных кислот после холецистэктомии не сильно отличается от секреции у здорового человека. ²³ У некоторых пациентов движение пула желчных кислот к дистальному отделу кишечника, по-видимому, подавляет транспортную систему подвздошной кишки, и возникает мальабсорбция желчных кислот. Клинически это проявляется как диарея и обычно поддается введению секвестранта желчных кислот.

Резекция подвздошной кишки вызывает мальабсорбцию желчных кислот. Если резекция небольшая, влияние на метаболизм желчных кислот минимально. Увеличенный биосинтез происходит, чтобы компенсировать увеличенные потери.При более крупных резекциях синтез желчной кислоты увеличивается еще больше — до 20 раз по сравнению с обычной скоростью. В этом новом устойчивом состоянии неабсорбированные желчные кислоты, вода и электролиты попадают в толстую кишку в значительно увеличенных количествах. У некоторых пациентов желчные кислоты действуют на эпителий толстой кишки, препятствуя абсорбции воды или вызывая явную секрецию. Результат — легкий водянистый понос. Симптоматический ответ достигается при введении холестираминовой смолы. ²⁴

Когда длина резецированной подвздошной кишки превышает 100 см, секреция желчных кислот снижается, поскольку повышенный синтез желчных кислот (3000-6000 мг / сут) все еще значительно ниже нормальной скорости секреции желчных кислот.Запасы желчных кислот в течение дня постепенно истощаются. Из-за отсутствия мицелл происходит мальабсорбция жира. Повышенное количество жирных кислот, попадающих в толстую кишку, препятствует абсорбции воды. Потеря воды и электролитов в дистальном отделе тонкой кишки вместе с ингибированием абсорбции воды в толстой кишке приводит к тяжелой диарее и стеатореи. Если диарея достаточно сильная и наблюдается нарушение всасывания других питательных веществ, пациенту может быть поставлен диагноз «синдром короткой кишки».«Терапия сложна и имеет лишь ограниченный успех. У некоторых пациентов масса и частота фекалий снижается за счет исключения жира из рациона. В настоящее время исследуется заместительная терапия конъюгированной желчной кислотой для увеличения абсорбции жира (см. Ниже). Другие терапевтические подходы включают ингибиторы протонной помпы, низкоосмолярные диеты, факторы роста и глутамин.

Портальное системное венозное шунтирование

Когда пациенты имеют портальное системное венозное шунтирование из-за портальной гипертензии или хирургического портального кавального анастомоза, желчные кислоты попадают в большой круг кровообращения.Насколько нам известно, при хорошей функции печени влияние на метаболизм желчных кислот невелико. Артериальный кровоток в печени достаточен, чтобы системные концентрации в плазме увеличивались только примерно в 4 раза. ²⁵ Если функция печени нарушена, возможно, что заметно повышенная концентрация желчных кислот может иметь цитотоксические эффекты, например, в легких.

Нарушения биосинтеза желчных кислот

Нарушения биосинтеза желчных кислот чрезвычайно редки, но их важно распознать, поскольку их можно смягчить и даже вылечить заместительной терапией экзогенными желчными кислотами.Поскольку несколько ферментов участвуют в образовании желчных кислот из холестерина, существует множество возможностей для дефектов ферментов. Поскольку существует по крайней мере 2 пути биосинтеза желчных кислот, дефект одного фермента может быть компенсирован повышенной активностью другой желчной кислоты; недостатка можно избежать.

Дефекты биосинтеза боковой цепи

При превращении холестерина в желчные кислоты 8-углеродная боковая цепь холестерина подвергается окислительному расщеплению с образованием 5-углеродной боковой цепи желчных кислот.Процесс включает начальное гидроксилирование по C-27 с последующим модифицированным β-окислением.

Один дефект биосинтеза боковой цепи связан с ключевым митохондриальным ферментом, стерол-27-гидроксилазой. Дефект этого фермента представляет собой редкое неврологическое заболевание — церебротехнический ксантоматоз. В этом состоянии, поскольку гидроксилирование по C-27 заблокировано, гидроксилирование происходит в других сайтах боковой цепи, таких как C-25 и C-24, с образованием новых желчных спиртов. Они образуются в значительно увеличенном количестве и выводятся с мочой.Кроме того, холестанол (продукт восстановления холестерина) образуется в печени и откладывается в тканях. Лечение CDCA замедляет прогрессирование заболевания. ²⁶

Более поздние стадии расщепления боковой цепи включают пероксисомальные ферменты. Синдромы пероксисомной дисфункции или отсутствия (синдром Зеллвегера) связаны с образованием желчных кислот C ₂₇ , то есть желчных кислот, имеющих боковую цепь C ₈ , а не боковую цепь C ₅ .

Нарушения созревания стероидного ядра

Дефекты на этапах биотрансформации стероидного ядра встречаются редко, выявлено менее 50 случаев.При образовании желчных кислот β-гидроксигруппа в C-3 окисляется до 3-оксогруппы, а затем восстанавливается до 3-α-гидроксигруппы. Младенец, лишенный фермента 3-дегидрогеназы, был описан в другом месте. ²⁷ Желчь содержала 3β-гидроксигруппу желчных кислот, а печень страдала гигантоклеточным гепатитом. Сообщалось о нескольких случаях врожденного дефицита 3-редуктазы. Младенцы с этим дефектом страдают холестатическим заболеванием, потому что 3-оксо желчные кислоты накапливаются в гепатоците, вызывая его гибель. ²⁸ Лечение экзогенными первичными желчными кислотами обоих ферментных дефектов спасает жизнь.

Недавно сообщалось о дефекте гидроксилирования на кольце B с участием оксистерин-7-β-гидроксилазы. ²⁹ Насколько нам известно, дефект в гидроксилировании C-12 еще не был однозначно идентифицирован.

Дефекты конъюгации желчных кислот

Насколько нам известно, идентифицирован только один случай отсутствия конъюгации желчных кислот. ³⁰ Поскольку неконъюгированные желчные кислоты проницаемы для мембран, они пассивно абсорбируются из тонкого кишечника, снижая внутрипросветную концентрацию желчных кислот ниже уровня, необходимого для образования мицелл. Пациент с этим дефектом поступил клинически с синдромом мальабсорбции, с неспособностью усваивать жирорастворимые витамины и тяжелой мальабсорбцией жира. ³⁰ Примечательно, что дефект гепатоцитов клинически проявляется как кишечное заболевание.

Нарушения мембранного транспорта желчных кислот

Большинство белков, участвующих в обеспечении транспорта желчных кислот через апикальные и базолатеральные мембраны эпителиальных клеток, были клонированы, но только в последние несколько лет; описано несколько клинических примеров дефектов транспортера.Один случай дефекта подвздошного транспорта в апикальном транспортере был подробно изучен ³¹ , и генетическая аномалия была выяснена как точечная мутация, вызывающая нефункционирование транспортера. Вероятно, будут описаны другие подобные дефекты. Сообщалось о синдроме, указывающем на дефект базолатерального транспортера гепатоцитов, ответственного за захват желчных кислот, ³² , но явных дефектов натрий-зависимого транспортера обнаружить не удалось. Дефект в канальцевом канальце гепатоцитов, стимулируемом аденозинтрифосфатом, транспортером желчных кислот был описан в другом месте. ³³ Выявление пациентов с дефектными переносчиками желчных кислот, вероятно, значительно возрастет в ближайшие десятилетия.

Нарушения деконъюгации и дегидроксилирования желчных кислот

Повышенная деконъюгация желчных кислот

У здоровых людей деконъюгация желчных кислот начинается в дистальном отделе тонкой кишки, предположительно опосредованной бактериями, проникающими через илеоцекальный клапан.У пациентов с кишечным застоем или другими патологическими состояниями, способствующими росту бактерий, деконъюгация желчных кислот увеличивается в проксимальном отделе кишечника. Образующиеся неконъюгированные желчные кислоты пассивно всасываются из тонкого кишечника, вызывая снижение внутрипросветной концентрации и нарушение мицеллообразования. Хотя раньше считалось, что абсорбция неконъюгированных желчных кислот вызывает повреждение слизистой оболочки кишечника, сейчас это кажется маловероятным, и другие бактериальные продукты могут вызывать нарушение абсорбционной функции.Повышенную деконъюгацию желчных кислот можно обнаружить путем аспирации содержимого тонкого кишечника и выявления наличия неконъюгированных желчных кислот (с помощью хроматографии) в присутствии повышенной плотности бактерий. Повышенную деконъюгацию можно обнаружить косвенно, обнаружив повышенную концентрацию неконъюгированных желчных кислот в системной венозной плазме или с помощью дыхательного теста. ^{34 , 35} В этом тесте пациенту вводят радиоактивную конъюгированную желчную кислоту, содержащую глицин с изотопно-меченным атомом углерода ( ¹⁴ C или ¹³ C) в его карбоксильной части.Деконъюгация высвобождает глицин, который метаболизируется до ¹⁴ CO ₂ или ¹³ CO ₂ , которые можно измерить на вдохе. В настоящее время методика находится в стадии исследования.

Повышенное дегидроксилирование желчных кислот

В толстой кишке желчные кислоты сначала деконъюгируются, а затем 7-дегидроксилируются.У здорового человека все желчные кислоты подвергаются почти полному 7-дегидроксилированию. Тем не менее, в подгруппе пациентов с холестериновыми камнями в желчном пузыре холевая кислота подвергается более быстрому 7-дегидроксилированию с образованием DCA по неизвестным причинам. У таких пациентов повышенная доля DCA в желчных кислотах. Если таким пациентам вводить ампициллин, их повышенная скорость 7-дегидроксилирования отменяется, и в то же время их желчь становится менее насыщенной холестерином. ³⁶ Идентификация этих пациентов предполагает группу пациентов с «аутоинтоксикацией», у которых повышенная абсорбция DCA из толстой кишки по неизвестному механизму способствует гиперсекреции холестерина с желчью.У здорового человека чем больше время прохождения через толстую кишку, тем больше поступает DCA. ³⁷ Когда пациентам с акромегалией вводят октреотид, транзит через кишечник замедляется, увеличивается количество желчных кислот DCA и возникают камни в желчном пузыре, содержащие холестерин. ³⁸ Тем не менее, остается неясным, имеет ли повышенное поступление DCA у здоровых пациентов с длительным периодом прохождения через толстую кишку какие-либо последствия для здоровья.

Принципы терапии желчной кислотой

Принимая во внимание множественные функции желчных кислот, многие из которых были известны в течение десятилетий, время, необходимое для внедрения терапии желчной кислотой в клиническую медицину, впечатляет.Целесообразно разделить терапию желчными кислотами на 2 типа: вытесняющую и замещающую. При замещающей терапии состав циркулирующих желчных кислот изменяется либо для уменьшения цитотоксичности эндогенных желчных кислот, либо для модуляции метаболизма холестерина с целью снижения секреции холестерина желчных путей. Замещение желчных кислот направлено на устранение дефицита желчных кислот. Сводка терапевтического использования желчных кислот приведена в таблице 2.

Современная эра замещающей терапии началась с открытия группой Mayo Clinic, что введение первичной желчной кислоты CDCA вызывает снижение секреции желчного холестерина и постепенное растворение желчных камней.Хотя эффективность и безопасность CDCA были хорошо установлены в Национальном совместном исследовании желчных камней, ⁴⁰ CDCA постепенно заменяли на УДХК, поскольку он полностью лишен какой-либо гепатотоксичности. ⁴¹ Хенодезоксихолевая кислота слабо гепатотоксична для человека, но у некоторых животных она очень гепатотоксична. Несмотря на эффективность и безопасность введения УДХК для растворения холестериновых камней в желчном пузыре, сегодня он не используется часто из-за успеха лапароскопической холецистэктомии, которая обеспечивает быстрое излечение от симптоматического заболевания.Медикаментозная терапия, напротив, требует нескольких месяцев терапии, не всегда приводит к растворению камней и у некоторых пациентов постепенно рецидивирует. ⁴²

Второе применение УДХК было предложено Леушнером и его коллегами, которые показали, что УДХК вызывает заметное улучшение результатов тестов печени у пациентов с первичным билиарным циррозом. Эта работа была подтверждена исследованиями во всем мире, и данные ⁴³ указывают на то, что введение УДХК пациентам с первичным билиарным циррозом удлиняет интервал между диагностикой и трансплантацией печени.Терапевтический эффект УДХК, по-видимому, включает несколько механизмов. Во-первых, УДХК снижает цитотоксичность циркулирующих желчных кислот за счет уменьшения пропорции CDCA и DCA вместе с реципрокным увеличением доли УДХК. Это является результатом большего поступления УДХК в пул желчных кислот, чем у эндогенных желчных кислот, а также из-за того, что УДХК конкурирует за подвздошный транспорт эндогенных конъюгированных желчных кислот. В результате желчные кислоты, удерживаемые в гепатоцитах, менее опасны.Во-вторых, УДХК, по-видимому, регулирует канальцевый транспорт, уменьшая количество желчных кислот в гепатоцитах. В-третьих, UDCA может конкурировать за внутриклеточные переносчики, которые способствуют захвату удерживаемых желчных кислот органеллами; каким-то образом УДХК снижает последующий некроз или апоптоз. ³⁹ Обладает ли УДХК благоприятными иммуномодулирующими свойствами, по-прежнему обсуждается. Некоторые исследователи считают, что наиболее эффективная терапия первичного билиарного цирроза включает комбинацию иммунодепрессантов, таких как преднизон и УДХК ⁴⁴ , или тройную комбинацию УДХК, преднизона и азатиоприна. ⁴⁵

Терапия урсодезоксихолевой кислотой также показала благоприятные эффекты при других холестатических состояниях, таких как холестаз, связанный с беременностью ⁴⁶ , и холестаз, связанный с полным парентеральным питанием. ⁴⁷ Другие состояния, при которых изучается эффективность терапии УДХК, рассмотрены Beuers et al. ³⁹ Урсодезоксихолевая кислота была недавно одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для лечения первичного билиарного цирроза.

Замещение желчных кислот используется при врожденных ошибках биосинтеза желчных кислот, обычно со смесью CDCA (или UDCA) и холевой кислоты, для подавления синтеза цитотоксических предшественников желчных кислот и восстановления поступления первичных желчных кислот в энтерогепатическое кровообращение.

У пациентов с синдромом короткой кишки дефицит желчной кислоты возникает в проксимальном отделе кишечника, что приводит к нарушению солюбилизации мицелл.Это, плюс уменьшенная площадь поверхности и быстрое время прохождения, приводит к серьезной мальабсорбции жира. Синтетический аналог желчной кислоты, холил- N -метилглицин (холилсаркозин), ⁴⁸ , увеличивает всасывание липидов у пациента с синдромом короткой кишки. Холилсаркозин устойчив к деконъюгации и дегидроксилированию, а также может быть полезен пациентам с бактериальной пролиферацией в тонком кишечнике. В настоящее время его использование исследуется.

Конъюгированные желчные кислоты являются водорастворимыми, амфипатическими, непроницаемыми для мембран конечными продуктами метаболизма холестерина.Основные функции желчных кислот в печени, желчных путях и тонком кишечнике теперь выяснены, но в будущем, вероятно, будут обнаружены новые функции. Нарушения синтеза, транспорта и кровообращения желчных кислот были классифицированы; Для коррекции некоторых из этих нарушений разрабатывается терапия желчными кислотами. Было показано, что у пациентов с холестатической болезнью печени изменение состава циркулирующих желчных кислот путем кормления УДХК дает клиническую пользу. Для небольшой группы исследователей, изучающих эти сложные молекулы, это было захватывающее десятилетие прогресса.

Принята к публикации 1 февраля 1999 г.

Это исследование было поддержано грантом 21506 DK от Национального института здоровья, Бетезда, Мэриленд, и субсидией от Falk Foundation e.V., Фрайбург, Германия.

Благодарю Axcan Pharma за поддержку в подготовке этой статьи.

Отпечатки: Алан Ф. Хофманн, доктор медицины, факультет медицины, Калифорнийский университет, Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния

-0813 (электронная почта: ahofmann @ ucsd.edu или [email protected]).

1. Хофманн
AF Желчеотделение и энтерогепатическая циркуляция желчных кислот. Фельдман
MScharschmidt
BFSleisenger
MHeds. Заболевания желудочно-кишечного тракта. Филадельфия, Пенсильвания, WB Saunders Co, 1997; 937–948, Google Scholar2, Hofmann
AF Желчные кислоты. Арии
IMBoyer
JLFausto
NJakoby
WBSchachter
Д.А.Шафриц
DAeds. Биология и патобиология печени. 3-е изд. Нью-Йорк, NY Raven Press, 1994; 677-718, Google Scholar3. Кэри.
MCDuane
WC Энтерогепатическое кровообращение. Арии
IMBoyer
JLFausto
NJakoby
WBSchachter
Д.А.Шафриц
DAeds. Биология и патобиология печени. 3-е изд. Нью-Йорк, NY Raven Press, 1994; 719-768Google Scholar4.Princen
HMGPost
SMTwisk
J Регулирование биосинтеза желчных кислот. Curr Pharm Design. 1997; 359-84Google Scholar 5.Влахчевич
ZRHeuman
DMHylemon
PB Регулирование синтеза желчных кислот. Гепатология. 1991; 13590-600Google ScholarCrossref 6.Hofmann
AF Энтерогепатическая циркуляция желчных кислот. Шульц
SGed. Справочник по физиологии, раздел желудочно-кишечной системы. Bethesda, Мэриленд, Американское физиологическое общество, 1989; 567-596.
AFHagey
LR Желчные кислоты и болезни желчевыводящих путей: мирное сосуществование против смертельной войны.Блюм
HEBode
CBode
JCSartor
RBeds. Кишечник и печень. Lancaster, Pa Kluwer Academic Publishers 1998; 85-103 Google Scholar8. Хофманн
AFMysels
KJ Растворимость желчных кислот и осаждение in vitro и in vivo: роль конъюгации, pH и ионов Ca ²⁺ . J Lipid Res. 1992; 33617- 626Google Scholar9.Hjelm
RSchteingart
CDHofmann
AFSivia
DS Форма и структура самоорганизующихся частиц в смесях моноолеин – желчная соль. J. Phys Chem. 1995; 9

5-16400Google ScholarCrossref 10.Hofmann
AF Желчные кислоты: хорошее, плохое и уродливое. Новости Physiol Sci. 1999; 1424-29 Google Scholar11.Muller
MJansen
PLM Молекулярные аспекты гепатобилиарного транспорта. Am J Physiol. 1997; 35G1285- G1303Google Scholar12.Phillips
MJ Биология и патобиология актина в печени. Арии
IMBoyer
JLFausto
NJakoby
WBSchachter
Д.А.Шафриц
DAeds. Биология и патобиология печени. 3-е изд. Нью-Йорк, NY Raven Press, 1994; 19–32.
HJVonk
RJKuipers
F Новое понимание механизма секреции желчных липидов, индуцированной желчной кислотой. Гепатология. 1995; 211174-1189Google Scholar14.Elferink
RPTytgat
GNGroen
AK Роль mdr2 P-гликопротеина в гепатобилиарном транспорте липидов. FASEB J. 1997; 1119-28Google Scholar15.Wong
MHOelkers
PCraddock
ALDawson
Клонирование экспрессии PA и характеристика натрийзависимого переносчика желчных кислот подвздошной кишки хомяка. J. Biol Chem. 1994; 26

-1347Google Scholar 16.Heuman
Д.М. Количественная оценка гидрофильно-гидрофобного баланса смешанных растворов солей желчных кислот. J Lipid Res. 1982; 23719-730Google Scholar 17.Schölmerich
JBecher
M-SSchmidt
K
и другие. Влияние гидроксилирования и конъюгации солей желчных кислот на их мембрано-повреждающие свойства: исследования изолированных гепатоцитов и липидных мембранных везикул. Гепатология. 1984; 4661-666Google ScholarCrossref 18.Quist
RGTon-Nu
H-TLillienau
JHofmann
AFBarrett
KR Активация тучных клеток желчными кислотами. Гастроэнтерология. 1991; 101446-456Google Scholar 19. Робертс
LRKurosawa
HBronk
SF
и другие. Катепсин B способствует апоптозу гепатоцитов крыс, индуцированному солями желчных кислот. Гастроэнтерология. 1997; 1131714-1726Google ScholarCrossref 20.Rodriques
CMFan
GMa
XKren
BTSteer
CJ Новая роль урсодезоксихолевой кислоты в ингибировании апоптоза путем модуляции проницаемости митохондриальной мембраны. J Clin Invest. 1998; 1012790-2799Google ScholarCrossref 21.Barnes
DTalenti
DCammell
г
и другие. Рандомизированное клиническое испытание урсодезоксихолевой кислоты в качестве адъювантной терапии для предотвращения отторжения трансплантации печени. Гепатология. 1997; 26853-857Google ScholarCrossref 22.Keiding
Шокерштедт
КБджоро
K
и другие. Многоцентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование Nordic по профилактике урсодезоксихолевой кислоты у пациентов с трансплантацией печени. Трансплантация. 1997; 631591-1594Google ScholarCrossref 23.Kullak-Ublick
ГАПаумгартнер
GBerr
F Долгосрочные эффекты холецистэктомии на метаболизм желчных кислот. Гепатология. 1995; 2141-45Google ScholarCrossref 24.Hofmann
AFPoley
JR Роль мальабсорбции желчных кислот в патогенезе диареи и стеатореи у пациентов с резекцией подвздошной кишки. Гастроэнтерология. 1972; 62918–934Google Scholar25.Cravetto
CMolino
GHofmann
AFBelforte
GBona
B Компьютерное моделирование портального венозного шунтирования и других изолированных гепатобилиарных дефектов энтерогепатической циркуляции желчных кислот с использованием физиологической фармакокинетической модели. Гепатология. 1988; 8866-878Google ScholarCrossref 26.Salen
GBatta
AKTint
Г.С.Шефер
S Сравнительное влияние ловостатина и хенодезоксихолевой кислоты на уровень холестерина в плазме и нарушение метаболизма желчных кислот при церебротендинном ксантоматозе. Метаболизм. 1994; 431018-1022Google ScholarCrossref 27.Buchmann
МСКвиттинген
EANazer
ЧАС
и другие. Недостаток 3-бета-гидроксистероид дельта 5-C27-стероиддегидрогеназы / изомеразы в фибробластах ребенка с экскрецией с мочой 3-бета-гидрокси-дельта 5-желчных кислот: новая врожденная ошибка метаболизма. J Clin Invest. 1990; 862034-2037Google ScholarCrossref 28.Shneider
BLSetchell
KDRWhitington
П.Ф.Нилсон
КАСучий
Дефицит FJ Delta 4-3-оксостероид-5-бета-редуктазы, вызывающий неонатальную недостаточность и гемохроматоз. J Педиатрия. 1994; 124234-238Google ScholarCrossref 29.Setchell
KDRSchwarz
МО’Коннелл
NC
и другие. Выявление новой врожденной ошибки синтеза желчной кислоты: мутация гена оксистерин-7-альфа-гидроксилазы вызывает тяжелое неонатальное заболевание печени. J Clin Invest. 1998; 1021690-1703Google ScholarCrossref 30.Setchell
KDRHeubi
Джео’Коннелл
Н.Хофманн
AFLavine
J Выявление уникальной врожденной ошибки конъюгации желчных кислот, связанной с недостаточностью амидирования. Паумгартнер
GStiehl
AGerok
Сред. Желчные кислоты при заболеваниях печени и желчевыводящих путей. Фундаментальные исследования и клиническое применение. Бостон, Mass Kluwer Academic Publishers, 1997; 43–47 Google Scholar 31.Oelkers
PKirby
LCHeubi
Дж.Д.оусон
PA Первичная мальабсорбция желчных кислот, вызванная мутациями натрийзависимого переносчика желчных кислот подвздошной кишки (SLC10A2). J Clin Invest. 1997; 9–1887Google ScholarCrossref 32.Shneider
BLFox
В.Л.Шварц
КБ
и другие. Печеночная базолатеральная натрийзависимая экспрессия транспортера желчных кислот в двух необычных случаях гиперхоланемии и внепеченочной билиарной атрезии. Гепатология. 1997; 251176–1183Google ScholarCrossref 33.Strautnieks
SSKagawalla
AFTanner
NS
и другие. Идентификация локуса прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза PFIC 2 на хромосоме 2q24. Am J Hum Genet. 1997; 61630-633Google ScholarCrossref 34.Einarsson
KBergstrom
МЕКЛОФ
RNord
CEBjorkhem
I Сравнение доли неконъюгированной холевой кислоты в сыворотке крови и дыхательного теста [14C] -ксилозы у пациентов с подозрением на избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике. Scand J Clin Lab Invest. 1992; 52425-430Google ScholarCrossref 35. Fromm
HThomas
П.Дж.Хофманн
Чувствительность и специфичность ФП в тестах дистальной функции подвздошной кишки: проспективное сравнение абсорбции желчной кислоты и витамина B ₁₂ у пациентов с резекцией подвздошной кишки. Гастроэнтерология. 1973; 641077-1090Google Scholar36.Berr
ФКуллак-Ублик
ГАПаумгартнер
GMunzing
Уилемон
PB 7-Альфа-дегидроксилирующие бактерии усиливают поступление дезоксихолевой кислоты и насыщение желчи холестерином у пациентов с камнями в желчном пузыре. Гастроэнтерология. 1996; 1111611-1620Google ScholarCrossref 37.Marcus
SNHeaton
KW Кишечный транзит, дезоксихолевая кислота и насыщение желчи холестерином: три взаимосвязанных фактора. Gut. 1986; 27550-558Google ScholarCrossref 38.Dowling
RHVeysey
MJPereira
SP
и другие. Роль кишечного транзита в патогенезе камней желчного пузыря. Банка Дж Гастроэнтерол. 1997; 1157-64 Google Scholar39.Beuers
UBoyer
JLPaumgartner
G Урсодезоксихолевая кислота при холестазе: потенциальные механизмы действия и терапевтическое применение. Гепатология. 1998; 281449-1453Google ScholarCrossref 40.Schoenfield
Л.Я. Лачин
JM Chenodiol (хенодезоксихолевая кислота) для растворения камней в желчном пузыре: Национальное совместное исследование желчных камней. Ann Intern Med. 1981; 95257-282Google ScholarCrossref 41. Fromm
HMalavolti
M Терапия растворением желчных кислот при камнях желчного пузыря. Baillieres Clin Gastroenterol. 1992; 6689-695Google ScholarCrossref 43.Poupon
RELindor
KDCauch-Dudek
KDickson
ERPoupon
RHeathcote
EJ Комбинированный анализ рандомизированных контролируемых исследований урсодезоксихолевой кислоты при первичном билиарном циррозе. Гастроэнтерология. 1997; 113884-890Google ScholarCrossref 44.Wolfhagen
FHvan Buuren
HRSchalm
SW Комбинированное лечение урсодезоксихолевой кислотой и преднизолоном при первичном билиарном циррозе. Neth J Med. 1994; 4484-90 Google Scholar 45. Вольфхаген
FHJvan Hoogstraten
HJFvan Buuren
HR
и другие. Тройная терапия урсодезоксихолевой кислотой, преднизоном и азатиоприном при первичном билиарном циррозе. J Hepatol. 1998; 29736-742Google ScholarCrossref 46.Palma
JReyes
HRibalta
J
и другие.Урсодезоксихолевая кислота в лечении холестаза беременных: рандомизированное двойное слепое исследование, контролируемое плацебо. J Hepatol. 1997; 271022-1028Google ScholarCrossref 47.Spagnuolo
MIIorio
RVagnente
Агуарино
Урсодезоксихолевая кислота для лечения холестаза у детей, находящихся на длительном полном парентеральном питании: пилотное исследование. Гастроэнтерология. 1996; 111716-719Google ScholarCrossref 48.Gruy-Kapral
Клиттл
KHFordtran
JSMeziere
TLHagey
LRHofmann
AF Заместительная терапия конъюгированной желчной кислотой при синдроме короткой кишки. Гастроэнтерология. 1999; 11615-21Google ScholarCrossref

Дисфункция сердца плода при внутрипеченочном холестазе во время беременности связана с повышенными концентрациями желчных кислот в сыворотке

Основные моменты

•

ВЧД связано с аномальным сердечным фенотипом плода.

•

Фенотип включает увеличенный интервал PR, вариабельность сердечного ритма и уровень NT-proBNP.

•

Степень отклонения от нормы связана с уровнями желчных кислот в сыворотке крови плода и матери.

•

Уровень NT-proBNP, в частности, связан с индексом гидрофобности желчных кислот плода.

•

Лечение УДХК частично улучшает этот фенотип.

Предпосылки и цели

Внутрипеченочный холестаз беременности (ВЧБ) связан с повышенным риском мертворождения. Это исследование было направлено на оценку взаимосвязи между концентрацией желчных кислот и сердечной дисфункцией плода у пациентов с ВЧД, которые получали или не получали урсодезоксихолевую кислоту (УДХК).

Методы

Профили желчных кислот и NT-proBNP, маркер желудочковой дисфункции, были проанализированы в сыворотке пупочной вены от 15 контрольных и 76 случаев ВЧД (36 нелеченных, 40 обработанных УДХК). Следы электрокардиограммы плода были получены от 43 контрольных и 48 случаев ДЦП (26 нелеченных, 22 обработанных УДХК). Длина интервала PR и параметры вариабельности сердечного ритма (ВСР) измерялись в двух поведенческих состояниях (спокойный и активный сон).

Результаты

При необработанном ВЧД, концентрации общей желчной кислоты в сыворотке плода (TSBA) (r = 0.49, p = 0,019), индекс гидрофобности (r = 0,20, p = 0,039), концентрации гликохолатов (r = 0,56, p = 0,007) и концентрации таурохолатов (r = 0,44, p = 0,039) положительно коррелировал с NT-proBNP плода. Материнский TSBA (r = 0,40, p = 0,026) и аланинаминотрансфераза (r = 0,40, p = 0,046) также положительно коррелировали с NT-proBNP плода. Не было значимой корреляции между концентрацией желчных кислот в сыворотке крови матери или плода и параметрами ВСР плода или концентрациями NT-proBNP в когорте, получавшей УДХК.Длина интервала PR плода положительно коррелировала с материнским TSBA при нелеченном (r = 0,46, p = 0,027) и обработанном УДХК ВЧД (r = 0,54, p = 0,026). Показатели ВСР в активном и спокойном сне были значительно выше в нелеченых случаях ВЧД, чем в контрольной группе. Значения ВСР у пациентов, получавших УДХК, не отличались от контроля.

Выводы

Повышенные концентрации желчных кислот в сыворотке плода и матери при нелеченном ВЧД связаны с аномальным сердечным фенотипом плода, характеризующимся повышенной концентрацией NT-proBNP, длиной интервала PR и ВСР.Обработка УДХК частично ослабляет этот фенотип.

Краткое содержание

Риск мертворождения при внутрипеченочном холестазе беременности (ВЧБ) связан с уровнем желчных кислот у матери, которые, как считается, нарушают сердечный ритм ребенка.