Кариотип синдром кошачьего крика: Доклад на тему: «Синдром кошачьего крика» — «Детский сад «Центр коррекции и развития детей»» ГБОУ

Содержание

Исследование кариотипа (Количественные и структурные аномалии хромосом)

Исследуемый материал
Цельная кровь (с гепарином, без геля)

Метод определения
Культивирование лимфоцитов периферической крови, микроскопия дифференциально окрашенных метафазных хромосом.

ИССЛЕДОВАНИЕ НЕ ЯВЛЯЕТСЯ АНАЛОГОМ АНА-ТЕЛОФАЗНОГО МЕТОДА АНАЛИЗА ХРОМОСОМНЫХ АБЕРРАЦИЙ (100 клеток)!

КАРИОТИПИРОВАНИЕ ВХОДИТ В СОСТАВ ИССЛЕДОВАНИЙ:

Репродуктивное здоровье женщины

Репродуктивное здоровье мужчины

Кариотип — это совокупность признаков полного набора хромосом соматических клеток организма на стадии метафазы (III фаза деления клетки) – их количество, размер, форма, особенности строения. Исследование кариотипа проводят методом световой микроскопии с целью выявления патологии хромосом. Чаще всего это исследование проводят у детей для выявления заболеваний, обусловленных нарушениями в хромосомах и у супругов при бесплодии или привычном невынашивании беременности. Выявление хромосомных перестроек в этом случае позволяет установить причину бесплодия и прогнозировать риск рождения в данной семье детей с хромосомной патологией.

Вне процесса деления клетки хромосомы в её ядре расположены в виде «распакованной» молекулы ДНК, и они трудно доступны для осмотра в световом микроскопе. Для того, чтобы хромосомы и их структура стали хорошо видны используют специальные красители, позволяющие выявлять гетерогенные (неоднородные) участки хромосом и проводить их анализ – определять кариотип. Хромосомы в световом микроскопе на стадии метафазы представляют собой молекулы ДНК, упакованные при помощи особых белков в плотные сверхспирализованные палочковидные структуры. Таким образом, большое число хромосом упаковывается в маленький объём и помещается в относительно небольшом объёме ядра клетки. Расположение хромосом, видимое в микроскопе, фотографируют и из нескольких фотографий собирают систематизированный кариотип — нумерованный набор хромосомных пар гомологичных хромосом. Изображения хромосом при этом ориентируют вертикально, короткими плечами вверх, а их нумерацию производят в порядке убывания размеров. Пару половых хромосом помещают в самом конце изображения набора хромосом.

Современные методы кариотипирования обеспечивают детальное обнаружение хромосомных аберраций (внутрихромосомных и межхромосомных перестроек), нарушения порядка расположения фрагментов хромосом — делеции, дупликации, инверсии, транслокации. Такое исследование кариотипа позволяет диагностировать ряд хромосомных заболеваний, вызванных как грубыми нарушениями кариотипов (нарушение числа хромосом), так и нарушением хромосомной структуры или множественностью клеточных кариотипов в организме.

Нарушения нормального кариотипа у человека возникают на ранних стадиях развития организма. Если это происходит в половых клеток будущих родителей (в процессе гаметогенеза), то кариотип зиготы (см.), образовавшейся при слиянии родительских клеток, также оказывается нарушенным. При дальнейшем делении такой зиготы все клетки эмбриона и развившегося из него организма окажутся с одинаково аномальным кариотипом. Однако, нарушения кариотипа могут возникнуть и на ранних стадиях дробления зиготы. Развившийся из такой зиготы организм содержит несколько линий клеток (клеточных клонов) с разными кариотипами. Такое многообразие кариотипов во всём организме или только в некоторых его органах называют мозаицизмом.

Как правило, нарушения кариотипа у человека сопровождаются различными, в том числе комплексными, пороками развития, и большинство таких аномалий несовместимо с жизнью. Это приводит к самопроизвольным абортам на ранних стадиях беременности. Однако достаточно большое число плодов (~2,5%) с аномальными кариотипами донашивают до окончания беременности.

Ниже приведена таблица, в которой представлены заболевания, обусловленные нарушениями в кариотипе.

Кариотипы	Болезнь	Комментарии
47,XXY; 48,XXXY	Синдром Клайнфельтера	Полисомия по X-хромосоме у мужчин
45X0; 45X0/46XX; 45,X/46,XY; 46,X iso (Xq)	Синдром Шерешевского — Тернера	Моносомия по X-хромосоме, в т. ч. и мозаицизм
47,ХХX; 48,ХХХХ; 49,ХХХХХ	Полисомии по X хромосоме	Наиболее часто — трисомия X
47,ХХ,+21; 47,ХY,+21	Болезнь Дауна	Трисомия по 21-й хромосоме
47,ХХ,+18; 47,ХY,+18	Синдром Эдвардса	Трисомия по 18-й хромосоме
47,ХХ,+13; 47,ХY,+13	Синдром Патау	Трисомия по 13-й хромосоме
46,XX, 5р-	Синдром кошачьего крика	Делеция короткого плеча 5-й хромосомы

Смотрите также:

Исследование кариотипа (Количественные и структурные аномалии хромосом)

Исследуемый материал
Цельная кровь (с гепарином, без геля)

ИССЛЕДОВАНИЕ НЕ ЯВЛЯЕТСЯ АНАЛОГОМ АНА-ТЕЛОФАЗНОГО МЕТОДА АНАЛИЗА ХРОМОСОМНЫХ АБЕРРАЦИЙ (100 клеток)!

КАРИОТИПИРОВАНИЕ ВХОДИТ В СОСТАВ ИССЛЕДОВАНИЙ: Генетические VIP-профили

Репродуктивное здоровье

Репродуктивное здоровье женщины

Репродуктивное здоровье мужчины

Кариотип — это совокупность признаков полного набора хромосом соматических клеток организма на стадии метафазы (III фаза деления клетки) – их количество, размер, форма, особенности строения. Исследование кариотипа проводят методом световой микроскопии с целью выявления патологии хромосом. Чаще всего это исследование проводят у детей для выявления заболеваний, обусловленных нарушениями в хромосомах и у супругов при бесплодии или привычном невынашивании беременности. Выявление хромосомных перестроек в этом случае позволяет установить причину бесплодия и прогнозировать риск рождения в данной семье детей с хромосомной патологией. Вне процесса деления клетки хромосомы в её ядре расположены в виде «распакованной» молекулы ДНК, и они трудно доступны для осмотра в световом микроскопе. Для того, чтобы хромосомы и их структура стали хорошо видны используют специальные красители, позволяющие выявлять гетерогенные (неоднородные) участки хромосом и проводить их анализ – определять кариотип. Хромосомы в световом микроскопе на стадии метафазы представляют собой молекулы ДНК, упакованные при помощи особых белков в плотные сверхспирализованные палочковидные структуры. Таким образом, большое число хромосом упаковывается в маленький объём и помещается в относительно небольшом объёме ядра клетки. Расположение хромосом, видимое в микроскопе, фотографируют и из нескольких фотографий собирают систематизированный кариотип — нумерованный набор хромосомных пар гомологичных хромосом. Изображения хромосом при этом ориентируют вертикально, короткими плечами вверх, а их нумерацию производят в порядке убывания размеров. Пару половых хромосом помещают в самом конце изображения набора хромосом. Современные методы кариотипирования обеспечивают детальное обнаружение хромосомных аберраций (внутрихромосомных и межхромосомных перестроек), нарушения порядка расположения фрагментов хромосом — делеции, дупликации, инверсии, транслокации. Такое исследование кариотипа позволяет диагностировать ряд хромосомных заболеваний, вызванных как грубыми нарушениями кариотипов (нарушение числа хромосом), так и нарушением хромосомной структуры или множественностью клеточных кариотипов в организме. Нарушения нормального кариотипа у человека возникают на ранних стадиях развития организма. Если это происходит в половых клеток будущих родителей (в процессе гаметогенеза), то кариотип зиготы (см.), образовавшейся при слиянии родительских клеток, также оказывается нарушенным. При дальнейшем делении такой зиготы все клетки эмбриона и развившегося из него организма окажутся с одинаково аномальным кариотипом. Однако, нарушения кариотипа могут возникнуть и на ранних стадиях дробления зиготы. Развившийся из такой зиготы организм содержит несколько линий клеток (клеточных клонов) с разными кариотипами. Такое многообразие кариотипов во всём организме или только в некоторых его органах называют мозаицизмом. Как правило, нарушения кариотипа у человека сопровождаются различными, в том числе комплексными, пороками развития, и большинство таких аномалий несовместимо с жизнью. Это приводит к самопроизвольным абортам на ранних стадиях беременности. Однако достаточно большое число плодов (~2,5%) с аномальными кариотипами донашивают до окончания беременности. Ниже приведена таблица, в которой представлены заболевания, обусловленные нарушениями в кариотипе.

Кариотипы	Болезнь	Комментарии
47,XXY; 48,XXXY	Синдром Клайнфельтера	Полисомия по X-хромосоме у мужчин
45X0; 45X0/46XX; 45,X/46,XY; 46,X iso (Xq)	Синдром Шерешевского — Тернера	Моносомия по X-хромосоме, в т. ч. и мозаицизм
47,ХХX; 48,ХХХХ; 49,ХХХХХ	Полисомии по X хромосоме	Наиболее часто — трисомия X
47,ХХ,+21; 47,ХY,+21	Болезнь Дауна	Трисомия по 21-й хромосоме
47,ХХ,+18; 47,ХY,+18	Синдром Эдвардса	Трисомия по 18-й хромосоме
47,ХХ,+13; 47,ХY,+13	Синдром Патау	Трисомия по 13-й хромосоме
46,XX, 5р-	Синдром кошачьего крика	Делеция короткого плеча 5-й хромосомы

Смотрите также:

Литература

Фок Р. Генетика эндокринных болезней. — Эндокринология / Под ред. Лавина Н. — М.: Практика, 1999.

Karger S., Basel. An International System for Human Cytogenetic Nomenclature, Mitelman, F (ed). ISCN, 1995.

Международная классификация болезней. Врождённые аномалии (пороки развития), деформации и хромосомные нарушения (Q00-Q99). Хромосомные аномалии, не классифицированные в других рубриках (Q90-Q99).

Хромосомные болезни // НЕВРОНЕТ http://www.neuronet.ru/bibliot/semiotika/11_3.html

FISH-диагностика (хромосомы X и Y)

Исследование половых хромосом высокочувствительным молекулярно-цитогенетическим FISH(fluorescence in situ hybridization)-методом позволяет выявить даже небольшие изменения как в хромосоме, так и в ее части (подтвердить наличие хромосомной перестройки, уточнить точки разрыва хромосом и др.).

Синонимы русские

FISH-тест на генетические аномалии половых хромосом, FISH-диагностика плода, FISH-диагностика синдрома Клайнфелтера, FISH-диагностика синдрома Тернера, FISH-диагностика синдрома Мартина — Белл (синдром ломкой X-хромосомы), предимплантационная генетическая диагностика (ПГД), FISH-диагностика заболеваний, сцепленных с полом.

Синонимы английские

FISH analysis on Fragile X Syndrome, FISH diagnosis of 47, XYY Syndrome, FISH-test for genetic abnormalities, FISH analysis of sex chromosomes (X and Y), FISH testing Turner’s Syndrome, FISH diagnosis of Klinefelter’s Syndrome, fetal sex test, preimplantation genetic diagnosis (PGD), FISH diagnosis of Sex-Linked Genetic Diseases.

Метод исследования

Дифференциальное окрашивание хромосом.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Исследование проводится в состоянии сытости, не рекомендуется сдавать кровь на данное исследование натощак.

Исключить (по согласованию с врачом) прием антибактериальных и химиотерапевтических препаратов в течение 14 дней до исследования.

Исследование рекомендуется проводить не ранее чем через 2 недели после перенесенных инфекционных/острых воспалительных заболеваний.

Общая информация об исследовании

Цитогенетический анализ проводится методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH, от англ. fluorescence in-situ hybridization). Подробнее с методом можно ознакомиться здесь (https://helix.ru/kb/item/12-052).

У человека 46 хромосом (23 пары), из них две половые — XX или XY. В норме у женщины имеется 2 X хромосомы, такой кариотип обозначается как 46XX, у мужчины есть одна X и одна Y хромосома (кариотип 46XY). Возможны различные варианты количественных и качественных генетических аномалий половых хромосом. Например, приблизительно у 1 из 350 новорождённых мальчиков кариотип 47,XXY или 47,XYY, а у одного ребенка на каждые несколько тысяч новорождённых — моносомия по Х-хромосоме.

Аномалии половых хромосом являются общими и вызывают синдромы, связанные с рядом физических и психических нарушений. Многие из этих заболеваний не определяются внутриутробно, если беременной не проводится пренатальное тестирование по другим причинам, например из-за ее более старшего возраста. Часто отклонения трудно распознать при рождении и они диагностируются только в период пубертата.

Синдромы, вызванные аномалиями половой хромосомы, менее выражены, чем при патологии аутосомных хромосом. Например, девочки, у которых есть дополнительная Х, часто кажутся нормальными физически и умственно, затем, вырастая, являются плодовитыми. Напротив, у детей с лишними аутосомными хромосомами (от 1 до 22) обычно наблюдаются серьезные нарушения, такие как синдром Дауна, который обычно возникает при трисомии хромосомы 21 (три вместо пары). А дополнительная хромосома 1 может быть фатальной для плода. Девочки без половой хромосомы жизнеспособны, тогда как плоды, у которых отсутствует аутосомная хромосома, не выживают. Часто сниженная фертильность или бесплодие связаны с патологией в половой хромосоме. Так, при первичной аменорее аберрации Х-хромосомы находят примерно у 25% женщин. В связи с этим многим бесплодным парам рекомендуется пройти генетическое исследование.

В настоящее время существует более 300 наследственных заболеваний, передающихся сцепленно с полом (например, Болезнь Фабри, гемофилия А и В, прогрессирующие мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера, X-сцепленная глухота). Для данной патологии обычно характерно, что здоровые женщины-носительницы передают патологический ген своим сыновьям. При рождении мальчиков вероятность их поражения составляет 50%, в то время как девочки рождаются фенотипически здоровыми, но 50% из них являются носителями. Если женщина знает, что она является носительницей наследственного заболевания, сцепленного с полом, то рекомендуется пройти генетическое обследование на ранних сроках беременности, чтобы решить вопрос о необходимости ее прерывания.

Синдром Тернера (в РФ более известный как синдром Шерешевского — Тернера) встречается примерно у 1/2500-3000 живых женских родов во всем мире. 99% из 45,X0 вариантов прерываются спонтанно. Около 50% пораженных девочек имеют 45,X0 кариотип, около 80% из них потеряли отцовскую X. Большинство других из 50% — это мозаики (например, 45,X0/46,XX или 45,X0/47,XXX). Около 15-20% из половины случаев связаны со структурными перестройками Х-хромосомы, например делецией короткого или длинного плеча, изохромосомой Х по длинному или короткому плечу, кольцевой Х-хромосомой. Среди мозаичных девочек фенотип может отличаться от типичного для этой патологии.

Беременность плодом, имеющим синдром Тернера, часто протекает неблагоприятно, с угрозой выкидыша и преждевременных родов. И как правило, риск возникновения этой генетической поломки никак не связан с возрастом беременной. У младенцев высокий риск развития дисплазии бедра, а 10% подростков имеют сколиоз. Остеопороз и переломы довольно часто отмечаются среди женщин с этим синдромом. Часто новорождённые с синдромом Тернера практически не отличаются от здоровых детей. но у многих из них даже при доношенном сроке беременности наблюдается сниженная масса тела и небольшой рост. Некоторые из них имеют выраженную отечность рук и ног, лимфостаз и/или короткую шею со свободными складками кожи по бокам (птеригиум-синдром). В раннем возрасте часто наблюдается слабый сосательный рефлекс, моторное беспокойство, срыгивания фонтаном, отставание в физическом развитии. Умственная отсталость встречается редко, но у многих детей есть проблемы с обучением из-за дефицита внимания и/или гиперактивности. При классическом типе заболевание проявляется коарктацией аорты и различными врождёнными пороками сердца. Артериальная гипертензия часто возникает в старшем возрасте, даже без коарктации. Также характерны аномалии почек (например, подковообразная) и гемангиомы. У большинства пациентов наблюдаются потеря слуха, косоглазие, дальнозоркость или близорукость, дальтонизм. Дисгенезия гонад (вместо яичников лентовидные полоски белесоватой ткани без ооцитов) характерна для 90% женщин. Тиреоидит, гипотиреоз, сахарный диабет, алопеция, ожирение, гипертрихоз и целиакия более распространены, чем среди населения в целом. Взрослые обычно низкорослые, с короткой шеей с крыловидными складками, широкой грудной клеткой, низкой границей роста волос, с недоразвитой нижней челюстью, высоким нёбом, аномалиями прикуса, деформацией ушных раковин. Также обращают на себя внимание множественные пигментированные невусы, девиация локтевых суставов, укорочение IV и V пальцев на руках и ногах и гипоплазия ногтей. Дисгенезия гонад приводит к невозможности нормального полового созревания и к соответствующим клиническим симптомам (например, отсутствие менструации, недоразвитие первичных половых признаков). В подавляющем большинстве случаев женщины бесплодны, но при мозаичных вариантах возможно зачатие и вынашивание плода.

Крайне редко синдром Тернера встречается у мужчин (известно чуть более 70 случаев) и связан в таком случае с транслокацией или хромосомным мозаицизмом.

Синдром Мартина — Белл (синдром ломкой X-хромосомы, fragile X syndrome) является наиболее часто диагностируемой наследственной причиной умеренной умственной недостаточности. При этом чаще страдают мальчики, чем девочки. Симптомы синдрома Мартина — Белл вызваны аномалией гена FMR1 в локусе Хq27.3, приводящей к недостаточной выработке белка FMR1, необходимого для нормального развития нервной системы. Эта патология встречается приблизительно у одного из 2000-3000 мужчин и у одной из 259 женщин. Дети и взрослые могут иметь физические, интеллектуальные и поведенческие проблемы. Новорождённые крупные с большой головой, с широким и высоким лбом, с большими (часто оттопыренными) ушами, вытянутым лицом и выступающим подбородком. Многие из них светловолосые с голубыми глазами. У мальчиков большие яички, что становится наиболее очевидным после полового созревания. Часто наблюдаются аномально гибкие подвижные суставы, возможно развитие сердечной недостаточности из-за пролапса митрального клапана. Могут быть не все признаки, а один или несколько. У всех детей наблюдается олигофрения разной степени выраженности, сопровождающаяся различной неврологической симптоматикой. Могут развиться проявления, напоминающие аутизм (например, непереносимость прикосновений, плохой зрительный контакт, эхолалия). Такие больные часто говорят быстро, сбивчиво, может быть «бормочущая речь», разнообразные гримасы, монотонное хныканье и дискоординация движений.

Синдром FXTAS (тремор/атаксия, ассоциированные с ломкой Х-хромосомой) может поражать до 1 из 3000 мужчин старше 50 лет. Он является результатом менее обширной аномалии (называемой премутацией) в гене FMR1. Риск развития расстройства возрастает по мере старения. Часто заболевание начинается с тремора рук во время выполнения какого-то движения. Затем появляются проблемы с координацией (медленно прогрессирует атаксия), паркинсонизм и в конечном итоге деменция. На поздних стадиях может утрачиваться контроль над функциями тазовых органов. После появления симптомов люди могут прожить от пяти до двадцати пяти лет.

При синдроме тройного Х (Triple X) дополнительная Х-хромосома обычно унаследована от матери. Чем старше мать, тем больше риск развития у плода этого синдрома. Примерно 1 из каждых 1000 девочек рождается с третьей Х-хромосомой. Синдром Triple X редко вызывает очевидные физические нарушения. Девочки могут иметь более низкий уровень интеллекта, проблемы с вербальными навыками и больше проблем с обучением, чем их братья и сестры. Иногда синдром вызывает нарушения менструального цикла и бесплодие. Тем не менее некоторые женщины с синдромом тройного Х родили физически нормальных детей с нормальным кариотипом. По данным некоторых исследований, около 90% трисомиков по X-хромосоме остаются невыявленными.

В чрезвычайно редких случаях рождаются младенцы с четырьмя или даже пятью Х-хромосомами. Чем больше Х-хромосом, тем больше вероятность умственной отсталости и физических аномалий.

Синдром 47, XYY встречается примерно у 1/1000 мальчиков. Дети, как правило, выше среднего и имеют небольшое снижение IQ по сравнению с членами семьи. Наличие второй Y-хромосомы в большинстве случаев не ведёт к каким-либо физическим отклонениям. В младшем возрасте могут быть расстройства поведения, гиперактивность, нарушение внимания и расстройства обучения. Взрослые мужчины часто импульсивны, эмоционально незрелы, могут казаться неуклюжими.

Синдром Клайнфелтера — наиболее распространенное расстройство половой хромосомы, встречающееся примерно у 1 из 500 новорождённых мальчиков. Чаще всего он возникает из-за наличия дополнительной копии Х-хромосомы в каждой клетке (47, XXY). В 60% случаев дополнительная Х-хромосома — материнская. Часто это препятствует нормальному функционированию яичек и приводит к снижению уровня андрогенов. Мужчины с этим синдромом, как правило, высокие с непропорционально длинными руками и ногами. У 70% из них развивается гинекомастия (увеличение грудных желез). Половое созревание обычно происходит в срок или с небольшой задержкой, но часто плохо растут усы и борода. Дети с синдромом Клайнфелтера часто имеют трудности с обучением и задержку развития речи. Они могут быть как спокойны, чувствительны и ненавязчивы, так и, наоборот, агрессивными, склонными к асоциальному поведению. По сравнению со здоровыми мужчинами у взрослых с этим синдромом имеется повышенный риск развития рака молочной железы, системной красной волчанкой и легочных заболеваний. Развитие яичек варьируется от полностью нефункциональных канальцев до некоторого производства сперматозоидов; часто повышается экскреция фолликулостимулирующего гормона с мочой. Примерно в 15% случаев наблюдается мозаицизм, который сопровождается менее выраженной клиникой, дает лучший прогноз в отношении фертильности и психосоциальной адаптации. Встречаются мужчины с синдромом Клайнфелтера, у которых есть 3, 4 и даже 5 Х хромосом. По мере увеличения количества хромосом X возрастает также выраженность умственной отсталости и пороков развития. Каждый дополнительный X связан с сокращением IQ на 15-16 единиц, с речевыми нарушениями. Диагноз «синдром Клайнфелтера» подозревается при физическом осмотре подростка с маленькими яичками и гинекомастией. У многих мужчин он диагностируется во время оценки бесплодия (вероятно, все немозаичные 47, XXY мужчины бесплодны).

Для чего используется исследование?

Для диагностики генетических нарушений половых хромосом.

Когда назначается исследование?

При бесплодии.

При привычном невынашивании плода.

При измененном кариотипе абортивного материала.

При множественных неудачных попытках ЭКО.

При предимплантационной генетической диагностике (ПГД) в рамках ЭКО.

Если во время классического кариотипирования возникли подозрения, требующие уточнения.

Пренатальная диагностика при подозрении на наличие отклонений в развитии плода (например, отклонения от нормы во время УЗИ).

При возможном влиянии мутагенных факторов во время беременности.

Постнатальная диагностика генетической патологии у ребенка при наличии соответствующих клинических признаков.

При планировании последующих беременностей, если в семье есть ребенок с хромосомной аномалией.

Что означают результаты?

В норме двадцать третья пара хромосом (половая) — это XY у мужчины и ХХ у женщины.

При исследовании эякулята в каждом сперматозоиде должен быть один сигнал половой хромосомы (либо X, либо Y).

В настоящее время 56% морфологически нормальных эмбрионов женщин после 35 имеют хромосомные аномалии.

Что может влиять на результат?

Во время пренатальной диагностики есть риск «засорения» образца материнскими клетками, что может повлиять на результат исследования.

Скачать пример результата

Важные замечания

FISH-тест часто используется совместно с другими методами молекулярной и цитогенетической диагностики. Важно не забывать о таком явлении, как мозаицизм — сочетание в тканях индивидуума двух и более популяций клеток с разным генотипом. Причем клетки с аномальным и нормальным кариотипом могут наличествовать как во всех тканях организма (генерализованная форма), так и в отдельных тканях (ограниченная форма).

Исследование можно проводить начиная с 10-12-й недели беременности.

Высокая информативность и точность (99,9%) метода позволяет выявлять патологию на уровне фрагментов хромосом, что важно для постановки правильного диагноза, выработки дальнейшей тактики ведения беременной и прогноза для ребенка.

Также рекомендуется

[40-006] Беременность — Пренатальный скрининг трисомий I триместра беременности (синдром Дауна)

[16-001] Исследование кариотипа

[40-007] Беременность — Пренатальный скрининг трисомий II триместра беременности

[16-011] Диагностика микроделеционных синдромов Прадера – Вилли, Ангельмана, Ди Джорджи методом FISH (1 конкретный синдром)

Кто назначает исследование?

Педиатр, врач-генетик, эндокринолог, невролог, репруктолог.

Литература

Lynn B. Jorde,John C. Carey,Michael J. Bamshad. Medical Genetics. 4th edition. Philadelphia : Mosby/Elsevier, c2010.

Tartaglia NR, Howell S, Sutherland A, Wilson R, Wilson L (2010). «A review of trisomy X (47,XXX)». Orphanet J Rare Dis 5: 8. DOI:10.1186/1750-1172-5-8.

Maureen A. Leehey. Fragile X-associated Tremor/Ataxia Syndrome (FXTAS): Clinical Phenotype, Diagnosis and Treatment. J Investig Med. 2009 Dec; 57(8): 830–836. doi: 10.231/JIM.0b013e3181af59c4.

Visootsak J, Aylstock M, Graham JM Jr. Klinefelter syndrome and its variants: an update and review for the primary pediatrician. Clin Pediatr (Phila). 2001 Dec;40(12):639-51.

The Turner Syndrome Society of the United States: 1-800-365-9944.

Berry-Kravis E, Grossman AW, Crnic LS, Greenough WT. Understanding fragile X syndrome. Curr Paediatr. 2002;12(4):316–324.

Кариотип

Кариотип – это совокупность признаков хромосомного набора (число, размер, форма хромосом), характерных для того или иного вида.

Исследование всех элементов кариотипа человека производится при помощи метода специальной окраски и последующего изучения хромосом в световом микроскопе. Данный метод помогает увидеть размеры и формы хромосом, их структуру. Заболевания, сопровождающиеся патологическими изменениями кариотипа, называются хромосомными. Пример

хромосомной болезни – синдром Дауна. Причины возникновения синдрома Дауна кроются во внутриутробном формировании хромосомной патологии плода. Так, если нормальный кариотип здорового человека состоит из 46 хромосом, то при синдроме Дауна он сформирован 47 хромосомами, у 21 пары обнаруживается добавочная хромосома, отвечающая за болезнь.

Кариотип с аномалиями обнаруживается у около 1 % всех новорожденных. Последствия таких аномалий могут колебаться от смерти до умственной отсталости и слабовыраженных аномалий. Случаи аномального числа хромосом увеличиваются с возрастом матери. Возраст будущей мамы также влияет на риск развития у ребенка синдрома Дауна: если в возрасте до 35 лет такой риск составляет 1 к 1000; то в возрасте до 40 лет риск возрастает до 1 к 214; в возрасте старше 45 лет риск увеличивается до 1 к 19.

Вариантов отклонений от нормы множество. На сегодняшний день выявлены следующие аномалии:

Синдром Дауна

Синдром Эдвардса

Синдром Кошачьего крика

Синдром Патау

Синдром Клайнфельтера

Синдром Шерешевского – Тернера

Синдром Прадера-Вилли

Полисомии по X хромосоме

Происходит это уже на ранней стадии зарождения эмбриона. Одной из причин отклонений является нарушение сперматогенеза, некоторые из нарушенных сперматозоидов все же участвуют в оплодотворении яйцеклетки и, следовательно, могут являться причиной формирования эмбриона с нарушенным кариотипом.

Основным неблагоприятным фактором появления отклонений является плохая экология, провоцирующая хромосомные мутации. Все эти аномалии передаются по наследству.

Синдром кошачьего крика. Секреты наследственности человека

Синдром кошачьего крика синдром Лежена Выполнила Аникина Кристина

Синдром кошачьего крика. (синдром Лежена) Выполнила Аникина Кристина Студентка группыы Л-131 -1.

Кариотип 46 XX или ХУ, 5 р-. Частота заболевания – 1: 45000.

Хромосомно синдром кошачьего крика объясняется частичной моносомией; он развивается при делеции (с утратой от трети до половины, реже полная утрата) короткого плеча пятой хромосомы. Для развития клинической картины синдрома имеет значение не величина утраченного участка, а конкретный незначительный фрагмент хромосомы. Изредка отмечается мозаицизм по делеции или образование кольцевой хромосомы-5.

При этом синдроме наблюдается: общее отставание в развитии, низкая масса при рождении и мышечная гипотония, лунообразное лицо с широко расставленными глазами характерный плач ребёнка, напоминающий кошачье мяуканье, причиной которого является изменение гортани (сужение, мягкость хрящей, уменьшение надгортанника, необычная складчатость слизистой оболочки) или недоразвитие гортани. Признак исчезает к концу первого года жизни. Кроме того, встречаются врожденные пороки сердца, костно-мышечной системы и внутренних органов.

Лечение симптоматическое. Показаны средства, стимулирующие психомоторное развитие, лечебный массаж и гимнастика.

Диагностируется цитологическим методом. Также диагноз ставят на основании характерного детского крика и других характерных для этого заболевания симптомов. Генетическая консультация и генетическое тестирование могут быть предложены для семей в которых есть люди больные этим синдромом.

Профилактика синдрома Лежена — своевременное проведение медикогенетического консультирования в семьях, где уже были дети с синдромом кошачьего крика и проведение исследований на определение кариотипа родителей.

Спасибо за внимание!

Презентация на тему: СИНДРОМЫ ЧАСТИЧНЫХ АНЕУПЛОИДИЙ. СИНДРОМ «КОШАЧЬЕГО КРИКА» И ВОЛЬФА-ХИРШХОРНА

Первый слайд презентации: СИНДРОМЫ ЧАСТИЧНЫХ АНЕУПЛОИДИЙ. СИНДРОМ «КОШАЧЬЕГО КРИКА» И ВОЛЬФА-ХИРШХОРНА

РАБОТУ ПОДГОТОВИЛ СТУДЕНТ 219 ГРУППЫ ЛЕЧЕБНОГО ФАКУЛЬТЕТА МАРДАНОВ ЮНУС МУСЛЮМОВИЧ

Изображение слайда

Слайд 2: Введение

Анеуплоидия – это изменение кариотипа в количественном соотношении, при котором набор хромосом не является кратным гаплоидному набору хромосом ( n ). Ануплоидии бывают нескольких видов.

Изображение слайда

Слайд 3: Частичная анеуплоидия

Частичная анеуплоидия – это изменения, касающиеся непосредственно хромосомы в ее молекулярном и морфологическом строении, т.е. изменения не затрагивают кариотип, так как число хромосом не изменяется, однако изменения происходят непосредственно в хромосоме, например, делеция плеча хромосомы.
Наиболее известными и хорошо изученными синдромами частичных анеуплоидий являются синдром «Кошачьего крика», синдром Вольфа- Хиршхорна.

Изображение слайда

Слайд 4: Синдром «кошачьего крика»

Этиология: делеция короткого плеча 5-й хромосомы.
Частота синдрома: примерно 1:45 000.
Клиника: Для данного синдрома наиболее характерны специфический плач, напоминающий кошачье мяуканье, лунообразное лицо, мышечная гипотония, умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия, низко расположенные, иногда деформированные ушные раковины, эпикантус, антимонголоидный разрез глазных щелей, косоглазие. Иногда наблюдаются атрофия зрительного нерва и очаги депигментации сетчатки. Как правило, выявляются пороки сердца. Наиболее постоянный признак синдрома — «кошачий крик» — обусловлен изменениями гортани: сужением, мягкостью хрящей, отечностью или необычной складчатостью слизистой оболочки, уменьшением надгортанника. Изменения других органов и систем неспецифичны.

Изображение слайда

Слайд 5: Синдром Вольфа- Хиршхорна

Этиология: делеция короткого плеча 4-й хромосомы.
Частота синдрома: 1:100 000
Клиника: Дети с синдромом Вольфа- Хиршхорна обычно рождаются у молодых родителей, доношенные, но со значительно сниженным весом (около 2000 г). Для таких детей характерна резкая задержка физического и психомоторного развития. У них наблюдаются умеренно выраженная микроцефалия, клювовидный нос, выступающее надпереносье, деформированные, низко расположенные ушные раковины, вертикальные складки кожи впереди ушных раковин, гипотония мышц, значительное снижение реакции на внешние раздражения, судорожные припадки. Отмечаются также расщелины верхней губы и нёба, деформации стоп, аномалии глазных яблок, эпикант и маленький рот с опущенными уголками. Из внутренних органов чаще поражаются сердце (пороки развития) и примерно в половине случаев — почки (гипоплазия и кисты). Большинство детей с синдромом 4р- умирает на 1-м году жизни. Максимальный известный возраст пациента с этим синдромом — 25 лет.

Изображение слайда

Слайд 6: Синдром Вольфа- Хиршхорна

Изображение слайда

Слайд 7: Синдром Орбели

Этиология: делеция длинного плеча 13-й хромосомы (определенных сегментов плеча)
Частота синдрома: частота синдрома не установлена.
Клиника: Дети с синдромом Орбели рождаются с низким весом (2200 г). Клинически синдром проявляется аномалиями развития всех систем организма. Характерны микроцефалия, отсутствие носовой вырезки (лоб непосредственно переходит в нос), эпикант, антимонголоидный разрез глаз, широкая спинка носа, высокое нёбо, низко расположенные деформированные ушные раковины. Отмечаются поражения глаз ( микрофтальмия, иногда аноф-тальмия, косоглазие, катаракта, ретинобластома ), опорно-двигательного аппарата (короткая шея, гипо — или аплазия первого пальца кисти и пяточной кости, синдактилии кистей и стоп), атрезии прямой кишки и заднепроходного отверстия. Часты пороки развития сердца, почек, головного мозга. Для всех детей с синдромом Орбели характерна глубокая олигофрения, возможны потеря сознания, судороги.

Изображение слайда

Слайд 8: Д иагностика синдромов

Больным и их родителям в обязательном порядке необходимо пройти цитогенетическое обследование.
Также для более точного определения синдрома рекомендуется провести молекулярный анализ хромосом. Исследования говорят, что приблизительно 450-700 тысяч пар нуклеотидов, расположенные между генами D4S168 / FGFR3 и D4S166 / D4S43, формируют критическую зону синдрома. Хромосомная группа 4p16.3 также содержит ген под названием DFNA6, мутации в котором или его отсутствие приводит к развитию наследственной несиндромальной потери слуха.

Изображение слайда

Слайд 9

Данные генетические патологии не поддаются лечению, по этой причине лечение симптоматическое. Иногда может быть показано хирургическое вмешательство для нормализации работы неправильно развившихся внутренних органов.
Профилактикой синдромов является минимализация воздействия мутагенных факторов на организм матери и отца, для предотвращения образования измененных кариотипов.

Изображение слайда

Последний слайд презентации: СИНДРОМЫ ЧАСТИЧНЫХ АНЕУПЛОИДИЙ. СИНДРОМ «КОШАЧЬЕГО КРИКА» И ВОЛЬФА-ХИРШХОРНА: Используемая литература

1. ШЕВЧЕНКО П. Е., ТЮТЮННИКОВА Е. Б. «ПРИЧИНЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ СИНДРОМА КОШАЧЬЕГО КРИКА » // Сборник материалов III Международной научно-практической конференции. – Чебоксары. Изд. — ООО «Центр научного сотрудничества » Интерактив плюс«, 2017 г. – стр. 35-37.
2. КЕРИМОВА Г. А. «СИНДРОМ «КОШАЧЬЕГО КРИКА». ЕДИНСТВЕННЫЙ СЛУЧАЙ В ТЮМЕНСКОЙ ОБЛАСТИ » // АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТЕОРЕТИЧЕСКОЙ, ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ, КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ И ФАРМАЦИИ — материалы 52-й ежегодной Всероссийской конференции студентов и молодых ученых, посвященной 90-летию доктора медицинских наук, профессора, заслуженного деятеля науки РФ Павла Васильевича Дунаева. – Тюмень. Изд. — РИЦ « Айвекс », 2018 г. – стр. 243 – 244.
3. ГЛУЩЕНКО Е.А., ТЮТЮННИКОВА Е.Б. «СИНДРОМ ВОЛЬФА — ХИРШХОРНА: ПРИЧИНЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ И ОСНОВНЫЕ СИМПТОМЫ» // «ИННОВАЦИИ В НАУКЕ И ПРАКТИКЕ» сборник статей по материалам XII международной научно-практической конференции. – Армавир. Изд. — ООО « Дендра », 2018 г. стр. 88-91.

Изображение слайда

Синдром Кри дю Чата — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

УЧЕБНИКИ
Mezoff AG. Синдром Кри-дю-Шат. Руководство NORD по редким заболеваниям. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. Филадельфия, Пенсильвания. 2003: 175.

Rimoin D, Connor JM, Pyeritz RP, Korf BR. Ред. Принципы и практика медицинской генетики Эмори и Римоан. 4-е изд. Черчилль Ливингстон. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк; 2002: 1209-10.

Горлин Р.Дж., Коэн MMJr, Hennekam RCM. Ред. Синдромы головы и шеи.4-е изд. Издательство Оксфордского университета, Нью-Йорк, Нью-Йорк; 2001: 51.

Джонс KL. Эд. Распознаваемые модели пороков развития человека Смита. 5-е изд. W. B. Saunders Co., Филадельфия, Пенсильвания; 1997: 44.

СТАТЬИ ИЗ ЖУРНАЛА
Уллах И., Махаджан Л., Магнусон Д. Недавно признанная ассоциация болезни Гиршпрунга с синдромом Кри-дю-чат. Am J Gastroenterol. 2017; 112: 185-186.

Nguyen JM, Qualmann KJ, Okashah R, Reilly A, Alexeyev MF, Campbell DJ. Удаление 5p: текущие знания и будущие направления.Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2015 сентябрь; 169 (3): 224-38.

Родригес-Кабальеро А. , Торрес-Лагарес Д., Родригес-Перес А., Серрера-Фигалло М. А., Эрнандес-Гисадо Дж. М., Мачука-Портильо Г. Синдром кри-дю-чата: критический обзор. Oral Patol Oral Cir Bucal. 2010; 15: e473-8.

Hill C, Moller JH, Finkelstein M, Lohr J, Schimmenti L. Синдром кридушата и врожденный порок сердца: обзор ранее зарегистрированных случаев и представление еще 21 случая от консорциума педиатрической кардиологической помощи.Педиатрия. 2006; 117: 924-7.

Laczmanska I, Stembalska A, Gil J, Czemarmazowicz H, Sasiadek M. Cri du chat синдром, определяемый диагностическими проблемами делеции 5p15.3? Pter. Eur J Med Genet. 2006; 49: 87-92.

Mainardi PC, Pastore G, Castronovo C, et al., Естественная история критического синдрома. Отчет из Итальянского Регистра. Eur J Med Genet. 2006; 49: 363-83.-9.

Кондо Т., ШимоКава О., Харада Н., Дои Т. и др., Корреляция генотип-фенотип 5p-синдрома: ловушка диагностики.J Hum Genet. 2005; 50: 26.

Посмык Р, Панасюк Б, Яценко С.А., Станкевич П, Мидро АТ. Естественная история ребенка с синдромом моносомии 5 (синдром кошачьего крика / кри-дю-чат) в течение 18 лет наблюдения. Genet Couns. 2005; 16: 17-25.

Чжан Х, Снайдерс А., Сегрейвс Р. и др., Картирование с высоким разрешением взаимосвязей генотип-фенотип при критическом синдроме с использованием сравнительной геномной гибридизации массива. Am J Hum Genet. 2005; 76: 312-6.
Van Buggenhout GJ, Pijkels E, Holvoet M, et al., Синдром Кри-дю-чат: изменение фенотипа у пожилых пациентов. Am J Med Genet. 2000; 90: 203-15.

ИНТЕРНЕТ
Синдром Cerruti Mainardi P. Cri du Chat. Энциклопедия Orphanet, 5 сентября 2006 г. Доступно по адресу: http://www.ojrd.com/content/1/1/33, дата обращения 5 сентября 2017 г.

Mithilesh, K. Cri-du-Chat Syndrome. Emedicine Journal, 30 сентября 2005 г. Последнее обновление: 09.06.2017. Доступно по адресу: http://www.emedicine.com/ped/topic504.htm Доступно 5 сентября 2017 г.

McKusick VA., Ed. Интернет-Менделирующее наследование в человеке (OMIM). Балтимор. MD: Университет Джона Хопкинса; Запись №: 123450; Последнее обновление: 01.08.2017. Доступно по адресу: http://omim.org/entry/123450 Дата обращения: 5 сентября 2017 г.

О синдроме 5P — общество пяти P минус

Одна из наших родителей, Тэмми Доусон, хочет поделиться своим опытом с PROBIOTICS.

«Многие из наших сыновей и дочерей борются с запорами. Мой сын Аллан боролся с этой проблемой всю свою жизнь. Мы пробовали минеральное масло, сливовый сок, клизмы, ежедневные дозы Miralax и добавляли как можно больше клетчатки, но безуспешно.Нормой для него было, возможно, одно опорожнение кишечника каждые семь дней, что, как мы все знаем, было бы неудобно, если не сказать больше. Я искал ответы, которые помогли бы ему найти облегчение в этой области.

«Я искренне верю, что наши сыновья и дочери просто учатся жить с этим хроническим заболеванием, каким бы неудобным оно ни было. Я даже подумал про себя, что это может сыграть роль в их поведенческих проблемах, которые, кажется, у многих возникают в более молодом возрасте, по крайней мере, для моего сына это было намного сложнее. Как и многие из вас, на протяжении многих лет мы обсуждали с нашими врачами, как преодолеть проблему запора, и все, что я когда-либо получал от наших врачей первичного звена и специалистов, — это добавлять больше клетчатки и принимать Миралакс ежедневно, что, как мы понимаем, все знают, что если принимать его ежедневно, это приведет только к жидкому стулу, беспорядку и головной боли у тех, кто за ними ухаживает. Так что, используя этот метод, мне пришлось попытаться найти правильную дозировку, чтобы дать Аллану. И здесь опять же, это в основном приводит к опорожнению кишечника только один раз в неделю.Я также начал давать ему активный йогурт и больше персиков и груш как часть его ежедневного рациона.

«Недавно я обсуждал со своим гастрономом вопрос не только о себе как о больном СРК, но и о запорах в целом. Мне сказали исследовать «Пробиотики», и они обнаружили, что эта пищевая добавка помогает многим, кто страдает различными проблемами пищеварения, которые часто приводят к запорам или диарее.

«Итак, я последовал его совету, провел небольшое исследование и поговорил с моим другом, который занимается натуральной целостной медициной / лечением.Она сказала, что это избавило ее от необходимости принимать различные рецептурные лекарства для ее проблем и принесло ей большое облегчение за последние пару лет. Короче говоря, я повела Аллана на прием к его первичному врачу, потому что я обнаруживала, что он сидит на унитазе часами, изо всех сил пытаясь опорожнить кишечник, и она также сообщила мне, что мне нужно начать его прием пробиотиков. Она сказала, что скоро мы увидим перемены. Итак, мы с Алланом уехали оттуда и пошли в местную аптеку, где я купил сверхсильные пробиотики Nature’s Bounty, дал ему рекомендованную дозу в машине и занялся своими делами.Мы были на побегушках, и Аллан сообщил мне, что он должен пойти «пух-пух», так что мы пошли домой и, конечно же, у него испражнение. В то время я об этом не думал. Я просто подумал, что пора.

«Я даю Аллану пробиотик каждый день, когда он приходит домой из школы, и, конечно же, у него каждую ночь опорожняется. Прошла неделя, и я подумал, может быть, это совпадение. Прошла вторая неделя, а он продолжал ходить каждый день. Сейчас это продолжается примерно 6-8 недель.Я очень доволен результатами. Для нас это спасло жизнь. Я скажу, что я думал, что куплю оптом в Costco другой бренд. Но этот бренд не работал на Аллана. Мне было сложно найти оригинальный продукт, поэтому я заказал онлайн. Разумеется, как только он прибыл, я ввел Аллану рекомендованную дозу, и он опорожнился в течение 3 часов. Если вы решите попробовать, возможно, вам придется найти бренд, который вам подходит.

«Я слышал, что для некоторых людей охлажденные пробиотики якобы даже лучше, но я подумал, что если он не сломался, зачем его исправлять.Итак, я бы посоветовал, если вы собираетесь вводить лекарство кому-либо младше 18 лет, обсудите это со своим педиатром или врачом, прежде чем давать его ребенку. Я надеюсь, что я пролил свет на то, что возможно найти что-то, что действительно решит проблемы запоров наших сыновей / дочерей. И, возможно, в свое время мы узнаем, действительно ли это должно быть частью ежедневного рациона наших детей. Удачи всем вам.»

Синдром Кри Ду Чата, статья

Непрерывное образование

Синдром Кри дю чат — это генетическое заболевание, вызванное делецией короткого плеча хромосомы 5.Название синдрома означает кошачий крик и описывает основные клинические проявления высокого монохроматического кошачьего крика. Клиническая картина, тяжесть и прогрессирование заболевания различаются в зависимости от области удаленной хромосомы. Это расстройство часто характеризуется характерными чертами лица, задержкой развития и умственной отсталостью. Это упражнение иллюстрирует стратегии презентации, оценки и лечения синдрома Кри дю чат и подчеркивает роль межпрофессиональной группы в оказании помощи пострадавшим пациентам.

Цели:

Опишите состояние пациента с критическим синдромом.
Определите причину критического синдрома.
Обрисуйте варианты лечения синдрома кри-дю-чата.
Обобщите важность улучшения координации между членами межпрофессиональной команды для улучшения результатов для пациентов, страдающих критическим синдромом.

Введение

Кри-дю-чат — это генетическое заболевание, вызванное делецией короткого плеча хромосомы 5. Название синдрома, означающее кошачий крик, было придумано после основного клинического обнаружения высокотонального монохроматического кошачий крик. Клиническая картина, тяжесть и прогрессирование заболевания варьируются в зависимости от области удаленной хромосомы и от того, является ли она конечной или интерстициальной.Другими словами, различия в фенотипе объясняются различиями в генотипах. Для этого расстройства характерны характерные черты лица, задержка развития и умственная отсталость. [1] [2]

Этиология

Cri-du chat является результатом частичного или полного удаления хромосомы 5p. Большинство делеций происходит de novo . Делеции происходят как случайные события во время образования репродуктивных клеток на раннем этапе развития плода.Примерно от 80% до 90% имеют отцовское происхождение, что может возникнуть в результате поломки хромосомы во время формирования гамет. Остальные 10-15% являются результатом несбалансированной родительской транслокации. Более того, от 80% до 90% случаев являются результатом терминальных делеций хромосомы 5, а от 3% до 5% — интерстициальной делецией. Мозаицизм, инверсии и кольцевые хромосомы — менее распространенные механизмы. [2]

Эпидемиология

Хотя Cri du chat считается редким заболеванием, это одна из наиболее распространенных хромосомных аномалий.Заболеваемость колеблется от 1 на 15 000 до 1 на 50 000 живорожденных. Заболеваемость у женщин несколько выше, чем у мужчин. Точная заболеваемость и распространенность во всем мире и среди рас не установлена. Точно так же неясны конкретные факторы риска, связанные с пренатальными событиями или возрастом родителей. Однако время от времени поступают сообщения о воздействии радиации, гиперемезиса, анорексии и токсемии на родителей [3].

Патофизиология

Пациенты демонстрируют фенотипическую и генотипическую изменчивость.Исследования показали, что частичная делеция короткого плеча хромосомы 5 является причиной характерного фенотипа. Фенотип можно идентифицировать, несмотря на то, что вариации в размере делеции привели к теории, согласно которой критическая область ответственна за характерный признак гемизиготности. Идентифицированная область — 5p15.2, и люди с делецией хромосомы 5, которая не включает эту область, не проявляют типичного фенотипа, а в некоторых случаях даже нормальны.

Цитогенетические исследования помогли идентифицировать две области, 5p15. 3, который отвечает за характерный крик, и 5p15.2, который отвечает за другие важные клинические данные. Точно так же были определены другие области для дополнительных функций, таких как задержка речи и дисморфизм. Следовательно, клинические проявления зависят от удаления критической зоны. Другим решающим фактором проявления является размер, а также тип делеции и то, является ли она интерстициальной или конечной.

Наиболее характерной чертой этого заболевания является пронзительный плач, а его патогенез связан с анатомическим изменением морфологии гортани, которое может быть результатом:

Маленький, гибкий надгортанник
Гипоплазия гортани
Узкая или ромбовидная гортань
Аномальное воздушное пространство в задней части при фонации

Однако не все пациенты с аномальным плачем обладают вышеуказанными особенностями.Следовательно, могут быть и неврологические изменения. [3]

История и физика

Период новорожденности

В неонатальном периоде наиболее характерным признаком является высокий монотонный крик, который обычно исчезает в течение первых нескольких месяцев жизни. Крик не ограничивается одним только этим синдромом и, как известно, сопровождает некоторые другие неврологические расстройства. Новорожденные также имеют низкий вес при рождении и микроцефалию, а также асфиксию, мышечную гипотонию и нарушение всасывания.Это приводит к нарушению роста и развития в течение первых нескольких лет жизни. Имеются сообщения о рецидивирующих респираторных и кишечных инфекциях. [3]

Общие характеристики

(a) Черепно-лицевые аномалии

Микроцефалия
Лунное лицо
Гипертелоризм
Выступающие эпикантические складки
Большой носовой мост
Углы рта опущенные
Короткий желобок
Преждевременная седина
Аномальные складки при поперечном сгибании

Нечасто:

Косая нисходящая глазная щель
Низко посаженные уши
Слуховые проходы узкие
Преаурикулярные метки
Глухота
Близорукость и катаракта
Повышенная чувствительность школьников к метахолину
Гипоспадия и крипторхизм

С возрастом меняются следующие признаки:

Гипотония в неонатальном периоде сменяется гипертонией
Выраженная микроцефалия
Выступающая надглазничная дуга
Неправильный прикус зубов
Лицо Луны меняется на более узкое вертикальное лицо в зрелом возрасте

(б) Другие аномалии, которые могут присутствовать

Повышенная чувствительность к звуку
Заболевания сердца, включая врожденные пороки сердца
Кожная гемангиома
Патология почек

(c) Орофациальные аномалии

Высокое нёбо
Микроретрогнатия нижней челюсти
Гипоплазия эмали
Хронический пародонтит

(г) Проявления развития и поведения

Гиперактивность
Самоповреждение
Повторяющиеся движения
Нежная личность
Навязчивая привязанность к предметам
Понимание речи лучше, чем их способность говорить или общаться [2]

Оценка

Антенатально

Cri du chat можно диагностировать с помощью амниоцентеза во время антенатального периода, когда делеция хромосомы 5 будет видна.Структурные аномалии наблюдаются сонографически. Кроме того, у плода с мозаицизмом могут наблюдаться фетоплацентарные и фетоамниотические хромосомные аномалии наряду с микроцефалией и гипоплазией мозжечка. [3] [4] [5] [6]

Постнатально

Диагноз может быть поставлен на основании клинических данных. Возникновение специфических характерных симптомов, таких как микроцефалия, низкий вес при рождении, лунное лицо, мышечная гипотония и кошачий крик, должны вызвать клиническое подозрение на это состояние.Иногда это может быть сложно, потому что особенности могут быть неочевидными, поскольку пациенты демонстрируют цитогенетические вариации, ведущие к фенотипическим вариациям. Клинические особенности, а также тяжесть и прогноз могут быть определены размером и положением делеции.

При наличии клинического подозрения одним из первых тестов, которые могут подтвердить диагноз, является анализ кариотипа. Однако в случаях, когда клинические подозрения высоки при наличии нормального кариотипа, могут быть проведены дополнительные специфические тесты, такие как FISH, CGH (сравнительная геномная гибридизация) или количественная ПЦР (полимеразная цепная реакция).

FISH позволил улучшить диагностику генетических нарушений, вызванных делецией хромосом, и предоставил фенотипическую карту и связанный с ней геном человека. Новые методы, такие как CGH, открыли новые возможности, включая полный геном и связанные с ним маркеры, которые могут идентифицировать генетические изменения.

Было проведено очень мало исследований по результатам МРТ. Однако наиболее частым признаком является гипоплазия моста. Это представление связано с другими находками, такими как гипоплазия мозжечка и микроцефалия, а также аномалии мозолистого тела.Также наблюдались супратенториальные аномалии. [2] [7]

Лечение / менеджмент

Специфического лечения пациентов не существует из-за раннего начала церебрального повреждения во время эмбрионального развития. Однако пациенты получают пользу от реабилитации, особенно при раннем вмешательстве. Этот подход продемонстрировал улучшение прогноза, а также социальную адаптацию.

В неонатальном периоде физиотерапию следует начинать в первую неделю жизни, чтобы помочь при любых трудностях при глотании и всасывании.Грудное вскармливание по-прежнему возможно, а интенсивная терапия требуется редко. [8] [1] [9]

Физиотерапия, психомоторная терапия и логопедия рекомендуются для лечения психомоторной и речевой отсталости. Пациенты часто страдают сенсоневральной глухотой; поэтому аудиометрические обследования должны проводиться у всех детей. Другие полезные методы лечения включают хирургическое вмешательство, специальную диету и здоровый образ жизни.

В уходе за пациентом должны участвовать семьи. Они должны получить информацию о болезни и доступных группах поддержки.

При последующих беременностях следует предлагать услуги генетического консультирования. [3] [10]

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз критического синдрома включает следующее:

Множественные врожденные аномалии
Другие аутосомные синдромы моносомии или трисомии
Синдромы умственной отсталости
Синдром Патау
Синдром Вольфа-Хиршхорна

Прогноз

Заболеваемость и смертность снижаются после первых нескольких лет жизни.По имеющимся данным, 75% смертей происходят в течение первого месяца жизни, и около 90% смертей происходят в течение первого года. Важно отметить, что тип, размер и расположение удалений значительно влияют на прогноз.

Одним из важнейших факторов прогноза заболевания является ранняя диагностика. Ранняя диагностика позволяет на раннем этапе применять терапевтические меры для улучшения результатов физического и психомоторного развития и помогает в социальной адаптации.[2]

Осложнения

Синдром Кри дю чат — это хромосомная делеция, вызванная частичной делецией p-плеча хромосомы 5. Осложненные могут включать следующее:

Пороки сердца или других органов
Сколиоз
Плохой мышечный тонус
Проблемы со слухом или зрением
Умственная отсталость

Сдерживание и обучение пациентов

Помимо пациентов, семьи пострадавших сталкиваются с повышенным стрессом из-за неадаптивного поведения пациентов.Пациентам и семьям требуется поддержка со стороны медицинских работников, других семей и друзей. Семьи должны быть осведомлены о самой последней информации о синдроме и обеспечены необходимыми ресурсами.

Жемчуг и другие предметы

Кри-дю-чат — редкое генетическое заболевание, вызванное делецией короткого плеча хромосомы 5.
Различия в фенотипах объясняются различиями в генотипах, которые также влияют на тяжесть заболевания и прогноз.
Самая характерная находка — пронзительный монотонный крик. Другие особенности включают микроцефалию, низкий вес при рождении, гипотонию, задержку психомоторного развития и черепно-лицевые пороки развития.
Возможен клинический диагноз. Однако анализ кариотипа может подтвердить диагноз, если клинические подозрения высоки.
При наличии нормального кариотипа и при высоком клиническом подозрении могут быть проведены более специфические цитогенетические исследования, такие как FISH или CGH.
Менеджмент сосредоточен на программах физиотерапии и реабилитации как можно раньше, которые улучшат прогноз и социальную адаптацию.
Заболеваемость и смертность самые высокие в первые несколько лет жизни. Девяносто процентов смертей случаются в первый год.

Улучшение результатов команды здравоохранения

Cri du chat управляется межпрофессиональной командой, в которую входят медсестры, терапевты, социальные работники и диетологи.Специального лечения для пациентов не существует из-за раннего начала церебрального повреждения во время эмбрионального развития. Однако пациенты получают пользу от реабилитации, но результаты тем лучше, чем раньше она начинается. Такой подход к лечению улучшает прогноз, а также улучшает социальную адаптацию. В неонатальном периоде физиотерапию следует начинать с первой недели жизни, чтобы помочь при любых затруднениях при глотании и всасывании. Грудное вскармливание по-прежнему возможно, а интенсивная терапия требуется редко.[8] [1] [9]

Синдром Кри-дю-Шат Цитогенетически скрытая рекомбинационная аневсомия хромосомы 5: значение для оценки риска рецидива — FullText — Molecular Syndromology 2010, Vol. 1, № 2

Абстрактные

Синдром кри-дю-шат вызван гаплонедостаточностью генов в дистальной части короткого плеча хромосомы 5, и его характерные особенности включают микроцефалию, задержку развития и характерный пронзительный мяукающий крик.Большинство случаев синдрома кри-дю-чат возникает в результате спорадической делеции de novo, которая связана с низким риском рецидива. Однако в редких случаях синдром кри-дю-чат с моносомией 5p может сопровождаться трисомией 5q. Эта комбинация практически всегда связана с родительскими крупными перицентрическими инверсиями. Среди ранее сообщенных случаев синдрома кри-дю-чат с моносомией 5p, сопровождаемой трисомией 5q, аневомия хромосомы 5 во всех случаях, кроме одного, была цитогенетически видима с использованием G-бэндинга.При обнаружении сопутствующей трисомии 5q ожидается значительный риск рецидива. Здесь мы сообщаем о пациенте с фенотипом синдрома кри-дю-чат, который изначально демонстрировал нормальный кариотип при G-бэндинге, но у которого молекулярный анализ с использованием мультиплексной лигирования-зависимой амплификации зонда и сравнительной геномной гибридизации с помощью массивов выявил делецию 5p, сопровождаемую дупликацией 5q. . Тестирование родительских хромосом привело к идентификации очень большой перицентрической инверсии, точки разрыва которой располагались в концевых областях 5p15.31 и 5q35.1. Эта информация была жизненно важна для консультирования семьи относительно значительно высокого риска рецидива.

Введение

Синдром Кри-дю-чат вызван гаплонедостаточностью генов в дистальной части короткого плеча хромосомы 5. Характерные черты включают микроцефалию, задержку развития и характерный пронзительный мяукающий крик, из которого синдром получил свое название [Neibuhr, 1978].Клинический диагноз может быть подтвержден с помощью исследования флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) с зондами для обнаружения делеции так называемого критического интервала критичности [Zhang et al., 2005].

Большинство случаев синдрома кри-дю-чат возникает в результате спорадической делеции de novo, которая связана с низким риском рецидива. Однако около 10-15% всех случаев вызваны неравномерной сегрегацией родительской сбалансированной транслокации, когда моносомия 5p сопровождается трисомией терминального сегмента другого хромосомного плеча [Neibuhr, 1978].Для выявления вовлечения хромосом, отличных от хромосомы 5, окраска хромосом с помощью библиотеки хромосомы 5 может быть полезной в качестве дополнительного исследования к исследованиям FISH с использованием зондов для так называемого критического интервала критичности [Schrock et al., 1996] . Когда действительно определяется трисомия другой хромосомы, необходимы исследования родительских хромосом для оценки риска рецидива. Если у одного из родителей имеется сбалансированная транслокация, риск рецидива будет около 5–15%, в зависимости от происхождения родителей.

В редких случаях синдром кри-дю-чат с моносомией 5p может сопровождаться трисомией 5q. Эта комбинация практически всегда связана с родительскими большими перицентрическими инверсиями, которые приводят к образованию инверсионной петли, способствуя продуцированию двойной сегментарной анеусомии или мейотической рекомбинационной аневсомии в гаметах [de Perdigo et al., 1989]. Среди ранее описанных случаев синдрома кри-дю-чат с мейотической рекомбинацией аневомия хромосомы 5 у всех [Faed et al., 1972; Neibuhr, 1978; Бимер и др., 1984; Миядзаки и др., 1985; Schroeder et al., 1986; Sonoda et al., 1989; Ono et al., 1993; Levy et al., 2002], но один случай [Akalin et al., 2006] был цитогенетически видимым с использованием G-бэндинга. При обнаружении сопутствующей трисомии 5q ожидается значительный риск рецидива [Anton et al., 2005]. Важно знать, что ни окраска всей хромосомы, ни целевое исследование 5p FISH у пациента не обнаружит наличие трисомии 5q, потому что трисомный материал нельзя отличить от других частей хромосомы 5.

Здесь мы сообщаем о пациенте с фенотипом синдрома кри-дю-чат, у которого был нормальный кариотип на G-бэндинг, но у него была сопутствующая трисомия 5q, чтобы удовлетворить потребность в проведении соответствующих молекулярных исследований, таких как FISH-анализ с использованием субтеломер 5q. зонда, мультиплексной лигирования-зависимой амплификации зонда (MLPA) или сравнительной геномной гибридизации массива (CGH) для поиска наличия скрытой трисомии 5q, чтобы семьи с синдромом кри-дю-чат могли получить соответствующее генетическое консультирование.

Пациенты и методы

Пропозитус был доставлен на 32 неделе беременности путем кесарева сечения (из-за гидрамниона) 31-летней женщине из Японии по беременности и родам 1, пара 0. Родители не были кровными. Оценка по шкале Апгар составила 4 балла через 1 минуту и 7 баллов через 5 минут. Масса новорожденного при рождении составляла 1228 г (ниже 3-го процентиля).

При рождении у нее был отмечен шум в сердце и диагностирован дефект межжелудочковой перегородки. Сообщается, что в младенчестве у нее был пронзительный мяукающий крик.У нее развилась обструкция верхних дыхательных путей, сопровождаемая плоской гортани, и в возрасте 5 месяцев ей была сделана трахеотомия. Дефект межжелудочковой перегородки был устранен в возрасте 3 лет. Она смогла ходить в возрасте 3 лет и начала осмысленно говорить через речевую канюлю в возрасте 3 лет и 6 месяцев.

Через 3 года и 7 месяцев пациент был направлен к нам для обследования из-за множественных врожденных аномалий и серьезной задержки психомоторного развития. Физикальное обследование выявило несколько дисморфических признаков, включая широкую переносицу, выступающий лоб, выпуклый нос, преаурикулярные метки, раздвоенный язычок, гладкий желобок и короткий пятый палец (рис.1).

Рис. 1

Propositus через 3 года. Обратите внимание на широкую переносицу, выступающий лоб, наклонные глазные щели, выпуклый нос, преаурикулярные метки и гладкий желобок. Кроме того, у пациента был раздвоенный язычок.

После получения информированного согласия родителей были проведены следующие исследования. Ее кариотип с G-полосами был нормальным (рис. 2а). Анализ MLPA с использованием 2 наборов субтеломерных зондов (P036E и P070; MRC Holland) [Schouten et al., 2002; Rooms et al., 2006] выявили делецию субтеломера 5p и дупликацию субтеломера 5q в обоих наборах.

Рис. 2

Результаты цитогенетических исследований на propositus. a GTG-бэнд-хромосомы 5. Хотя кариотип изначально был нормальным, повторная оценка после того, как были известны результаты молекулярных исследований, показала производную хромосому der (5) inv (5) (p15.31q35.1) del (5) ( p15.31) dup (5) (q35.1). b Флуоресцентный гибридизационный анализ in situ.Распределение метафаз выявило делецию субтеломера короткого плеча и дупликацию субтеломера длинного плеча в одном из гомологов хромосомы 5 при гибридизации с зондом субтеломер 5p (зеленый сигнал, стрелка) и зондами центромеры 5q (красные сигналы, стрелки).

FISH-анализ периферической крови с использованием многоцветной панели FISH-зонда TelVysion № 5 (Vysis) подтвердил делецию субтеломера 5p и дупликацию субтеломера 5q (рис. 2b). Родительское тестирование показало, что у одного из родителей была перицентрическая инверсия субтеломер 5p и 5q (рис.3). Мы пришли к выводу, что мейотический кроссинговер у родителя в инвертированном сегменте хромосомы 5 привел к несбалансированному кариотипу у ребенка. Родители не пожелали раскрывать родительское происхождение инверсии.

Рис. 3

Результаты цитогенетических исследований у родителя с криптической перицентрической инверсией. a хромосомы с GTG-полосами 5, демонстрирующие большую перицентрическую инверсию с небольшими изменениями в паттерне теломерных полос. b Флуоресцентный гибридизационный анализ in situ.Распространение метафаз выявило инверсию субтеломера короткого плеча и субтеломера длинного плеча в одном из гомологов хромосомы 5 при гибридизации с зондом субтеломер 5p (зеленые сигналы, стрелки) и зондами центромеры 5q (красные сигналы, стрелки).

Массив CGH геномной ДНК пробанда с использованием набора Agilent Human Genome CGH 244A Oligo Microarray Kit (содержащий более 236000 зондов) показал потерю числа копий для субтеломерной области 5p и увеличение числа копий для субтеломерной области 5q. (Инжир.4). Размер делеции составлял 9,1 МБ, от 75149 до

40 на 5p, тогда как размер дупликации составлял 11 МБ, от 169407034 до 180629412 на 5q (UCSC hg18; NCBI Build 36).

Рис. 4

Результат анализа массива CGH и схематическая диаграмма степени удаления. CGH-анализ на массиве выявил концевую делецию 5p размером 9,1 Mb и концевую дупликацию 5q размером 11 Mb (серые области). Заполненные поля представляют предлагаемые области-кандидаты для кошачьего плача и задержки речи (см. Текст).Результаты и обсуждение субтеломерный анализ MLPA выявил делецию 5p, сопровождаемую дупликацией 5q, и последующий массив CGH подтвердил эти аномалии. При повторной оценке хромосом с G-диапазоном аберрация действительно была видна и совместима с контрольными точками в 5p15.31 и 5q35.1 обозначены массивом CGH. Находки в propositus побудили нас провести тестирование родительских хромосом, которое привело к идентификации очень большой перицентрической инверсии с точками разрыва, расположенными в терминальных областях 5p15.31 и 5q35.1. Эта информация была жизненно важна для консультирования семьи относительно значительно высокого риска рецидива, который контрастирует с относительно низким риском рецидива, связанным с более часто наблюдаемыми чистыми терминальными делециями.

Учитывая, что инверсия произошла в относительно теломерных областях, ожидается, что рекомбинация инвертированной хромосомы 5 и ее нормального гомолога будет происходить почти регулярно.Когда инвертированная хромосома подвергается нечетному количеству рекомбинации в обоих плечах в локусах, проксимальных к точке разрыва инверсии, инверсия будет разрешена. Когда инвертированная хромосома подвергается четному, включая ноль, рекомбинации в обоих плечах, инверсия сохраняется. Когда инвертированная хромосома подвергается нечетному количеству рекомбинации в одном плече, но четному количеству в другом, будут генерироваться несбалансированные хромосомы. Учитывая относительную малость удаленной или дублированной области, вероятность того, что оплодотворенная яйцеклетка, полученная из гаметы с такой несбалансированной хромосомой, действительно выживет, может быть относительно высокой; таким образом, велик риск того, что у родителя появится еще один больной ребенок.

Интервал делеции на 5p, выявленный с помощью массива CGH, содержал 2 интервала так называемого «критического интервала кри-дю-чат», как определено в исследовании с высоким разрешением [Zhang et al., 2005]: 1,5 -Мб интервал между D5S2054 и D5S676, связанный с кошачьим криком, и интервал в 3,2 Мб между D5S417 и D5S635, связанный с задержкой речи. Поскольку пропозитус действительно имел характерный высокий крик и задержку речи, фенотип хорошо коррелировал с генотипом.Дублированная область, 5q34–5qter, повторяет дублированный интервал, описанный Levy et al. [2002], которые предположили, что характерные черты, которые можно приписать этой области, включают выступающий лоб и выпуклый нос. Поскольку отчет Леви и др. не хватало фотографии лица, прямое сравнение этих черт невозможно. Тем не менее, эти 2 особенности присутствовали у пациента, о котором в настоящее время сообщается. Однако мы подозреваем, что было бы трудно оценить возможное наличие трисомии 5q исключительно на клинической основе.

Проспективный скрининг пациентов с множественными врожденными аномалиями и характерным высоким криком с помощью MLPA или массива CGH является оправданным для оценки частоты этого варианта синдрома кри-дю-чат. Действительно, у предыдущего пациента с легкой задержкой в развитии, атипичной для синдрома кри-дю-шат и сомнительным « кошачьим криком », была установлена рекомбинационная аневомия наиболее субтеломерных областей 5p и 5q путем выполнения субтеломерный скрининг всех хромосомных плеч на основе FISH [Bocian et al., 2005].

В заключение мы сообщили о пациенте с фенотипом синдрома кри-дю-чат, у которого была цитогенетически скрытая рекомбинационная аневомия хромосомы 5 в результате родительской перицентрической инверсии. Анализ MLPA успешно раскрыл скрытую рекомбинационную анеусомию, а массивный анализ CGH сыграл важную роль в точном определении анеусомии. Принцип, проиллюстрированный в настоящем отчете, может быть применим и к очевидным концевым делециям других хромосом.

Список литературы

Акалин I, Ярарбас К., Акгуль Н., Бабаоглу Э, Акай Г.Г. и др.: Del5p / dup5q у пациента с критическим синдромом без родительской хромосомной перестройки. Am J Med Genet A 140: 1016–1020 (2006).
Антон Э, Бланко Дж, Эгоскью Дж, Видаль Ф: Исследования спермы у носителей гетерозиготной инверсии: обзор.Cytogenet Genome Res 111: 297–304 (2005).
Beemer FA, de France HF, Rosina-Angelista IJ, Gerards LJ, Cats BP и др.: Семейная частичная моносомия 5p и трисомия 5q; три случая из-за отцовской перицентрической инверсии 5 (p151q333). Clin Genet 26: 209–215 (1984).
Bocian E, Suchenek K, Obersztyn E, Nowakowska B, Mazurczak T: Рекомбинационная аневомия субтеломерных регионов хромосомы 5, возникшая в результате большой семейной перицентрической инверсии inv (5) (стр.33q35.3). J. Appl Genet 46: 109–114 (2005).
де Пердиго А., Габриэль-Робез О., Румплер Ю.: Корреляция между положениями хромосомных точек разрыва и синаптическим поведением у мужчин-мужчин, гетерозиготных по перицентрической инверсии. Hum Genet 83: 274–276 (1989).
Фэд М.Дж., Марриан В.Дж., Робертсон Дж., Робсон Э.Б., Кук П.Дж.: Унаследованная перицентрическая инверсия хромосомы 5: семья с историей неонатальной смерти и случаем синдрома кри-дю-чата.Цитогенетика 11: 400–411 (1972).
Леви Б., Данн Т.М., Керн Дж. Х., Хиршхорн К., Кардон Н. Б.: Определение фенотипа dup5q молекулярным цитогенетическим анализом у пациента с dup5q / del5p (кри дю чат). Am J Med Genet 108: 192–197 (2002).
Миядзаки К., Яманака И., Асано К.: случай синдрома кошачьего крика из-за отцовской перицентрической инверсии хромосомы 5.J Ped Prac 50: 506–509 (1985).
Нейбур Э: Синдром кри-дю-чата. Hum Genet 44: 227–275 (1978).
Ono K, Ohashi Y, Nakano H, Togashi H, Kannari Y, et al: Частичная моносомия 5p и частичная трисомия 5q из-за отцовской перицентрической инверсии хромосомы 5.Jpn J Hum Genet 38: 319–328 (1993).
Rooms L, Reyniers E, Wuyts W, Storm K, van Luijk R, et al: Зависимая от лигирования мультиплексная амплификация зонда для обнаружения субтеломерных перестроек в рутинной диагностике. Clin Genet 69: 58–64 (2006).
Schouten JP, McElgunn CJ, Waaijer R, Zwijnenburg D, Diepvens F и др.: Относительное количественное определение 40 последовательностей нуклеиновых кислот путем мультиплексной амплификации зонда, зависящей от лигирования.Nucleic Acids Res 30: e57 (2002).
Schrock E, du Manoir S, Veldman T, Schoell B, Wienberg J, et al: Многоцветное спектральное кариотипирование хромосом человека. Science 273: 494–497 (1996).
Schroeder HW Jr, Forbes S, Mack L, Davis S, Norwood TH: Рекомбинационная анеусомия хромосомы 5, связанная с множественными тяжелыми врожденными пороками развития.Clin Genet 30: 285–292 (1986).
Sonoda T, Kawaguchi K, Ohba K, Madokoro H, Ohdo S: Частичная моносомия 5p и частичная трисомия 5q из-за отцовской перицентрической инверсии 5 (p15.1q35.1). Дзинруй Иденгаку Засси 34: 129–134 (1989).
Чжан X, Снайдерс А., Сегрейвс Р., Нибур А., Альбертсон Д. и др.: Картирование с высоким разрешением взаимосвязей генотип-фенотип при критическом синдроме с использованием сравнительной геномной гибридизации массива.Am J Hum Genet 76: 312–326 (2005).

Автор Контакты

Кендзиро Косаки

Кафедра педиатрии Медицинского факультета Университета Кейо

35 Синаномати, Синдзюку-ку, Токио 160-8582 (Япония)

Тел. +81 3 3353 1211, доб. 62368, факс +81 3 5379 1978

Электронная почта kkosaki @ sc.itc.keio.ac.jp

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Принята к печати: 17 июня 2010 г.
Опубликована онлайн: 13 августа 2010 г.
Дата выпуска: август 2010 г.

Количество страниц для печати: 4
Количество рисунков: 4
Количество столов: 0

ISSN: 1661-8769 (печатный)
eISSN: 1661-8777 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/MSY

Лицензия открытого доступа / Дозировка лекарства / Заявление об ограничении ответственности

Лицензия открытого доступа: это статья в открытом доступе под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial 3.0 Unported (CC BY-NC) (www.karger.com/OA-license), применимой к онлайн-версии только статья. Распространение разрешено только в некоммерческих целях.
Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Клинический профиль

и анализ хромосомного микрочипа у шести пациентов

Синдром Кри-дю-Шат — хромосомное заболевание, вызванное делецией короткого плеча хромосомы 5.Тяжесть заболевания, уровни задержки умственного развития и развития, а также прогноз пациента были связаны с размером и положением делеции. Стремясь установить корреляцию генотип-фенотип, мы применили array-CGH для оценки шести пациентов, несущих цитогенетически обнаруженные делеции короткого плеча хромосомы 5, за которыми наблюдали в общественной службе генетиков. Цитогенетический и клинический профили пациентов были повторно оценены. Обзор базы данных был выполнен для прогнозирования дополнительных генов и регуляторных элементов, ответственных за характерные фенотипические и поведенческие черты этого расстройства.Анализ Array-CGH позволил очертить концевые делеции, размер которых варьировался от примерно 11,2 МБ до 28,6 МБ, с точками останова от 5p15.2 до 5p13. Дополнительный dup (8) (p23) (3,5 МБ), считающийся доброкачественной вариацией числа копий, также наблюдался у одного пациента. Рассчитанное значение коэффициента корреляции указывало на наличие слабой связи между задержкой развития и размером делеции. Генетический фон, семейный анамнез, эпигенетические факторы, количественные полиморфизмы локуса признаков и факторы окружающей среды также могут влиять на фенотип пациента и должны приниматься во внимание в корреляциях генотип-фенотип.

1. Введение

Синдром Кри-дю-чат (CDCS) (OMIM123450) был впервые выявлен в 1963 году, когда была описана серия из трех пациентов с делециями короткого плеча хромосомы 5 [1]. Сообщенные фенотипы включали пронзительный, монотонный, кошачий плач в течение первых лет жизни, что дает название синдрома, в дополнение к типичным лицевым дисморфизмам, интеллектуальным нарушениям и задержке развития. Делеции 5p, являющиеся причиной этого синдрома, встречаются у 1 случая на 50 000 живорождений [2] и могут быть терминальными (78%), интерстициальными (9%) или вызванными несбалансированными транслокациями (5%) [3-5].Примерно в 80% случаев эти делеции представляют собой события de novo [6].

Критическая область, расположенная между 5p15.2 и 5p15.3, которая отвечает за фенотип делеции 5p, была определена Niebuhr [2]. Сообщалось, что делеция 5p15.2 ответственна за наблюдаемый дисморфизм и умственную отсталость у этих пациентов, а проксимальная область 5p15.3 была связана с «кошачьим» криком и задержкой речи [7]. Молекулярные исследования подтвердили важность этих регионов для патогномоничных признаков и позволили уточнить специфические гены, которые индивидуально влияют на различные компоненты классического фенотипа [4–6, 8, 9].

Wu et al. [7] проанализировали гены-кандидаты для кошачьего крика в критической области кри-дю-чат с помощью количественной ПЦР. Были проанализированы дистальные контрольные точки двух интерстициальных делеций у двух клинически разных пациентов с CDCS; один пациент издал кошачий крик, а другой — нет. Результаты выявили ген-кандидат, FLJ25076 / UBC-E2 , картирование между точками разрыва, охватывающими 5p15.3-5p15.2. Этот сегмент имеет длину 640 т.п.н., и он кодирует конъюгированный с убиквитином фермент E2-типа, экспрессируемый в тканях грудной клетки и кожи головы.

Другие гены, картированные в критической области CDCS, включают ген семафорина F ( SEMAF ) [8], охватывающий не менее 10% удаленной хромосомной области, и ген дельта-катенина ( CTNND2 ) [ 10], который кодирует определенные нейрональные белки, потенциально участвующие в развитии мозга. Эти гены связаны с умственной отсталостью. CTNND2 , как было обнаружено, регулирует морфогенез позвоночника и синапсов и функционирует в нейронах гиппокампа во время развития, и это может вносить вклад в функциональные изменения в нервных цепях [11].

В настоящем исследовании мы применили array-CGH для анализа небольшой, но очень разнородной группы из шести пациентов с CDCS, диагностированных с помощью обычных цитогенетических методов. Это исследование поднимает новые вопросы относительно корреляции фенотип-генотип этого синдрома. Представлен обзор функций генов / локусов, расположенных в области 5p.

2. Материалы и методы

2.1. Выборка образца

Это было совместное продольное исследование, проведенное на 6 пациентах CDCS.Большинство пациентов наблюдались в течение последних 20 лет в государственной генетической службе в сотрудничестве с Бразильской справочной и информационной сетью по синдрому микроделеции (RedeBRIM). Пациентам 2, 3, 4 и 5 диагноз был поставлен в течение первого года жизни, пациенту 1 — в возрасте 5 лет, а самому старшему пациенту (пациенту 6) — 16 лет.

Пациенты регулярно переоценивались в течение нескольких лет. Оценка психомоторного развития основывалась на личных наблюдениях, успеваемости в школе и информации родителей.Записывались повседневные способности и навыки, такие как язык, социальное взаимодействие, концентрация / внимание, импульсивность, моторный контроль, восприятие, обучение и память. Согласно этим результатам и адаптации шкалы, разработанной Zhang et al. [9], степень умственной отсталости у каждого пациента определялась по числовой шкале от 0 (нет) до 7 (серьезно). Коэффициент корреляции Пирсона () между размером делеции и степенью умственной отсталости (ID) был определен для каждого пациента.

2.2. Цитогенетический анализ

Кариотипирование проводили на метафазных спредах, приготовленных из образцов периферической крови. Хромосомный анализ был проведен после GTG-бэндинга с разрешением 550 полос. Было проанализировано не менее 150 клеток от каждого пациента.

2.3. Флуоресценция

In situ Гибридизация (FISH)

У всех пациентов делеция была подтверждена с использованием двухцветного коммерческого зонда для области CDCS (Cytocell, UK). Зонд CTNND2 для 5p15.2 (красный спектр) содержит последовательность, гомологичную локусу D5S2883, и покрывает ~ 159 т.п.н. этого локуса.Зонд FLJ2507 для 5p15.3 (зеленый спектр) содержит последовательности, гомологичные локусам D5S1637E и D5S2678, и охватывает оба этих локуса (~ 194 т.п.н.). Зонд NSD1 для 5q35 (область Сотоса) использовали в качестве контроля (зеленый спектр). Анализировали не менее 30 клеток на гибридизацию.

2.4. Array-CGH

Делеции были картированы с помощью полногеномного массива-CGH с использованием 60-мерного микроматрицы на основе олигонуклеотидов с теоретическим разрешением 40 т.п.н. (K, Agilent Technologies Inc., Санта-Клара, Калифорния).Мечение и гибридизация были выполнены в соответствии с протоколами, предоставленными Agilent, 2011. Матрицы были проанализированы с использованием сканера микрочипов (G2600D) и программного обеспечения Feature Extraction (версия 9.5.1) (оба от Agilent Technologies). Анализ изображений проводился с использованием Agilent Genomic Workbench Lite Edition 6.5.0.18 со статистическим алгоритмом ADM-2 при пороге чувствительности 6.0.

2,5. Согласие

Участие в исследовании было добровольным, и исследование проводилось в соответствии с этическими стандартами Хельсинкской декларации 1964 года.Исследование было одобрено этическим комитетом университетской больницы Эдгара Сантоса, Баия (Протокол 104/012). Письменное информированное согласие было получено от родителей пациентов.

3. Результаты и обсуждение

Среди пациентов трое (3, 5 и 6) были мужчинами в возрасте от 6 до 38 лет, и трое (1, 2 и 4) были женщинами, в возрасте от 6 до 38 лет. от 7 до 20 лет (рисунок 1). Основные клинические данные пациентов представлены в таблице 1. Их масса тела при рождении была на 2 SD ниже среднего, за исключением пациентов 2 (3700 г) и 5 (3410 г).Гипертония сменила гипотонию у пациентов старше 15 лет, за исключением пациента 1. Пациент 6, которому на момент исследования было 38 лет, начал седеть в возрасте 20 лет; Кроме того, в подростковом возрасте диагностировали сколиоз. Пациент 3, 15 лет, имел седеющие волосы и умеренную степень сколиоза.

905 905 905 F30 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905

Hypertelorism

9025 905 открытое рот

905 —

905

Область 5 хромосомы

p15.2

p15.1-p14.3

p14.1-p13.3

Всего

Пациенты

3 M / 3 F

Возраст (на последнем обследовании)

20 лет

7 лет

15 лет

6 лет 38530

Высота (центиль)

1.52 м (5-й)

1,32 м (97-й)

1,60 м (10-й)

1,49 м (3-й)

0,95 м (<3-й)

1,60 м (<3-й)

Вес ( центиль)

40 кг (<3-й)

39,8 кг (> 97-й)

56 кг (50-й)

34,7 кг (<3-й)

10 кг (<3-й)

56,5 кг (5-й)

Окружность головы (центиль)

53 см (25-я)

50 см (10-я)

47 см (<3-я)

47.5 см (<3-го)

44 см (<3-го)

51 см (<3-го)

Возраст на момент постановки диагноза

5 лет

3 м

8 м

3 м

1 y

12 y

Вес при рождении (центиль)

2600 г (5-й)

3700 г (> 50-й)

2750 г (10-й)

2700 г (10-й)

3410 г ( 50-я)

2600 г (5-я)

Окружность головы при рождении (центиль)

33 см (10-е)

36 см (50)

31.7 см (3-й)

Гипотония в детстве

6/6

905 Гастро-рефлюкс 905 NA

—

3/5

Типичный крик при рождении

Хриплый голос

—

— 905 905 905 905 —
903 905

6/6

Длинное и узкое лицо с возрастом

+ 90 530

6/6

Асимметрия лица

—

— 2

Микроцефалия

—

4/6

Широкий носовой мост

6/6

Длинный желобок

—

0/6

5/6

Эпиканталовые складки

—

Дивергентное / сходящееся косоглазие

6/6

Боковой наклон вниз-косой вниз

905

5 +

5/6

Опущенные углы рта

—

4/6

Полная нижняя губа

—

3/6

Выступающий язычок

—

2/6

Высокое арочное небо

6/6

Microretrognathia

0 905 6

Неправильный прикус

6/6

Низко посаженные уши

—

2/6

Малая деформация уха

—

5/6

905 905 Короткая шейка

905 905

—

2/6

Преждевременное поседение волос

—

2/6

Гипертония

—

3/6

Порок сердца / болезнь

905 + 905

905 + 905 NA

4/4

Деформации стоп или рук

—

905 905 905 905 905 —

—

2/6

Обезьянья складка

—

M, вилка; F, самка; особенность, наблюдаемая в первые годы, а не сейчас; +, функция в настоящее время присутствует; -, признак отсутствует; NA, информация отсутствует; изменение исправлено в младенчестве; пороки развития, включая полидактилию, клинодактилию и плоскостопие; промежуточная обезьянья складка.

Оценивались когнитивные аспекты, язык, подвижность, ловкость и степень автономности в повседневной деятельности (таблица 2). Что касается использования выразительного языка, пациенты 1, 4 и 5 могли формулировать предложения, но пациент 5 имел ограниченный словарный запас для его возраста. Остальные пациенты только издавали звуки. Трое из пациентов (1, 4 и 5) ходили с равновесием и ловкостью и демонстрировали некоторые мелкие моторные способности. Пациент 3 демонстрировал характерную неуклюжую походку из-за гипертонуса, а пациент 2 (7 лет) ходил с опорой и без равновесия, с трудом вставал, предпочитая волочиться самостоятельно.Пациент 6 имел тяжелую гипертонию и редко ходил. Только пациенты 1 и 4 с умеренными интеллектуальными нарушениями представили контроль сфинктера. Что касается автономии, пациенты 1, 2, 4 и 5 могли самостоятельно питаться.

905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905

905 —

Импульсивность

905

трудности с чтением

905 905 Неспособность общаться —

905 905 905 уровень ID 9055

Поведенческие аспекты и навыки

Пациенты

Итого

Дружелюбный характер

6/6

Проблемы с координацией движений

—

3/6

Трудности при взаимодействии со сверстниками

—

3/6

Гиперактивность

—

5/6

Агрессивность / нерв. sness

6/6

Самостоятельное нанесение увечий

—

Повторяющиеся движения

—

3/6

Крепление к объектам

—

4/6

Hyperacusis

—

3/6

6/6

Задержка речи

—

3/6

Затруднения со слухом / пониманием

—

3/6

—

3/6

Сложность повседневной деятельности (одевание, расчесывание и кормление)

—

3/6

При специальной терапии

—

5/6

6,0

4,5

7,0

+, присутствует; -, отсутствует; ID, уровень умственной отсталости; нервозность в детстве; неспособность четко произносить более одного слова; неартикулированные вокализации и элементарные несимволические жесты.

Все пациенты имели дружелюбный характер, но с трудом принимали ограничения, а всплески нервозности при раздражении отмечались, по крайней мере, в некоторые периоды их жизни.Пациенты 1, 4 и 5 продемонстрировали отличную способность взаимодействовать со своими сверстниками, с хорошим пониманием и способностью выражать себя, в том числе выражаясь посредством речи. Они также могли выполнять повседневные действия, такие как одеваться, причесываться и есть. Они не умели ни читать, ни писать, хотя пациентка 1 научилась писать свое имя. Пациенты 2, 3 и 6 имели наиболее серьезные поведенческие проблемы, включая гиперактивность, повторяющиеся движения, раздражительность, привязанность к объектам, членовредительство (засовывание руки в горло, укусы или царапины) и трудности во взаимодействии со сверстниками. .Уровень их интеллектуальной инвалидности (ID), отражающий их поведенческие фенотипы, варьировал от 3,5 до 7,0 (Таблица 2).

У всех пациентов была цитогенетически определяемая делеция 5p. Анализ FISH показал, что субъекты не обладали транслокацией или мозаицизмом. Профили array-CGH выявили перекрывающиеся делеции 5p15.33-p13 у 6 пациентов (рис. 2). Кроме того, у пациента 4 был обнаружен dup8p23.3-p23.2 размером 3,5 млн. Человек (OMIM®) и Энциклопедия элементов ДНК (ENCODE®).Различные элементы ДНК, включая гены / локусы, элементы, которые действуют на уровне белка и РНК, а также регуляторные элементы, присутствовали в перекрывающихся участках с делецией 5p у шести пациентов. Размеры делеций варьировались от ~ 11260 МБ у пациента 1 до 28 680 МБ у пациента 6 (рисунок 2, таблица 3). Потеря наименьшего количества генов (73 гена / локуса) наблюдалась у пациента 1. У других пациентов: 86 (пациент 2), 89 (пациент 3), 90 (пациент 4) и 98 (пациенты 5 и 6). гены были потеряны.

3333-p15.2 905 p14.3 905 1


Пациент	Область хромосомы	Геномные координаты (hg 19) начало – конец	Расчетный размер (МБ)
chr5: 151736–11411700	11.25
2	5p15.33-p15.1	chr5: 269942–17425722	17.15	3
chr5: 527552–18997054	18.46
4	5p15.33-p14.3	chr5: 151737–19955760	19.80	514
chr5: 307041–28789424	28,48
6	5p15.33-p13.3	chr5: 269963–28946166	28,67

Пациенты с CDCS традиционно диагностируются на основании клинических проявлений и обычных хромосомных анализов и / или FISH. Цитогенетический анализ с помощью бэндинга GTG в сочетании с подробной клинической оценкой был достаточен для диагностики представленных здесь пациентов. Однако многие исследования продемонстрировали важность разграничения контрольных точек и степени удаленной области для клинической характеристики и определения прогноза и корреляций генотип-фенотип [9].Усовершенствованные молекулярные методы, такие как array-CGH, необходимы для более точного анализа точек останова, подтверждения критических областей и оценки новых изменений [12, 13].

CDCS вызывается хромосомными перестройками, ведущими к делеции всего короткого плеча хромосомы 5 или делеции, охватывающей сегмент 5p15.3 (5–40 Mb) [14]. Хотя это четко определенное геномное расстройство, люди с этим синдромом демонстрируют фенотипическую и цитогенетическую изменчивость. Генотипическая гетерогенность, наблюдаемая у пациентов в этом исследовании, была успешно исследована с помощью метода массив-CGH, который позволил идентифицировать отдельные точки разрыва.Более того, размер делеции связан с клинической картиной, причем меньшие делеции приводят к более мягким фенотипам, как это наблюдалось у Пациента 1, у которого проявлялся легкий лицевой дисморфизм и легкая умственная отсталость. В частности, пациенты с делецией 5p15.1 или мозаицизмом страдают меньше [14, 15].

Гаплонедостаточность смежных генов-кандидатов в критической области является наиболее вероятной причиной классического спектра CDCS [7]. Gu et al. [16] изучали семейный синдром делеции 5p, возникающий в результате редкой материнской сложной хромосомной перестройки, и идентифицировали три интерстициальные делеции в 5p15.33-p13.3 у здоровой дочери. Наиболее клинически значимой из этих интерстициальных делеций была делеция 5p15.31-p15.33, которая охватывала приблизительно 2,89 Mb и содержала 11 известных генов, в том числе LOC340094 , ADAMTS16 , KIAA0947 , FLJ333604 MED1075, , UBE2QL1 , LOC255167 , NSUN2 , SRD5A1 , PAPD7, и MIR4278 . Только некоторые из этих генов полностью охарактеризованы в отношении их функций и ассоциаций с болезнями.Такие микроделеции могут представлять собой непатогенные доброкачественные варианты числа копий или приводить к незаметным, незначительным клиническим проявлениям.

Некоторые гены в области 5p, такие как SEMA5A , CTNND2 и TERT, представляют особый интерес, поскольку их продукты играют важную роль во время эмбрионального и нейронального развития [8, 10, 17]. Эти три гена отсутствовали у наших пациентов, и их отсутствие не может объяснить более легкие когнитивные нарушения, наблюдаемые у пациента 1.Эти гены, вероятно, составляют только часть фенотипа с делецией 5p, и сопутствующая потеря других генов в этой области, безусловно, играет важную роль в клинических характеристиках пациентов. Присутствие обеих копий CTNND2 у пациента с меньшей делецией cri-du-chat может объяснять более легкие когнитивные нарушения по сравнению с другими пациентами [18]. О небольших экзонных делециях CTNND2 также сообщалось у людей с низким нормальным IQ и проблемами с обучением, с аутичными особенностями или задержкой развития или без них [19].

Использование array-CGH также позволило нам обнаружить дупликацию 3,5 МБ хромосомы 8 у Пациента 4 в дополнение к конечной делеции 5p. В нескольких исследованиях было высказано предположение, что дупликации 8p23.3 можно рассматривать как эухроматические варианты без фенотипических эффектов [20]. Дублирование этой области ранее было обнаружено с помощью FISH у олигоастенозооспермического мужчины и его нормальных матери и брата, а также у семи других индивидуумов; были представлены доказательства того, что дупликация является нормальным вариантом и включает в себя то же самое 2.Сегмент размером 5 мегабайт, как и дублированный у пациента в текущем исследовании [21]. Одним из ограничений настоящего исследования была наша неспособность отличить de novo от унаследованных геномных дисбалансов из-за недоступности клеток в суспензии или ДНК от родителей. Таким образом, мы не могли исключить возможное наличие несбалансированной транслокации с участием хромосомы 8p23.3.

В настоящем исследовании мы описали серию из шести пациентов с CDCS на разных стадиях развития.Это продолжительное исследование этих пациентов показало, что некоторые особенности делеции 5p меняются с возрастом. Круглые фации с возрастом становятся длинными и узкими. Типичный кошачий крик, присутствующий при рождении у всех пациентов, был связан с последующей задержкой речи и трудностями в овладении языком. За исключением пациента 1, который внятно говорит, у всех остальных пациентов наблюдалась тяжелая неспособность к обучению. Этот более мягкий фенотип мог быть связан с меньшей делецией критической области 5p у этого пациента.Пациенты 2, 3 и 5 изначально были гипотониками, а затем стали гипертониками, с трудностями при ходьбе. Все пациенты демонстрировали недостаточное развитие и низкий рост. Сколиоз и дефекты опорно-двигательного аппарата были очевидны у Пациента 6, который является самым старым из этой группы и показал признаки преждевременного старения, поседения волос и сомнительно приобретенных социальных привычек. Это был наиболее сильно пострадавший пациент, он мало получил раннего вмешательства и вел ограниченную социальную жизнь.

Пациенты с большими делециями с точками останова в проксимальных областях 5p14 и 5p13, как правило, имеют более значительные когнитивные нарушения.Те, у кого есть меньшие делеции с контрольными точками в 5p15.3, демонстрируют менее значительные проблемы, как показано на пациенте 1, у которого были более легкие лицевые дисморфизмы и низкая степень умственной отсталости. В частности, люди с делецией 5p15.1 или с мозаицизмом страдают меньше [14, 15]. Zhang et al. [18] провели исследование трех семейств из нескольких поколений, несущих терминальные делеции 5p разного размера (от 4,79 до 13,52 Mb), передаваемые по аутосомно-доминантному типу, и обнаружили, что эта семейная делеция является редким проявлением, демонстрирующим внутри- и межсемейную фенотипическую изменчивость. .

Ген, кодирующий обратную транскриптазу теломеразы ( hTERT ), расположен в 5p15.33, и его делеция может вносить вклад в фенотипические изменения, наблюдаемые у детей с CDCS [17]. У взрослых с этим синдромом длинное и узкое лицо, расходящееся косоглазие, полная нижняя губа, неправильный прикус зубов, выступающие надглазничные дуги и преждевременное поседение волос [14]. С возрастом гипотония сменяется гипертонией, что может быть связано с развитием сколиоза [22].Другие характеристики становятся более очевидными с возрастом, например, микроцефалия. Положение и внешний вид ушей также могут изменяться с возрастом [23].

Предыдущие исследования показали, что пациенты с делецией 5p13.3 имеют более тяжелые нарушения опорно-двигательного аппарата [23, 24]. Пациентка 1 (20 лет) не имела гипертонуса, и этот более мягкий фенотип был связан с небольшим размером ее делеции. Хотя все наши пациенты имели умственную отсталость, они демонстрировали большую вариабельность психомоторного и когнитивного развития.По данным Cerruti Mainardi et al. [14], все дети с моносомией 5р могут научиться ходить, а некоторые могут кормить себя, начиная с 4-летнего возраста. Общая моторика присутствует примерно у 92% этих детей, а мелкая моторика, такая как владение карандашом, — примерно у 65% [25].

Понимание языка значительно улучшилось у всех пациентов за время наблюдения. Эти данные показывают, что таких пациентов следует поощрять обучение ежедневно, в том числе использование языка жестов в качестве средства общения.Корниш и Пиграм (1996) [25] подтвердили, что 25% пациентов с CDCS могут использовать речь для общения и что 55% используют невербальные методы. Marignier et al. [26] сообщили о девочке с CDCS (делеция 12,85 Mb) с апраксией речи в детстве и без интеллектуального дефицита. Эти авторы пришли к выводу, что признаки умственной отсталости могут быть истолкованы чрезмерно из-за их ассоциации с нарушением речи и жестов.

Стереотипное поведение было зарегистрировано у пациентов с делецией 5p, которые в разных исследованиях демонстрировали различную степень этого поведения.Эти формы поведения включают повторяющиеся движения, гиперактивность, членовредительство, агрессивность, упрямство, раздражительность, чрезмерную внезапную радость, привязанность и повторяющиеся движения с участием объектов [25, 27].

В настоящем исследовании некоторые неадаптивные формы поведения привели к ассоциации с расстройством аутистического спектра, как это наблюдалось у пациента 3. Фактически, этот пациент проходит лечение в Ассоциации родителей и друзей исключительных детей (APAE) и показал прогресс. в отношении внимания и установления аффективных связей.Недавний полногеномный анализ выявил генетический вариант в 5p14.1 (rs4307059), который связан с риском расстройства аутистического спектра и фенотипами спектра социальных коммуникаций в общей популяции [28]. Кроме того, другое общегеномное ассоциативное исследование выявило дополнительные полиморфные регионы в 5p, связанные с когнитивным развитием, дефицитом внимания, гиперактивностью и аутизмоподобным поведением [29].

Гиперактивность чаще встречается у молодых пациентов (примерно 67% в возрасте от 10 до 15 лет) [14], и она может снижаться по мере взросления и терапевтического вмешательства [30].Точно так же можно свести к минимуму другие поведенческие проблемы с помощью своевременного и подходящего лечения.

Zhang et al. [9] оценили клинические особенности большой группы пациентов с CDCS с различными размерами делеций и типами хромосомных аберраций. Эти авторы предположили, что наличие делеций в трех областях 5p (от МРТ до MRIII) по-разному влияет на возникновение умственной отсталости. Мы сравнили результаты для пяти пациентов из этого исследования (пациенты с 1 по 5) с аналогичными данными для пациентов, о которых ранее сообщалось [9].Пациент 6 был исключен из этого анализа из-за отсутствия контрольных точек, аналогичных контрольным точкам пациентов, о которых сообщалось в исследовании Zhang et al. [9]. На основании результатов пациентов 4 и 5, которые выходят за пределы фенотипического спектра, описанного Zhang et al. [9], очевидно, что другие переменные могут влиять на фенотипы этих пациентов (таблица 4).


Исследование	Zhang et al. [9]	Пациент 1	Zhang et al.[9]	Пациент 2	Zhang et al. [9]	Пациент 3	Пациент 4	Zhang et al. [9]	Пациент 5

Точка разрыва	5p15.2	5p15.2	5p15.1	5p15.1	5p14.3 90p1425 905 .3	5p14.1	5p14.1
Уровень ID	3,0 (3/6)	3,5	5.0 (3/4)	6,0	5,0 (6/10) 5,5 (4/10)	6,0	4,5	6,0 (14/20)	4,5
Плач	6 / 6	+	3/4	+	10/10	+	+	20/20	+
Дисморфизм лица	6/6	Легкий	+	10/10	+	+	20/20	Мягкий
Задержка речи	1/6	—	4/4 10/1030	+	+	—	20/20	—

+, присутствует; -, отсутствует; Уровень ID, уровень умственной отсталости по Zhang et al.[9].

Хотя делеция 5p является клинически и генетически хорошо описанным синдромом, фенотипическая изменчивость, наблюдаемая среди пациентов, предполагает, что дополнительные модифицирующие факторы, включая генетические факторы и факторы окружающей среды, могут влиять на клинические проявления пациентов [31]. Кроме того, хотя клинические проявления, связанные с причинными аномалиями, обнаруженными у пациентов в нашем исследовании, были тщательно изучены, возможно, что последующие подробные физические осмотры могли привести к выявлению тонких фенотипических изменений, которые не были очевидны на данной стадии пациентов. развития.

Причины этих парадоксальных результатов остаются неясными, но новые подходы, включающие общегеномные исследования ассоциаций [29] и основанные на биоинформатике предсказания генов и регуляторных элементов и даже эпигенетических событий [32], могут позволить лучше выяснить корреляции генотип-фенотип. в CDCS.

4. Выводы

Препятствия, связанные с определением корреляций генотип-фенотип при оценке сложных признаков, таких как дисморфизм, когнитивное и психомоторное развитие, указывают на то, что генетический / эпигенетический фон и факторы окружающей среды должны учитываться для всех переменных.Гаплонедостаточность генов CDCS может приводить к нарушениям развития в определенных тканях, и может быть полезным исследование профилей экспрессии генов-кандидатов в тканях плода. Дальнейшие исследования профилей экспрессии этих генов могут выявить те, которые участвуют в развитии фенотипа cri-du-chat, и улучшить корреляции генотип-фенотип.

Дополнительные точки

Интернет-ресурсы: Энциклопедия элементов ДНК, http: // genome.ucsc.edu/ENCODE/ (20 декабря 2015 г.) и онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM), http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/ (20 декабря 2015 г.).

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Благодарности

Авторы хотели бы поблагодарить Suely Damasceno за сбор крови, Marise Barbosa за контакт с пациентами и семьи за их любезное сотрудничество на всех этапах этого исследования. Эта работа была поддержана Бразильской справочной и информационной сетью по синдромам микроделеций (RedeBRIM) (CNPq, Бразилия, Grant 402012 / 2010-0 и Grant 476783 / 2013-5) и Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio Grande do. Сул (FAPERGS, Бразилия, грант 13 / 2028-6).Mariluce Riegel частично финансируется грантом CNPq No. 305454 / 2014-5.

Определение «критической области» для кошачьего крика синдрома Кри-дю-чат и анализ генов-кандидатов с помощью количественной ПЦР

Терминальные и интерстициальные делеции 5p — это два основных типа хромосомных перестроек, наблюдаемых у пациентов с CDC. Оба типа делеций приводят к гемизиготному статусу соответствующих регионов, так что присутствует только одна интактная хромосома 5. Одна из стратегий идентификации генов, участвующих в клинических характеристиках CDC, состоит в том, чтобы идентифицировать гены, которые расположены в недостающих регионах усеченной хромосомы 5.Клиническая изменчивость пациентов CDC привела к постулированию «критических областей», где отдельные характеристики, такие как кошачий крик, умственная отсталость или дисморфия лица, являются результатом отсутствия специфических генов в отдельных регионах. Это разделяет синдром CDC на отдельные индивидуальные фенотипы и коррелирует каждый фенотип с «критической областью», такой как конкретная «критическая область» для кошачьего крика. ³ Здесь мы сообщаем о точном картировании теломерных точек останова у двух ключевых CDC лиц, как с интерстициальными делециями, так и с одним и одним без кошачьего крика.Кроме того, мы пытаемся сопоставить отображенную область и предлагаемые гены с предыдущими исследованиями, в которых была нанесена на карту «критическая область» кошачьего крика.

Зонды и маркеры, использованные Оверхаузером и др. , ⁴ Герш и др. , ⁵ Черч и др. ⁶ и Майнарди и др. ⁷, выровнены с завершенной последовательностью ДНК для хромосомы 5р. В таблице 4 представлены результаты этих сопоставлений только для маркерных систем, для которых доступна информация о последовательности ДНК.В этих исследованиях использовались как маркеры STS, где информация о последовательности из наборов праймеров для ПЦР может определять их местонахождение, так и системы маркеров с использованием клонов ДНК фага лямбда, где информация о последовательностях недоступна.

Overhauser et al. 1994 ⁴ предложил проксимальную область на сегменте 5p15.3 в качестве кошачьей критической «критической области». Это было основано на исследовании 49 пациентов CDC с терминальными или интерстициальными делециями 5p, и особенно двух пациентов, у одного из которых не было кошачьего крика, а у другого — крика, ограничили область и поддержали еще шесть пациентов, у которых не было кошачий крик.⁴ Область картируется с помощью маркера STS D5S727 и фланкируется маркерами D5S11 и D5S12, которые не входят в «область» кошачьего крика. Размер региона составляет 5,9 Мбит / с, но, вероятно, он намного меньше из-за большого интервала между маркерами, которые они использовали. Эта область перекрывается с областью 0,64 Мбит / с, обнаруженной в этой работе (рисунок 4 и таблица 4).

Рисунок 4

Схематическое изображение критической области кошачьего типа, идентифицированной в этом исследовании и Оверхаузером и др. , ⁴ Герш и др. ⁵ и Черч и др. ⁶ Расстояния от теломеры 5p показаны в Mbp.

Используя ту же стратегию для четырех семейств, Герш и др. ⁵ картировали кошачий крик в той же проксимальной области 5p15.3, используя системы маркеров D5S13, D5S727, D5S731 и D5S760. Только D5S727 может располагаться на последовательности хромосомы 5p (таблица 4), остальные три маркера являются клонами фага (не показаны в таблице 4) и не могут быть расположены на последовательности 5p. Существует соответствие между «критическими областями», нанесенными на карту Overhauser и др. и Gersh и др. , и таковыми в этом исследовании (рис. 4).

Черч и др. постулируют гораздо большую область, расположенную в самой проксимальной части сегмента p15.3 и дистальной части 5p15.2, как «критические области» для кошачьего крика. ⁶ Это исследование основано на пяти семьях CDC, две из которых имеют кошачий крик, а три нет. Между первыми двумя отчетами и исследованием Черча и др. нет совпадений, если информация карты и маркеры STS применяются к последовательности 5p (рис. 4). Три маркера STS D5S721, D5S88, D5S821 непрерывны в Bin V согласно Черч и др. , давая одну непрерывную область на 5p, но маркер STS D5S821 расположен более чем на 16 Мбит / с проксимальнее двух других маркеров.Это несоответствие проиллюстрировано на Рисунке 4.

В этом исследовании более точное хромосомное положение кошачьей «критической области» было получено с использованием двух ключевых пациентов CDC, которые были отобраны для дальнейшего анализа. Цитогенетическое точное картирование с использованием технологии микрочипов в сочетании с методом молекулярной биологии было применено для картирования дистальных контрольных точек на 5р в случае 49 и случае 252. Эти два пациента CDC были выбраны по трем причинам: (а) оба пациента несут интерстициальные делеции на хромосоме 5р; (b) две дистальные точки останова относительно близко расположены в позиции 5p15.2–5p15.3 расположены между маркерами STS D5S464 и D5S676 (неопубликованные данные), а расстояние между D5S464 и D5S676 ограничено 2,4 сМ или 1,7 Мбит / с соответственно; и (c) клинические признаки кошачьего крика у двух пациентов различаются. Случай 49 имеет кошачий крик, а случай 252 — нормальный крик. Используя линии соматических гибридных клеток хомяка и ПЦР, дистальную границу в случае 49 можно определить как D5S635, а проксимальную границу в случае 252 можно определить маркером STS-2 (рисунок 1 и таблица 1).Расстояние между этими двумя системами маркеров STS составляет 640 кбит / с, и область представляет собой дистальную последовательность 5p между дистальными точками останова в случае 49 и случае 252. Использование этой информации в сочетании с результатами карты точек останова, отображенных в случае 49 и случае 252, соответствие демонстрируется двум из ранее нанесенных на карту областях, ^{4, 5}, тогда как большая область ⁶ расположена проксимально к нашей нанесенной на карту критической области кошачьего типа (рис. 4).

Клинические различия между случаями 49 и 252 включают помимо кошачьего крика также лицевой дисморфизм и различия в умственной отсталости.Это указывает на то, что сравнение генотипа и фенотипа намного сложнее, и исследуемый регион не коррелирует исключительно с кошачьим криком. В предыдущих отчетах «критические области» лицевой и умственной отсталости определялись по маркерам STS D5S18 и N5, что соответствует области между 8,2 и 10,3 млн п.н. от конца 5p теломерного конца собранной хромосомы 5. ¹⁰ Хотя и случай 49, и случай 252 лишены этого сегмента на 5p15.2, обнаруживаются драматические различия в их фенотипах.Удаленная область в случае 252, которая имеет нормальные черты лица и умеренную умственную отсталость, охватывает только 5p15.31 и, вероятно, большую часть 5p15.2. В этом случае оставшийся геном может компенсировать частичные функции тех генов, которые картированы на 5p15.2. Это говорит о том, что патогенез хромосомных заболеваний очень сложен.

Изучение нескольких генов-кандидатов

Поскольку интактная хромосома 5 присутствует у каждого пациента CDC, гены в «критической области», вероятно, должны быть проанализированы как гемизиготическая модельная система.Поскольку гаплонедостаточность генов, связанных с CDC, объясняется задержкой развития конкретной ткани, представляется полезным исследовать профили экспрессии генов-кандидатов в тканях плода. На сегодняшний день патогенез аномального крика не ясен, но во многих случаях описаны различные степени гортани и неврологические дефекты. ² Если ген специфически экспрессируется в некоторых тканях или уровень его экспрессии сильно различается в разных тканях, это связано с пороками развития, обнаруженными у пациентов с CDC, таких как гортань, глотка, лицо и мозг и т. Д., ген можно рассматривать как ген-кандидат в патогенном процессе. Два гена в области-кандидате играют определенные биологические и физиологические роли, которые, по-видимому, не связаны с фенотипом кошачьего крика. SRD5A1 (Таблица 2) играет важную роль в половой дифференциации и физиологии андрогенов, превращая тестостерон в более мощный андрогенный ДГТ, что приводит к развитию мужских наружных гениталий посредством интригующей программы дифференциации и участвует в таких синдромах, как мужской облысение или доброкачественная гиперплазия простаты.^{9, 15} POLS (таблица 2) кодирует полимеразу, необходимую для нескольких событий метаболизма ДНК, таких как сегрегация хромосом и репарация ДНК. ^{12, 13} Пять генов, кодирующих не охарактеризованные белки (I – V), не исследованы. Три гена MGC5309 , FLJ20303 и гомолог UBC-E2, FLJ25076 , могут быть генами-кандидатами на изменения фенотипа, и были выбраны для тестирования на 11 различных тканях эмбриона. Анализ экспрессии показывает, что MGC5309 и FLJ20303 экспрессируются во всех протестированных тканях без значительных изменений, что означает, что они, возможно, принадлежат к группе генов домашнего хозяйства, функции которых мы не знаем.Третий ген, FLJ25076 , высоко экспрессируется в тканях грудной клетки и кожи головы (рис. 3). Этот профиль экспрессии может указывать на то, что этот ген может участвовать в развитии фенотипа кошачьего крика.

FLJ25076 — гомологичный ген UBC-E2

FLJ25076 кодирует убиквитин-конъюгирующий фермент и содержит 161 аминокислотный остаток длинного пептида, консервативного как у беспозвоночных, так и у позвоночных. Белок относится к группе убиквитин-конъюгированных ферментов (ферменты UBC или E2, EC 6.3.2.19), которые катализируют ковалентное присоединение убиквитина к белкам-мишеням. Остаток цистеина необходим для образования убиквитин-тиолэфира; этот единственный цистеин в FLJ25076 / UBC-E2 консервативен вместе с последовательностью, окружающей остаток цистеина. Консервативная последовательность известных изоферментов UBC обнаружена в белке-гомологе FLJ25076 / UBC-E2, что убедительно свидетельствует о том, что этот ген-кандидат участвует в деградации белка. Белки, предназначенные для опосредованной протеасомами деградации, могут быть убиквитинированы, и этот путь регулирует многие фундаментальные процессы, необходимые для жизнеспособности клеток.¹⁶ То, что ген гомолога UBC-E2 высоко экспрессируется в коже черепа, может означать, что он также является одним из факторов, влияющих на черты лица. Это согласуется с наблюдением, что критическая область, отображаемая на 640 Мбит / с, также должна включать один или несколько генов, ответственных за черты лица.

Интересно, что консервативный E3-убиквитин-конъюгированный фермент лигаза TEB4 (номер доступа в GenBank NM_005885 ) находится в критической области CDC 5p15.2 в положении 10.4–10,5 Мбит / с с теломер 5p. ¹⁷ Расположение другого компонента в пути конъюгирования убиквитин рядом с критической областью для лицевой и умственной отсталости может дополнительно подтвердить тот факт, что предлагаемый гомологичный ген UBC-E2 FLJ25076 участвует в кошачьем крике. фенотип. Кроме того, обнаружение двух генов предположительно в одном и том же пути деградации протеосом убиквитина ясно показывает, что слишком просто связать только один ген с одной фенотипической характеристикой, такой как кошачий крик, умственная отсталость или лицевой дисморфизм.Гораздо более вероятно, что несколько генов вовлечены в различные клинические характеристики, и это исследование двух четко определенных пациентов CDC убедительно подтверждает это.

Синдром кри-дю-чат: основы практики, патофизиология, эпидемиология

Автор

Митилеш Кумар Лал, MD, MBBS, MRCP, FRCPCH, MRCPCH (Великобритания) Консультант неонатолог, клинический директор по неонатальным службам, младший медицинский директор (повторная валидация), Больница Университета Джеймса Кука, Доверительный фонд NHS South Tees Foundation; Британский председатель, экзамен по теории MRCPCH, старший клинический экзаменатор MRCPCH, Королевский колледж педиатрии и здоровья детей (Великобритания)

Митилеш Кумар Лал, MD, MBBS, MRCP, FRCPCH, MRCPCH (Великобритания) является членом следующих медицинских обществ: Педиатрическое общество, Общество педиатрических исследований, Британская ассоциация перинатальной медицины, Британская медицинская ассоциация, Неонатальное общество, Непальская медицинская ассоциация, Королевский колледж педиатрии и детского здоровья, Королевский колледж врачей

Раскрытие: нечего раскрывать.

Специальная редакционная коллегия

Мэри Л. Виндл, PharmD Адъюнкт-профессор фармацевтического колледжа Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие информации: нечего раскрывать.

Главный редактор

Мария Декарт, доктор медицины Профессор, кафедра генетики человека и кафедра педиатрии, Университет Алабамы, Медицинская школа Бирмингема

Мария Декарт, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия педиатрии, Американский медицинский колледж Генетика и геномика, Американская медицинская ассоциация, Американское общество генетики человека, Общество наследственных метаболических нарушений, Международное общество скелетной дисплазии, Юго-восточная региональная генетическая группа

Раскрытие: нечего раскрывать.

Дополнительные участники

Гарольд Чен, доктор медицины, магистр медицины, FAAP, FACMG Профессор кафедры педиатрии, Медицинский центр государственного университета Луизианы

Гарольд Чен, доктор медицинских наук, FAAP, FACMG является членом следующих медицинских обществ: Американская академия педиатрии, Американский колледж медицинской генетики и геномики, Американская медицинская ассоциация, Американское общество генетики человека

Раскрытие информации: раскрывать нечего.

Исследование кариотипа (Количественные и структурные аномалии хромосом)

Исследование кариотипа (Количественные и структурные аномалии хромосом)

Литература

FISH-диагностика (хромосомы X и Y)

Кариотип

Синдром кошачьего крика. Секреты наследственности человека

Читайте также

Синдром Шершевского — Тернера

Синдром Клайнфельтера

Адреногенитальный синдром

Синдром Дауна

Синдром Марфана Секреты Андерсена, Паганини и Чуковского

Крупная дичь (буйволы и антилопы).

Синдром «Фольксвагена»

Синдром Суайра

Синдром де ля Шапеля

Синдром Кляйнфельтера

Синдром Марфана

13.4. Синдром убийства королей и президентов

7.1. «Синдром общих блоков»

Пикквикский синдром

Синдром кошачьего крика синдром Лежена Выполнила Аникина Кристина

Презентация на тему: СИНДРОМЫ ЧАСТИЧНЫХ АНЕУПЛОИДИЙ. СИНДРОМ «КОШАЧЬЕГО КРИКА» И ВОЛЬФА-ХИРШХОРНА

Первый слайд презентации: СИНДРОМЫ ЧАСТИЧНЫХ АНЕУПЛОИДИЙ. СИНДРОМ «КОШАЧЬЕГО КРИКА» И ВОЛЬФА-ХИРШХОРНА

Слайд 2: Введение

Слайд 3: Частичная анеуплоидия

Слайд 4: Синдром «кошачьего крика»

Слайд 5: Синдром Вольфа- Хиршхорна

Слайд 6: Синдром Вольфа- Хиршхорна

Слайд 7: Синдром Орбели

Слайд 8: Д иагностика синдромов

Слайд 9

Последний слайд презентации: СИНДРОМЫ ЧАСТИЧНЫХ АНЕУПЛОИДИЙ. СИНДРОМ «КОШАЧЬЕГО КРИКА» И ВОЛЬФА-ХИРШХОРНА: Используемая литература

Синдром Кри дю Чата — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

О синдроме 5P — общество пяти P минус

Синдром Кри Ду Чата, статья

Непрерывное образование

Введение

Этиология

Эпидемиология

Патофизиология

История и физика

Оценка

Лечение / менеджмент

Дифференциальная диагностика

Прогноз

Осложнения

Сдерживание и обучение пациентов

Жемчуг и другие предметы

Улучшение результатов команды здравоохранения

Синдром Кри-дю-Шат Цитогенетически скрытая рекомбинационная аневсомия хромосомы 5: значение для оценки риска рецидива — FullText — Molecular Syndromology 2010, Vol. 1, № 2

Абстрактные

Введение

Пациенты и методы

Рис. 1

Рис. 2

Рис. 3

Рис. 4

Список литературы

Автор Контакты

Подробности статьи / публикации

Лицензия открытого доступа / Дозировка лекарства / Заявление об ограничении ответственности

и анализ хромосомного микрочипа у шести пациентов

1. Введение

2. Материалы и методы

2.1. Выборка образца

2.2. Цитогенетический анализ

2.3. Флуоресценция

2.4. Array-CGH

2,5. Согласие

3. Результаты и обсуждение

4. Выводы

Дополнительные точки

Конкурирующие интересы

Благодарности

Определение «критической области» для кошачьего крика синдрома Кри-дю-чат и анализ генов-кандидатов с помощью количественной ПЦР

Изучение нескольких генов-кандидатов

Синдром кри-дю-чат: основы практики, патофизиология, эпидемиология

Добавить комментарий Отменить ответ