ректально или можно использовать вагинально?

Можно ли применять препарат Виферон Свечи вагинально, если у вас гинекологическая инфекция? Зачем назначают это лекарство при заболеваниях половой сферы?Можно ли использовать его беременным? Отвечаем на эти и другие интимные вопросы.

Если речь идет о применении данного препарата при гриппе или простуде, то тут у пациентов нет никаких сомнений. Вопросы возникают о том, как использовать суппозитории ректально или вагинально, если требуется лечить заболевания интимной сферы? Так как применять свечи при гинекологических инфекциях? Давайте разбираться.

Инструкция по применению ректальных свечей Виферон

Основным действующим веществом суппозиториев является интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный в дозировках 150 000 ME, 500 000 ME, 1 000 000 ME и 3 000 000 ME в комбинации с высокоактивными антиоксидантами. Применять препарат необходимо 2 раза в день, за исключением случаев лечения недоношенных с гестационным возрастом менее 34 недель, в этом случае препарат применяется 3 раза в день с интервалов в 8 часов.

Действие препарата

Препарат подавляет активность вирусов и повышает эффективность собственного иммунного ответа организма на патогенные микроорганизмы. Это лекарственное средство широкого спектра действия. При различных заболеваниях назначается своя схема приема, с которой можно подробнее ознакомиться в инструкции.

Как применяют ректальные свечи?

Или как часто спрашивают пациенты: «Доктор, Виферон ректально – это куда?» Суппозиторий следует вводить в прямую кишку, протолкнув за мышечный сфинктер. Желательно это делать после дефекации. Традиционно медики говорят, что лучше это делать лежа на левом боку, подогнув ноги под себя. Возможно использовать и другие положения тела, удобные для пациента: стоя, лежа на другом боку и прочее. Например, также достаточно удобно вводить свечу и стоя, немного наклонившись вперед.

Свечи Виферон имеют небольшой размер и эргономичную форму. Их вес менее 1 г. Препарат содержит масло какао, обеспечивающее легкое скольжение и быстрое всасывание, поэтому никаких дополнительных смазывающих средств, при введении, не требуется.

Сколько обычно всасывается ректальная свечка?

Для полного расплавления суппозитория требуется несколько минут. Затем действующее вещество попадает в кровь и незамедлительно начинает действовать. Важно отметить, что прямая кишка является одним из самых кровоснабжаемых органов человеческого тела, поэтому процесс транспорта действующих веществ из прямой кишки в другие части организма происходит оперативно, и по скорости сравним с внутримышечной инъекцией.

Вены прямой кишки несут кровь непосредственно в большой круг кровообращения, минуя печень. Это говорит о том, что вся необходимая доза препарата полностью попадает в организм, что нельзя сказать о пероральном или вагинальном способе применения, когда часть действующего вещества препарата обязательно подвергается биотрансформации (дополнительное влияние на печень)¹.

Можно ли ставить свечи Виферон вагинально?

Препарат Виферон назначается в комплексной терапии для лечения различных гинекологических заболеваний. И почему-то некоторые женщины уверены, что, если речь идет о гинекологии, то все назначаемые препараты, особенно, если они имеют лекарственную форму суппозитория, нужно использовать вагинально. Давайте разбираться, почему это мнение не всегда корректно.

Практически любое инфекционное заболевание, протекающее во влагалище, сопровождается образованием биопленок. В норме биопленка – это содружество условно-патогенных микроорганизмов, которые находятся в «здоровом» балансе друг с другом, главную роль в этом случае играют лактобактерии, которые и обеспечивают нормальный уровень pH среды. Все меняется, если начинается заболевание: патогенная бактерия интенсивно размножается, лактобактерии при этом уменьшаются в количестве, меняется pH. Патогенные бактерии образуют при этом плотную пленку, которая выстилает стенки влагалища, а также препятствует нормальной всасываемости веществ слизистой оболочкой.

Интерферон, входящий в состав препарата ВИФЕРОН Суппозитории при ректальном способе введения работают системно – то есть оказывает терапевтическое действие на весь организм в целом. Интерферон так или иначе накапливается в очаге инфекции (влагалище), но приходит он в очаг из внутренней среды организма, а не снаружи, поэтому проблемы наличия биопленок при введении в прямую кишку не существует. Конечно, наружное использование препаратов интерферона тоже принесет определенный эффект, но лучше это делать в комбинации с системным (ректальным) введением.

Применение в гинекологии свечей Виферон (при каких заболеваниях)

В комплексной терапии в гинекологии препарат применятся при следующих инфекционно-воспалительные заболевания урогенитального тракта:

• хламидиоз,
• цитомегаловирусная инфекция,
• уреаплазмоз,
• трихомониаз,
• гарднереллез,
• папилломавирусная инфекция,
• бактериальный вагиноз,
• рецидивирующий влагалищный кандидоз,
• микоплазмоз,
• а также первичная или рецидивирующая герпетическая инфекция.

Препарат показан к применению и беременным женщинам, начиная с 14 недели гестации, а также новорожденным, имеющим внутриутробное заражение.

Противовирусные вагинальные свечи

Современная фармакологическая индустрия предлагает разнообразное количество препаратов для лечения гинекологических инфекции. Противовирусные вагинальные свечи разделяют в зависимости от действующего вещества. Препарат Виферон Свечи действует системно, то есть на весь организм, а не только на определенный орган. Кроме того, стоит отметить, что при комплексном лечении гинекологических инфекций применяются и антибактериологические и антисептические препараты, которые тоже имеют форму свечей. При этом одновременно введение вагинально этих и противовирусных препаратов не всегда возможно.

Выводы

Противовирусные суппозитории Виферон выпускаются только для ректального использования. Вагинальное использование не предусмотрено в инструкции к лекарству. Применение в комплексной терапии препарата направлено на повышение уровня иммунной защиты организма в целом. Поэтому введение свечей непосредственно в очаг инфекции не требуется.

Этот препарат применятся в комплексном лечении многих урогенитальных заболеваний. Он обеспечивает повышение показателей иммунитета пациента, что усиливает действие узконаправленных лекарственных средств, при каждом конкретном заболевании. При этом способ применения препарата остается неизменным, как и указано в инструкции.

Автор статьи

Беляев Дмитрий Александрович

Врач общей практики

1. https://www.rlsnet.ru/books_book_id_4_page_7.htm

Клинико-иммунологическая эффективность комбинации ректальной и интраназальной форм рекомбинантного интерферона альфа-2b в терапии острых респираторных вирусных инфекций | Понежева Ж.Б., Купченко А.Н., Понежева Л.О., Гусева Т.С., Паршина О.В., Малиновская В.В., Караулов А.В.

В статье проведена оценка клинико-иммунологической эффективности комбинации ректальной и интраназальной форм рекомбинантного интерферона альфа-2b (Виферон) в терапии острых респираторных вирусных инфекций

    Введение

    Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) вызываются разнообразными возбудителями, среди которых вирусы парагриппа, аденовирусы, риновирусы, реовирусы и др. — всего более 300 вирусов. Это самая распространенная группа среди инфекционных заболеваний, характеризующаяся обычно непродолжительной лихорадкой, поражением респираторного тракта и интоксикационным синдромом. Показатели заболеваемости гриппом и ОРВИ ежегодно в России высокие — от 27,3 млн до 41,2 млн человек, заболеваемость гриппом в мире — до 1 млрд случаев, из которых от 3 млн до 5 млн — тяжелые формы. Случаи летальности от гриппа и его осложнений в мире составляют от 250 тыс. до 500 тыс. человек, при этом в последние десятилетия не было отмечено снижения показателей смертности от гриппозной пневмонии [1].
    Профилактика инфекций дыхательных путей предусматривает использование специфических и неспецифических медицинских средств. Специфическая вакцинопрофилактика существует только для гриппа. Однако с учетом того, что удельный вес гриппа в структуре заболеваемости ОРВИ составляет не более 1%, применение только противогриппозных вакцин не позволяет решить проблему. Широкое распространение получил отечественный препарат умифеновир, который рекомендуется для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ у взрослых и детей. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали, что эффективность умифеновира обусловлена непосредственно вирус-специфическим действием. По механизму противовирусного действия он относится к ингибиторам слияния (фузии), взаимодействует с гемагглютинином вируса и препятствует слиянию липидной оболочки вируса и клеточных мембран. Оказывает умеренное иммуномодулирующее действие. Обладает интерферон-индуцирующей активностью, стимулирует гуморальные и клеточные реакции иммунитета, фагоцитарную функцию макрофагов, повышает устойчивость организма к вирусным инфекциям [2].
    Значительные успехи в области иммунологии в последние десятилетия открыли перспективы для пересмотра прежних представлений о возможностях первичной профилактики ОРВИ и создания соответствующих лекарственных средств. Основными требованиями к разрабатываемым препаратам являлись губительное воздействие на большинство респираторных вирусов в сочетании с нормализацией состояния иммунной системы и повышением неспецифической резистентности организма к респираторной вирусной инфекции при отсутствии побочных эффектов.
    Иммунитет слизистых реализуется через единую структурированную систему, получившую название «мукоза-ассоциированная лимфоидная ткань» (МАЛТ, mucosa-associated lymphoid tissue). МАЛТ — это самая большая часть иммунной системы, где на общей площади 400 м2 располагаются около 50% иммунокомпетентных клеток (клетки врожденного и приобретенного иммунитета) [3]. МАЛТ обеспечивает многоуровневую защиту организма от проникновения патогенов и чужеродных веществ: от «пассивной» гуморальной защиты через активный антиген-неспецифический врожденный иммунитет к высокоспецифическому адаптивному иммунитету, с возможностью перехода с местного уровня на системный.
    Помимо единой структурной организации существует еще одна особенность — активация адаптивного иммунитета в какой-либо части МАЛТ приводит к формированию пула антиген-специфических клеток, часть которого остается в месте начала иммунного ответа, а другая выходит в системный кровоток и расселяется (хоминг) в другие компартменты МАЛТ. За счет этого механизма формируется глобальная защита всех барьерных тканей [3, 4].
    Учитывая все возможные опосредованные механизмы воздействия на иммунную систему, представляется оптимальным использование при ОРВИ препаратов интерферона (ИФН). Интерфероны физиологичны, являются естественными медиаторами детально исследованных эффекторных и регуляторных сигналов иммунной системы. Топические формы ИФН вводятся непосредственно в первичные места проникновения вирусов в верхних отделах дыхательных путей и действуют на соответствующие рецепторы эпителиальных и других клеток этого биотопа, а для ректальных форм ИФН конечной мишенью являются нижние отделы респираторного тракта, куда они могут попасть через прямокишечные вены. Доказано, что топические и ректальные формы ИФН приемлемы для укрепления противоинфекционной защиты в разных отделах респираторного тракта [5, 6].
    Многие годы интерфероны успешно используются для лечения ОРВИ и гриппа, в частности, препарат Виферон^® (ООО «Ферон», Россия). Имеющиеся научные данные характеризуют Виферон^® как иммуномодулирующий препарат с выраженным противовирусным эффектом [1, 6, 7], 
он выпускается в виде ректальных свечей (регистрационный номер 000017/01), содержащих ИФН альфа-2b (ИФН α-2b) и высокоактивные антиоксиданты — витамины Е и С в 4 различных дозировках: 150 тыс. МЕ, 500 тыс. МЕ, 1 млн и 3 млн МЕ. Мы в своей работе использовали Виферон^® в дозе 1 млн МЕ, альфа-токоферола ацетат (0,055 г) и аскорбиновую кислоту (0,0081 г). Также препарат выпускается в виде мази и геля для наружного и местного применения (регистрационный номер геля 001142/02, регистрационный номер мази 001142/01).    Лекарственная форма в виде геля использовалась нами интраназально, что обеспечивает простой, безопасный и безболезненный способ применения препарата. Гель Виферон^® — комплексный отечественный препарат [8], содержащий ИФН α-2b 
(36 000 МЕ / 1 г), альфа-токоферола ацетат (0,055 г), бензойную кислоту (0,00128 г) и лимонной кислоты моногидрат (0,001 г). Природный антиоксидант витамин Е и его синергисты — лимонная и бензойная кислоты, метионин способствуют стабилизации клеточных мембран. Гелевая основа обеспечивает пролонгированное действие препарата, образует защитную пленку, предохраняющую от вторичного инфицирования.
    Цель работы: оценка клинико-иммунологической эффективности комбинации ректальной и топической форм ИФН α-2b (Виферон^®) в лечении ОРВИ у взрослых.

    Материал и методы

В 2016–2018 гг. под наблюдением в условиях поликлиники № 180, НККДЦ ЦНИИ Эпидемиологии и ИГБ № 2 находились 89 пациентов (из них 48 мужчин и 41 женщина в возрасте от 18 до 45 лет, средний возраст — 28,3±1,9 года) с неосложненными формами ОРВИ на момент обращения. Все пациенты были включены в исследование не позднее 48 ч от момента появления первых симптомов заболевания.
    Критерии исключения из исследования: пациенты, принимавшие противовирусные и иммуномодулирующие препараты в течение 1 мес. до заболевания, 
а также имеющие в анамнезе хронические заболевания органов дыхания, сердечно-сосудистой и эндокринной систем; больные ОРВИ с осложнениями в момент скрининга; выявление респираторных инфекций Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae; проявившаяся в ходе исследования аллергическая реакция на лекарственные препараты; несоблюдение кратности и схемы приема препарата; отказ пациента от продолжения участия в исследовании.
    Также была обследована группа из 30 условно здоровых лиц (контрольная группа), сопоставимых по возрасту и полу с основной группой, не болевших респираторными инфекциями и не принимавших антибактериальные и противовирусные препараты в течение последних 6 мес.
    Всем пациентам после подписанного информированного согласия на участие в исследовании проведено комплексное обследование, включавшее в себя клинический анализ крови, общий анализ мочи; верификацию возбудителей респираторной инфекции методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) — исследование мазков из носа и ротоглотки на респираторные инфекции в лаборатории ЦНИИЭ. Исследования концентрации секреторного иммуноглобулина А (sIgA) в назальных пробах (экстракция мазка из носа в 1 мл физиологического раствора методом иммуноферментного анализа (ИФА) (тест-системы 
АО «Вектор-БЕСТ», Россия) и уровней сывороточного ИФН, спонтанной и индуцированной концентрации цитокинов ИФН-α, ИФН-γ в сыворотке крови проводили на базе лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферона ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России. Концентрацию ИФН-α и ИФН-γ в плазме крови и супернатантах культур клеток крови определяли методом твердофазного «сэндвич»-варианта иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью наборов АО «Вектор-Бест» на микропланшетном ридере Anthos 2020 (Австрия).
    Больные были рандомизированы в 2 сопоставимые группы. В 1-й (основной) группе (n=46) пациенты в течение 
5 дней в составе комплексного лечения получали 2 р./сут ректальные свечи Виферон^®, содержащие 1 млн МЕ ИФН α-2b, и интраназально Виферон^® гель для наружного и местного применения, содержащий 36 000 МЕ / 1 г ИФН α-2b, 3 р./сут в течение 5 дней. Во 2-й группе (сравнения) (n=43) больным назначали умифеновир по 200 мг 4 р./сут в течение 5 дней.
    Помимо противовирусной терапии пациенты получали симптоматическое лечение (ирригационные процедуры, деконгестанты, парацетамол/ибупрофен при температуре выше 38,5 °C). Характеристика групп наблюдения представлена в таблице 1.

    Все исследования проводились в динамике: в 1-й день включения и на следующий день после окончания терапии; по необходимости проводились пульсоксиметрия, рентгенография органов грудной клетки, электрокардиография.
    В процессе лечения ежедневно регистрировались субъективные жалобы пациентов в дневнике самоконтроля состояния, проводилась термометрия 2 р./сут, осуществлялись осмотр и контроль ведения дневника пациентом в 1-й и 6-й дни терапии. Проводилась оценка эффективности противовирусной терапии по клинико-лабораторным данным в группах сравнения в динамике.

    Математическую обработку данных осуществляли с помощью программы Statistica 8 (StatSoftInc). Сравнение независимых выборок по количественным характеристикам проводили с помощью критерия Манна — Уитни. Результаты сравнений считались статистически значимыми при р

    Результаты исследования

    Клиническая картина заболевания была типичной, заболевание начиналось остро: с лихорадки, интоксикации, катарально-респираторного синдрома разной степени выраженности. Основными жалобами были повышение температуры, преимущественно сухой кашель, боль и першение в горле, насморк и/или заложенность носа, слабость, головная боль, ломота в теле. Методом ПЦР у пациентов были выявлены грипп типа А и В у 11 (12,4%) и 10 (11,2%) больных соответственно, риновирус (РВИ) — у 11 (12,4%), аденовирус (АДВИ) — у 15 (16,9%), РС-вирус — у 7 (7,9%), парагрипп — у 3 (3,4%), микст-инфекции (сочетание различных респираторных инфекций) — у 5 (5,6%). В 30,3% (n=27) случаев не удалось обнаружить возбудителей респираторных инфекций.
    Клинические и лабораторные показатели во всех случаях свидетельствовали о легком или среднетяжелом течении заболевания. Клинико-лабораторная характеристика больных ОРВИ в зависимости от этиологии представлена в таблице 2. Грипп характеризуется выраженной интоксикацией, лейкопенией и длительно сохраняющейся астенизацией. АДВИ характеризуется лейкоцитозом, выраженным катаральным синдромом на фоне умеренно выраженной интоксикации и лимфоаденопатией в 68% случаев.

    Анализ основных клинических симптомов в сравниваемых группах не выявил значимых различий в их частоте до начала терапии, что позволило объективно оценить клиническую эффективность различных схем терапии. Сравнительный анализ эффективности терапии оценивался по следующим критериям: сроки нормализации температуры, сроки исчезновения основных клинических симптомов, элиминация вируса после терапии. Сравнительный анализ продолжительности основных клинических синдромов в группах наблюдения представлен в таблице 3.

    В проведенном сравнительном исследовании клинической эффективности противовирусной терапии ОРВИ в обеих группах получены сопоставимые результаты, однако прослеживается выраженная тенденция к сокращению продолжительности лихорадочного периода, интоксикационного синдрома и астенизации в основной группе. На 3-й день (по дневнику контроля) значительное улучшение наблюдалось в обеих группах, но в основной группе улучшение отмечалось в 76,7% случаев, тогда как в группе сравнения — в 65,7% случаев. На 5-й день терапии в основной группе у 1 больного (2,2%) не было улучшения 
(с 3-го дня), выявлен острый бронхит, назначена соответствующая терапия. В группе сравнения у 3 больных (7%) отсутствовало улучшение с 3-го дня, 2 пациентам назначена антибактериальная терапия (синусит, тонзиллит). Отмечается меньшая динамика в элиминации АДВИ на 6-й день лечения: 49% — в основной группе и 41% — в группе сравнения при клинической стабилизации и на фоне выраженной положительной динамики в 97% случаев в основной группе и в 93% случаев в группе сравнения.

    При оценке интерферонового статуса выявлены низкая концентрация ИФН-α в сыворотке крови и отсутствие спонтанной продукции в 74% случаев. Индуцированная выработка ИФН-α клетками крови у больных ОРВИ снижена, и сравнительный анализ не выявил межгрупповых отличий по этому показателю до лечения. Наблюдалось более значимое повышение уровня ИФН-α в основной группе при снижении уровня индуцированной продукции ИФН-α в сыворотке крови больных в группе сравнения после терапии. У больных оказались исходно статистически значимо ниже показатели индуцированной продукции ИФН-γ, чем у здоровых лиц (p

    Оценка продукции секреторного иммуноглобулина А (sIgA) в назальных пробах не выявила значимых отклонений между группами наблюдения. После лечения (рис. 2) выявлены достоверное повышение продукции sIgA (1,32±0,12 мг/л) в основной группе и выраженное снижение его продукции в группе сравнения — до 0,84±0,11 мг/л. Такой эффект ИФН объясняется усилением секреции sIgA эпителиоцитами и значительным влиянием на гуморальный иммунитет, что обеспечивает выраженный протективный эффект при проведении профилактики инфицирования патогенами.

     В период наблюдения не отмечено никаких нежелательных явлений при применении препаратов умифеновир и Виферон^® в ректальной и интраназальной формах. Лекарственные средства хорошо переносились, не вызывали аллергических реакций и побочных эффектов.

    Заключение

    Результаты исследования свидетельствуют, что совместное применение ректальных и топических форм ИФН α-2b (Виферон^® свечи + Виферон^® гель) позволяет получать положительные результаты, которые можно видеть при оценке клинической эффективности лечения: сокращается продолжительность лихорадочного периода, интоксикационного синдрома и астенизации, снижается число бактериальных осложнений, ускоряется достижение клинической ремиссии. Положительные клинические эффекты, как правило, сопровождаются позитивной динамикой со стороны показателей иммунной системы. Комбинация ректальной и топической форм ИФН α-2b (Виферон^® свечи + Виферон^® гель) обеспечивает положительную клиническую динамику к 3-му дню от начала лечения, является эффективной и безопасной терапией для больных ОРВИ и гриппом (97%). Кроме того, по эффективности эта комбинация сопоставима с терапией умифеновиром (93%) и даже превосходит его по иммуномодулирующему и протективному эффекту.
    Исходя из полученных данных доказано, что совместное применение препарата Виферон^® в форме суппозиториев и геля в комплексной терапии ОРВИ и гриппа решает вопрос выбора эффективного и безопасного средства.

.

Простопин, свечи ректальные, 15 шт.

Простопин обладает широким спектром фармакологического действия, обусловленного свойствами входящих в состав препарата компонентов.

Мед полифлерный горный обладает антибактериальным, противогрибковым, противовоспалительным, иммуностимулирующим, регенеративным, анестезирующим, противоопухолевым, адаптогенным и другими видами биологического действия.

Прополис обладает широким спектром антибактериального, противовирусного, противогрибкового действия, проявляет выраженное противовоспалительное, ранозаживляющее, обезболивающее, иммуностимулирующее, тонизирующее действие. Фармакологическая активность прополиса значительно увеличивается за счет определенного технологического процесса его активации, а также присутствия в препарате не только нативного прополиса, но и его экстрактов.

Молочко маточное пчелиное является высокоактивным биогенным стимулятором, нормализует и активизирует обменные процессы в тканях, улучшает их питание, стимулирует ряд биохимических процессов, в т.ч. в иммунной и эндокринной системах, регулирует уровень половых гормонов, в т.ч. повышает потенцию, усиливает сперматогенез и регенерацию тканей, обладает омолаживающим, тонизирующим, антимикробным и противоопухолевым действием.

Перга — цветочная пыльца, обработанная ферментами пчел, собранная с лекарственных растений субальпийских лугов Северного Кавказа, ввиду разнообразия химических веществ, входящих в ее состав, проявляет комплекс биологических эффектов, включая антиоксидантный, общеукрепляющий, иммуностимулирующий, противовоспалительный, противомикробный, противовирусный, антигрибковый. Стимулирует функцию надпочечников, регулирует обмен веществ, повышает физическую и умственную работоспособность, стимулирует потенцию, уменьшает отечность и воспаление простаты, улучшает мочеотделение.

Цветочная пыльца (обножка) собрана пчелами с лекарственных растений, применяемых при инфекционно-воспалительных заболеваниях предстательной железы и толстого кишечника.

Потенцирование фармакологических свойств отдельных ингредиентов осуществляется за счет соблюдения этапов технологической схемы и выбора оптимального сочетания указанных ингредиентов. Это обеспечивает эффективность при урологических и проктологических заболеваний.

Суппозитории в гинекологии: виды и особенности применения

Для лечения и профилактики многих гинекологических заболеваний часто назначают препараты местного действия, например, суппозитории. В чем преимущество таких лекарственных средств?

«Препараты, которые вводят в естественные полости тела, применяют в комплексной терапии для лечения аднекситов, оофоритов, эрозий шейки матки, кольпитов, вагинитов, при поликистозе яичников, эндометриозе, для устранения нарушений вагинальной микрофлоры. Кроме того, суппозитории активно назначают до и после различных оперативных вмешательств, перед родами или установкой внутриматочных спиралей.

Чем объясняется такой широкий спектр применения и приверженность врачей к данной лекарственной форме? Дело в том, что препараты в виде суппозиторий имеют ряд существенных преимуществ: они быстро растворяются и начинают действовать в патологическом очаге, при этом оказывают не только лечебный эффект, но и препятствуют дальнейшему распространению инфекции. Кроме того, при таком способе лечения практически отсутствуют побочные эффекты, которые возможны при пероральном приеме лекарственных средств. Особенно актуально назначение препаратов виде свечей, если в анамнезе у пациентки есть нарушения в работе печени, почек, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы», – обращает внимание акушер- гинеколог, эндокринолог Клиники семейного здоровья «GIMed» Лидия Шейгас.

Типы суппозиториев и механизм их действия

Суппозитории делят на две большие группы: вагинальные и ректальные. По форме введения свечи бывают нескольких типов. Вагинальные чаще всего круглые, овальные, а также в виде конуса. Ректальные свечи выпускают преимущественно виде конуса.

В составе всегда присутствует твердая основа (парафин, желатин, глицерин), именно она создает и держит форму суппозитории, и действующее вещество. Особенностью этих препаратов является их способность сохранять твердую консистенцию в условиях внешней среды и быстро переходить в жидкую внутри тела.

Главное терапевтическое преимущество суппозиторий состоит в том, что они не только локально влияют на очаг воспаления, но и оказывают общий оздоравливающий эффект. Известно, что зона вагины и прямой кишки снабжена огромным количеством кровеносных сосудов, поэтому активные лекарственные компоненты очень быстро попадают в кровоток и активно циркулируют в области малого таза, осуществляя при этом не только местное терапевтическое воздействие. Биологически доступными лекарственные вещества становятся в течение 30-60 минут.

Такая терапия быстро купирует симптомы заболевания, не оказывает влияния на менструальный цикл, секрецию гонадотропных гормонов, углеводный и липидный обмен. Свечи вводятся быстро и безболезненно, а использование данной группы медикаментов редко сопровождается аллергическими реакциями.

Командный состав

В составе суппозиторий действующее вещество может быть как синтетическим, так и натурального природного происхождения, а также включать антибиотики, антисептики, противогрибковые и противовирусные компоненты, витамины, пробиотики и другие вещества, способствующие укреплению местного иммунитета. Назначение зависит от патогенного агента, вызвавшего гинекологическое заболевание (вирусы, бактерии, грибки или простейшие).

Большинство суппозиторий обладают комплексным механизмом действия и могут одновременно снимать воспалительный процесс и влиять на возбудителей.

Антибактериальные суппозитории. Основным действующим веществом таких препаратов выступают метронидазол, ко-триксомазол, пенициллины, макролиды. Применение антибактериальных препаратов всегда имеет свои особенности. При неправильном использовании такие лекарственные средства могут вызвать аллергические реакции, стать причиной угнетения нормальной микрофлоры влагалища и снизить местные защитные резервы.

Противогрибковые свечи. Наиболее известные препараты – флуконазол, клотримазол, натамицин. Курс лечения зависит от многих факторов, поэтому определяется индивидуально.

Противоспаспалительные свечи – основным компонентом являются нестероидные противовоспалительные средства – диклофенак, ихтиол или индометацин. Они не только снимают воспаление и отек, но и обезболивают.

Такие препараты, с биологической точки зрения, угнетают выработку простогладинов, которые продуцируются в большом количестве при воспалительном процессе и являются причиной болезненных ощущений.

Суппозитории со стероидными противовоспалительными препаратами (преднизолон) реже применяется в гинекологической практике.

Терапевтический курс воспалительных заболеваний длится до десяти дней.

Противовирусные свечи (протифлазид, интерферон альфа-2b) используют в клинической практике для лечения генитального герпеса и вируса папилломы человека (ВПЧ) в составе комплексного лечения. Терапевтический курс длительный, продолжительность терапии определят лечащий врач.

Препараты на гормональной основе (эстриол) – способствуют восстановлению гормонального балланса, уровня рН во влагалище, подавляют воспалительный процесс, укрепляют естественный барьер, снижают риск развития рецидивов. Курс лечения длительный, определяется индивидуально врачом.

Свечи с натуральными компонентами, в состав которых входит масло облепихи, какао, эвкалипта, экстракты лекарственных трав, хвойных деревьев назначают беременным женщинам, в период лактации, а также людям старшего возраста и детям.

Введение суппозиториев: главные правила

Суппозитории рекомендуется вводить в ночное время, лучше всего перед сном. Перед применением ректальных свечей необходимо опорожнить кишечник. Манипуляцию проводят лежа на боку, согнув ноги в коленях и прижав их грудной клетке. А вот вагинальные свечи вводят на максимальную глубину лежа на спине. Существенно облегчают процесс специальные аппликаторы, которые прилагаются к суппозиториям. После введения нужно находиться в горизонтальном положении не менее двадцати минут. Этого времени достаточно для растворения свечи.

Строго противопоказано: на какие моменты нужно обращать особенное внимание

Применение суппозиторий противопоказано в случае аллергических реакций на компоненты препарата. О повышенной чувствительности к действующему веществу могут свидетельствовать такие симптомы: зуд, чувство жжения, отек тканей, покраснение, шелушение.

Использовать вагинальные и ректальные суппозитории запрещено при: остром цервиците, раке костного мозга, лейкозе, гематологических заболеваниях, онкологических процессах в брюшной полости, эпилепсии.

Не назначают такие лекарственные средства, если есть травмы тканей влагалища, которые возникли в результате оперативных вмешательств или механических повреждений.

Во время беременности и лактации вагинальные свечи применяют с особой осторожностью, поскольку действующие вещества, входящие в их состав, способны проникать в кровь и грудное молоко.

без уксуса, водки и противовирусных препаратов » Кузбасс главное

В сезон ОРВИ во многих средствах массовой информации, в интернете и даже по «сарафанному радио» активизируется реклама всевозможных противовирусных средств. В виде таблеток, сиропов, капель для носа, ректальных свечей и даже мази. Так ли они нам необходимы? Есть ли он них хоть какая-то польза? И чем вообще можно лечить ОРВИ? Об этом и говорим сегодня с постоянным экспертом нашей детской странички – Ольгой Куренковой, кандидатом медицинских наук, врачом педиатром-неонатологом (ее страница в Инстраграме – o.v.kurenkova).

– Ольга, сейчас при простуде часто назначают противовирусные препараты. А детям – особенно. Сужу и по опыту своих знакомых в том числе…

– Часто. Но уже не так активно, как раньше. Что очень даже радует. Но все равно порою я вижу назначение противовирусных даже при легком насморке. Или родители, не выдержав давления, сами что-то дают в надежде «поднять иммунитет» ребенка и вылечить его от вирусного заболевания. Но противовирусные препараты (такие как виферон, арбидол, деринат и так далее) не оказывают значимого клинического эффекта, их назначение нецелесообразно (А.А. Баранов, 2009; Schaad U.B., 2010). Об этом известно уже около десяти лет!

На сегодняшний день есть несколько противовирусных препаратов, которые «работают» против незначительного количества вирусов. И их должен назначать только врач при точном диагнозе и по строго определенным схемам. Не занимайтесь самолечением и ненужной «профилактикой»!

– Но давайте вернемся к диагнозу «Острая респираторная вирусная инфекция»…

– Есть очень известная поговорка: «Если лечить сопли, то они пройдут за семь дней, если не лечить – за неделю». Так оно и есть, если не мешать ребенку выздоравливать. Лечение должно быть только симптоматическим, то есть, снимать неприятные симптомы. А симптомы у ОРВИ следующие: сухой кашель, насморк, покраснение слизистой оболочки глаз, слезотечение, повышение температуры тела.

– И больше всего родители волнуются при повышении температуры тела у маленьких детей. Что делать с этим?

– На фоне течения ОРВИ температура у 82 процентов больных нормализуется на третий-четвертый день болезни. При некоторых ОРВИ подъем температуры тела может наблюдаться до семи дней, и это не является поводом назначения антибиотиков! Появление симптомов бактериальной интоксикации у ребенка или повторный подъем температуры тела после нескольких дней улучшения должны настораживать в отношении присоединения бактериальной инфекции. Но и антибактериальную терапию нужно назначать только после получения общего анализа крови.

– Симптоматическое лечение – это какое?

– Это лечение, не направление на уничтожение вируса, а воздействие на неприятные, доставляющие дискомфорт проявления болезни. С вирусом иммунитет организма справится самостоятельно.

Обильное питье (80-100 миллилитров на килограмм в сутки, то есть при весе ребенка 15 килограммов за день он должен выпить полтора литра жидкости) способствует разжижению слизи и облегчает ее отхождение. Для питья подходит вода, чай, морсы, некрепкие компоты. Помните: молоко и молочная смесь не являются питьем. Для детей на грудном вскармливании рекомендовано более частое «прикладывание к груди».

Дополнительное увлажнение слизистой оболочки носа физиологическим раствором до десяти раз в день обеспечивает удаление слизи и восстановление работы мерцательного эпителия.

У маленьких детей с обильным отделяемым эффективна аспирация слизи из носа специальным ручным отсосом после введения физиологического раствора. Но только при обильном отделении!

– А капли в нос?

– Рекомендуется назначение сосудосуживающих капель в нос коротким курсом не более пяти дней, только при наличии заложенности и нарушении носового дыхания. Називин, отривин, тизин, риностоп не укорачивают длительности насморка. Наоборот, после их действия насморк будто усиливается. Это происходит из-за того, что освобождается выход слизи. Это нам и нужно.

– Что рекомендуется предпринять для нормализации температуры тела ребенка, а чего делать не следует?

– Нужно раскрыть ребенка, обтереть теплой водой (температурой 25-30°С). Использование уксуса, водки, содового раствора недопустимо! Эти жидкости быстро впитываются через нежную кожу ребенка. Уксус может вызвать подавление кроветворения (и уменьшение количества всех клеток крови). При обтирании водкой есть риск опьянения ребенка и развития алкогольной интоксикации, что в борьбе с ОРВИ будет только мешать. При обтирании ребенка начинается процесс испарения жидкости, что снижает температуру крови в поверхностных капиллярах, обеспечивая тем самым нормализацию температуры тела.

С целью снижения температуры тела у детей разрешены только два препарата – парацетамол (панадол, эффералган, цефекон) или ибупрофен (нурофен). Жаропонижающие препараты у «здоровых» детей старше трех месяцев оправданы при температуре выше 39-39,5°С.

При менее выраженной лихорадке (38-38,5°С) средства, снижающие температуру, показаны детям до трех месяцев, пациентам с хроническими заболеваниями, а также при связанном с температурой дискомфорте. Регулярный (курсовой) прием жаропонижающих препаратов недопустим! Повторную дозу вводят только после нового повышения температуры.

Парацетамол и ибупрофен могут применяться внутрь в виде сиропов или в форме ректальных свечей. Чередование этих двух лекарств или применение комбинированных препаратов не только не имеет существенных преимуществ, но и может вызвать токсическое поражение почек.

Напомню, что такие сиропы, как эффералган, панадол и свечи цефекон имеют в своем составе одно и то же действующее вещество – парацетамол. Их прием может быть повторен через шесть часов.

Противовирусные препараты и антибиотики температуру тела не снижают, так как не влияют на механизмы, которые приводят к нормализации температуры тела.

– Существует еще «волшебный укол», именуем тройчаткой. Он может быть применен?

– Препараты, входящие в его состав, у детей разрешены к использованию в редких случаях, при неэффективности всех перечисленных методов. Именно этот укол ставит «скорая помощь».

– А ингаляциями насморк можно лечить?

– Поскольку кашель чаще всего обусловлен раздражением гортани стекающим секретом, значит, нужно помочь малышу справиться с насморком. Ингаляции не показали эффекта в исследованиях, а также не рекомендованы Всемирной организацией здравоохранения для лечения ОРВИ, без явлений ларингита.

У детей старше пяти лет для уменьшения неприятных ощущений можно использовать леденцы и пастилки (стрепсилс, граммидин).

Таким образом, если после осмотра ребенка врач дает заключение – ОРВИ, вы должны ребенка напоить, при необходимости сбить температуру тела, регулярно проводить туалет носа. И в вашей аптечке в этот период будет только три препарата: жаропонижающий (парацетамол или ибупрофен), какие-то сосудосуживающие капли (називин, тизин, отривин и т.д.) и достаточное количество физиологического раствора. И никаких противовирусных препаратов!

ПОМНИТЕ

Профилактика большинства вирусных инфекций остается сегодня неспецифической, поскольку вакцин против всех респираторных вирусов пока нет.

ВАЖНО

Повод для экстренного повторного обращения к врачу

* дети до трех месяцев с фебрильной лихорадкой в связи с высоким риском развития у них тяжелой бактериальной инфекции, а также неспецифическим течением ОРВИ;

* дети любого возраста при наличии любого из следующих состояний: неспособность пить/сосать грудь; сонливость или отсутствие сознания; частота дыхания менее 30 раз в минуту или задержки дыхания; явления сердечной недостаточности; тяжелое обезвоживание;

* дети с фебрильными судорогами;

* дети с геморрагической сыпью на коже.

Суппозитории ректальные

Свечи при воспалении прямой кишки: виды, особенности применения

В кишечнике живет орда полезных бактерий, которые помогают переваривать пищу, защищать организм от грибков и патогенных микроорганизмов. Но такой дружеский союз человека и его микрофлоры держится до тех пор, пока ткани кишечника поддерживаются в целостности. Как только в стенках прямой кишки или вышележащих отделов образуется ранка, в нее попадают бактерии, и начинается воспалительный процесс. Свечи при воспалении прямой кишки являются наиболее действенным препаратом, ведь их действие быстрое и точечное, главное в лечении – правильно выбрать препарат.

Достоинства и недостатки свечей

Ректальные свечи – особая форма лекарственного препарата, предназначенная для введения его в полость прямой кишки через анальное отверстие. Этот медикамент используют против проктита, заболеваний простаты, а также для лечения тех, кому нельзя принимать таблетки (например, маленьким детям чаще ставят свечки при температуре, чем дают другие формы лекарств).

Ректальные свечи против воспаления содержат не только действующее вещество, но и анальгетик, который при местном нанесении быстро устраняет боль. Использование ректальных свечей для лечения проктита имеет немало достоинств:

• быстрое, точечное воздействие активных компонентов;
• действующее вещество препарата не разрушается в желудочно-кишечном тракте;
• введение препарата в полость прямой кишки значительно снижает риск развития аллергии.

Важно помнить, что, несмотря на все достоинства свечей против воспаления толстой кишки, назначать лечение этими препаратами может только врач проктолог, потому что эта форма лекарства имеет свои недостатки:

• неправильное резкое введение свечей может повредить воспаленную слизистую оболочку прямой кишки;
• у некоторых пациентов после введения ректальных свечей наблюдалось жжение, дискомфорт;
• у обладателей заболеваний кишечника свечи могут вызвать проблемы со стулом;
• неправильно подобранный препарат может стать причиной дисбактериоза или ухудшения воспалительного процесса.

Большинство минусов наблюдаются только в том случае, если больной сам пытается подобрать себе лечение, не посещая врача. Чтобы избежать осложнений, лучше сразу обратиться к проктологу. Простой осмотр и анализы помогут оптимально подобрать лекарства. Если ректальные свечи не подойдут, то вместо них могут назначить мазь, таблетки или капельницу.

Виды свечей от проктита

Ректальные свечи против воспаления прямой кишки бывают нескольких типов:

• регенерирующие;
• противовоспалительные;
• обезболивающие;
• антибактериальные или противовирусные.

Первая группа препаратов чаще всего применяется, если проктит уже практически вылечен и не дал осложнений. Регенерирующие свечи ускоряют деление эпителиальных клеток, помогают быстрее восстанавливать слизистую оболочку кишечника, заживляют мелкие ранки.

Противовоспалительные и обезболивающие свечи применяются для лечения проктита неинфекционной природы, то есть который возник из-за повреждений слизистой оболочки. Эти препараты борются против местного воспаления, снимают боль.

Если проктит вызван инфекцией или она присоединилась, как осложнение, то используются антибактериальные или противовирусные свечи, в зависимости от природы микроорганизмов. Совместно с этими препаратами нужно обязательно принимать пребиотики, так как действующее вещество может нарушать состав нормальной микрофлоры.

Ниже приведены названия и краткое описание некоторых препаратов каждой группы. Информация дана для ознакомления, ни в коем случае не стоит самостоятельно принимать их без консультации с врачом.

Регенерирующие свечи

К регенерирующим свечам против воспаления прямой кишки относятся:

• «Ультрапрокт»;
• «Метилурацил»;
• «Салофальк»;
• Свечи с облепихой или прополисом.

«Ультрапрокт» – ректальные свечи, действующим веществом которых является флуокортолон. Этот препарат используется против воспаления прямой кишки, наружного геморроя, трещин. Свечи обладают противоотечным действием, снимают зуд и воспаление, вызывают мягкое сужение кровеносных и лимфатических сосудов, поэтому воспаление проходит быстрее, слизистая оболочка восстанавливается.

«Метилурацил» является одним из «классических» регенерирующих средств. Свечи на основе этого вещества ускоряют деление клеток слизистой оболочки, улучшают местный иммунитет, способствуют заживлению мелких ранок.

«Салофальк» – довольно-таки старое средство. Сейчас его применяют нечасто из-за побочных эффектов. Препарат используется против проктита и трещин, улучшает регенерацию тканей и восстановление слизистой оболочки.

Лечение свечами с облепихой или прополисом – натуральными компонентами назначается в том случае, если воспаление прошло быстро, без осложнений и требуется неглубокая регенерация. Природные компоненты свечей мягко обволакивают поверхность кишки, ускоряя восстановления, облегчая прохождение каловых масс, снимая воспаление.

Противовоспалительные и обезболивающие свечи

Для лечения воспалительного процесса и местной анестезии могут назначить:

• «Натальсид»;
• «Проктозан»
• «Релиф».

«Натальсид» – один из наиболее безопасных и эффективных препаратов для лечения проктита. Он содержит натуральное действующее вещество – альгинат натрия, который выделяют бурые водоросли. «Натальсид» обладает мягким противовоспалительным и анестезирующим действием, останавливает кровотечение, устраняет отеки. Из-за безопасного состава его могут использовать даже беременные женщины.

«Проктозан» хорошо зарекомендовал себя, как средство для лечения геморроя, проктита, анальных трещин и других воспалительных процессов. Он обладает не только противовоспалительным и местным обезболивающим эффектом, но и устраняет отек, зуд, улучшает регенерацию тканей.

«Релиф» – еще один препарат, содержащий натуральное действующее вещество – экстракт из печени акулы. Эти свечи действуют мягко и быстро, устраняют воспаление, кровотечение, снимают боль, зуд. Их используют также для ускорения заживления мелких ранок толстой кишки и анального прохода.

Антибактериальные и противовирусные свечи

Для лечения инфекционного проктита и его осложнения используют антибактериальные или противовирусные свечи (врач должен сделать анализ и установить природу патогенных микроорганизмов):

• «Постеризан»;
• «Метронидазол»;
• «Синтомицин» и другие.

Описывать действие отдельных препаратов не имеет смысла, ведь главная их функция – борьба с бактериальным или вирусным возбудителем проктита. Подбирать их самостоятельно нельзя, ведь от этого может пострадать собственная микрофлора и ухудшиться воспаление.

Свечи против воспаления прямой кишки эффективны потому, что их активные компоненты быстро проникают в зону поражения тканей, не разрушаются в пищеварительном тракте. Использовать ректальные средства нужно аккуратно, предварительно посетив врача, ведь многие из них имеют противопоказания, например: беременность, нарушение структуры слизистой оболочки, острое воспаление и другие.

Проектирование и разработка рецептур суппозиториев для доставки лекарств против ВИЧ

Ther Deliv. 2017 сен; 8 (9): 805–817.

Энтони С. Хэм

¹ ImQuest BioSciences, Inc., 7340 Executive Way, Suite R, Frederick, MD 21704, USA

Robert W. Buckheit, Jr

¹ ImQuest BioSciences, Inc., 7340 Executive Way, Suite R, Frederick, MD 21704, США

¹ ImQuest BioSciences, Inc., 7340 Executive Way, Suite R, Frederick, MD 21704, США

Получено 28 апреля 2017 г .; Принят в печать 19 июня 2017 г.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Несмотря на долгую историю использования для ректальной и вагинальной доставки лекарств, текущий мировой рынок суппозиториев ограничен, в первую очередь, из-за неприемлемости для пользователей. Поэтому рациональных фармацевтических разработок противовирусных суппозиториев практически не проводилось. Однако суппозитории обладают рядом преимуществ перед другими противовирусными лекарственными формами. Современные конструкции суппозиториев включают активные фармацевтические ингредиенты в существующие конструкции композиций без оптимизации.Таким образом, новые разработки суппозиториев были сосредоточены на улучшении существующей классической конструкции для улучшения доставки лекарств и готовы открыть доставку суппозиториев для более широкого спектра лекарств, включая антиретровирусные продукты. Таким образом, при продолжающихся исследованиях рационального дизайна и разработки суппозиториев существует значительный потенциал доставки антиретровирусных препаратов для суппозиториев.

Ключевые слова: противовирусные, доставка лекарств, стратегии составления, пессарий, суппозитории

Суппозитории: тогда и сейчас

Суппозитории — это лекарственная форма, разработанная для доставки лекарств ректальным и вагинальным путями введения.Они превратились в более удобную альтернативную форму доставки лекарств из жидких составов для клизмы. Фактически, термин суппозиторий происходит от латинского слова supponere , что означает «заменитель» [1]. Хотя обычно считается, что суппозитории предназначены только для ректального введения, они также подходят для вагинального введения. Пессарии часто используются для описания вагинальных суппозиториев. Латинский термин pessarium , образованный от греческого слова pesos , что означает «овальный камень», использовался для описания формы.

Суппозитории и пессарии как средства доставки лекарств не являются новыми лекарственными формами. Ректальная доставка лекарств — одна из старейших в мире стратегий дозирования лекарств, и продукты для ректального применения существуют уже сотни лет. Свечи упоминаются в Еврейских Писаниях. Даже вагинальные пессарии столь же стары, что и документы, описанные в египетских папирусах. Гиппократ писал о различных лекарствах на основе желудей, вводимых ректально и вагинально для местного фармакологического воздействия [2].

Изначально ректальные свечи состояли из печеного меда, мыла, жира или рога, пропитанных лекарственными веществами. В конце 18 века какао-масло было заменено в качестве основной основы. Первая запись о включении активного фармацевтического ингредиента (API) в суппозиторий была сделана в 1841 году, когда в какао-масло добавили опиум. Суппозитории за это время были размером примерно 5 г. В 1897 году впервые была использована комбинация желатина, глицерина и воды.Жирные основы (триглицериды) были введены в качестве основ для суппозиториев во время Второй мировой войны из-за нехватки какао-масла. После Второй мировой войны большинство коммерческих суппозиториев продолжали состоять из этих твердых жиров в качестве основной основы. Также за это время размер суппозиториев уменьшился до ~ 2 г. Сегодня суппозитории на коммерческом рынке по-прежнему соответствуют этим общим характеристикам продукта. Подавляющее большинство имеющихся на рынке суппозиториев используются для местного облегчения (парацетамол и кофеин [3]) или при недержании мочи (бисакодил, лактулоза и глицерин [3]).Однако FDA США перечисляет несколько других лекарственных препаратов, одобренных для ректального введения для лечения язвенного колита (месаламин, гидрокортизон) [3] и в качестве антипсихотических препаратов (прохлорперазин) [3]. Для вагинальных суппозиториев FDA перечисляет соединения для лечения вагинальных дрожжевых инфекций и бактериального вагиноза (клотримазол, итраконазол) [4] и для заместительной гормональной терапии (прогестерон) [4]. В Европе и Японии было одобрено несколько других лекарств для ректального введения, включая препараты от эпилепсии (диазепам) и боли (ибупрофен).Таким образом, в настоящее время основными одобренными видами применения суппозиториев являются слабительные, болеутоляющие, противовоспалительные и противорвотные [5].

Однако, несмотря на его возраст и современное использование, определение суппозитория в высшей степени неспецифично. Из фармакопей США, Европы и Японии (USP, EP и JP, соответственно) только в EP есть отдельная глава, посвященная ректальным лекарственным формам [6]. USP и JP определяют суппозиторий только как лекарственную форму, адаптированную для введения в прямую кишку [7,8]. И хотя чаще используется ректально, JP действительно включает вагинальное введение в монографию, которая определяет суппозиторий.Таким образом, суппозитории определяются как способ введения, характеризующийся введением в прямую кишку или влагалище для обеспечения местного или системного эффекта [8]. Тем не менее, в этом открытом пространстве рецептур для дизайна суппозиториев суппозитории по-прежнему в первую очередь следуют традиционным дизайнам и критериям, а не разрабатывают систематические и рационально разработанные составы. Следовательно, именно в соответствии с этими открытыми руководящими принципами сегодня проводится разработка суппозиториев в жизнеспособные лекарственные формы для доставки противовирусных лекарств.

Лекарственная форма суппозитория.

Суппозитории классически имели цилиндрическую форму, длину больше, чем ширину, причем наиболее распространенной формой была форма «пули» или «торпеды». Однако другие часто используемые формы суппозиториев включают круглые и удлиненные овалы, тампон и «слезу» или «конус» (). Эти суппозитории могут состоять, помимо прочего, из какао-масла, кокосового масла, глицеринового желатина, гидрогенизированных растительных масел и твердых жиров, полиэтиленгликолей (PEG) и сложных эфиров жирных кислот и PEG.С комбинацией этих основ эксципиентов суппозитории делятся на один из двух основных типов: на липофильной основе и на гидрофильной основе. Липофильные суппозитории на жировой основе плавятся при температуре тела, высвобождая лекарство в организм. Они легко растворяют типичные нерастворимые низкомолекулярные лекарственные средства и не требуют локальных жидкостей для распространения и высвобождения лекарства. Обычно такие суппозитории идеально подходят для прямой кишки, где в нижних отделах толстого кишечника мало доступной жидкости. Гидрофильные суппозитории на водной основе не зависят от температуры тела и требуют воды для растворения суппозитория и высвобождения лекарства.В отличие от суппозиториев на жировой основе, гидрофильные суппозитории могут легче поддерживать доставку растворимых лекарственных соединений и использовать жидкости организма для растворения суппозитория для транспортировки лекарственного средства в организм. Такие суппозитории на водной основе подходят для вагинального применения там, где локально больше жидкости. Следовательно, эти два разных типа суппозиториев позволили этой лекарственной форме стать все более специфичной для доставки лекарств.

Типичные формы суппозиториев.

(A) Пуля или торпеда; (В) круглый овал; (C) удлиненно-овальный; (D) тампон; (E) капля или конус.

Независимо от показаний, таких как запор, дрожжевая инфекция, обезболивание, профилактика вирусов или противовирусное лечение, доставка лекарства из суппозитория, как и все лекарственные формы, применяемые местно, происходит в основном путем пассивной диффузии как при вагинальном, так и при ректальном введении. Биодоступность лекарств после ректального введения может быть несколько непредсказуемой по сравнению с вагинальным введением из-за индивидуальных различий и венозного оттока прямой кишки.В целом скорость и степень всасывания лекарства ниже, чем при пероральном введении, в основном из-за меньшей площади поверхности, доступной для всасывания.

Нижняя и средняя ректальные (нижняя и средняя геморроидальные) вены впадают во внутреннюю полую вену, поэтому эта кровь идет непосредственно к сердцу и в общий кровоток. Напротив, верхняя ректальная (верхняя геморроидальная) вена впадает в воротную вену, и, следовательно, эта кровь проходит через печень, прежде чем достигнет сердца.Это означает, что ректально доставляемые лекарственные препараты могут попадать в общий кровоток либо напрямую, либо через печень с высокой степенью метаболизма. Лекарства, всасываемые в средней и нижней части прямой кишки, попадают непосредственно в общий кровоток и предотвращают метаболизм первого прохождения в печени. Биодоступность некоторых лекарств из верхней части прямой кишки будет низкой, так как большая часть метаболизируется печенью во время ее первого прохождения, и только часть молекул лекарства (если они имеют тип с высоким клиренсом) попадет в общую циркуляцию. нетронутый.

Исследования показали, что избежать метаболизма при первом прохождении через печень можно, сохраняя лекарственную форму и, следовательно, высвобождаемое лекарство в нижней части прямой кишки. По сравнению с тонкой кишкой эта ситуация очень благоприятна, так как большинство желудочно-кишечных вен впадают в воротную вену.

Вагинальное введение также хорошо подходит для системной доставки лекарств, поскольку вагинальная ткань содержит легко доступные кровеносные сосуды. Состоящие из трех слоев: верхнего эпителиального слоя, мышечной оболочки и адвентициальной оболочки влагалища, складки и микровыступы на поверхности эпителия влагалища позволяют влагалищу расширяться, увеличивая площадь поверхности влагалища и, таким образом, улучшая всасывание лекарств, вводимых вагинально.Этот способ введения также предлагает те же преимущества, что и ректальное введение, такие как предотвращение метаболизма при первом прохождении, снижение побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и печени и локальное нацеливание лекарственных средств на репродуктивные органы.

Таким образом, несмотря на уникальную среду, существующую во влагалище по сравнению с прямой кишкой, введение суппозитория приводит к той же цепочке событий, ведущих к абсорбции лекарственного средства (). Суппозиторий сначала растворяется в жидкости или тает на слизистом слое в зависимости от того, является ли он гидрофильным или липофильным.Из-за осмотического действия растворяющего носителя вода втягивается в прямую кишку или влагалище, и когда суппозиторий растворяется или тает и распространяется, лекарства, растворенные в суппозитории, будут диффундировать к эпителиальным поверхностям слизистых оболочек. Лекарства, взвешенные в основе суппозитория, должны сначала покинуть носитель (если он не смешивается с водой) под действием силы тяжести или передвижения, а затем начать растворяться в жидкости. Для липофильных тающих суппозиториев нет необходимости в жидкости для размягчения и распространения суппозитория.Когда суппозиторий превращается в жидкое состояние при нагревании, перенос лекарственного средства, наблюдаемый при растворении суппозиториев, будет происходить и в плавящихся суппозиториях.

Иллюстрация доставки суппозитория.

Суппозитории как средства доставки лекарств для профилактики ВИЧ

В области стратегий профилактики ВИЧ, несмотря на внедрение пероральной доконтактной профилактики Truvada ^® , актуальные вагинальные и ректальные микробициды остаются важным элементом антиретровирусной терапии. Профилактика на основе (ART).Эти актуальные средства доставки разрабатываются как стратегии, обеспечивающие дополнительные доступные и эффективные варианты для групп риска. Однако, рассматривая местную доставку лекарств как для вагинального, так и для ректального введения, при выборе подходящей лекарственной формы необходимо учитывать среду и население, в которых будет действовать продукт. Следовательно, «универсальная» лекарственная форма для местного профилактики ВИЧ может оказаться невозможной. Для учета региональных предпочтений и приемлемости конечных пользователей может потребоваться несколько формулировок.Помимо признания предпочтений пользователей, успешная местная АРТ требует систематической интеграции лекарств-кандидатов с вспомогательными веществами научно рациональным способом, чтобы производить безопасный и стабильный продукт, который служит для эффективной доставки лекарственного препарата-кандидата к соответствующему целевому участку в подходящем месте. и эффективная концентрация. От разработки предварительного препарата подходящая лекарственная форма зависит от таких факторов, как физико-химические характеристики и противовирусный механизм действия разрабатываемого лекарственного препарата.

В настоящее время разрабатывается и исследуется несколько стратегий вагинальной и ректальной местной доставки противовирусных препаратов [9–17]. Полутвердые лекарственные формы или гели для местного применения являются наиболее распространенными продуктами, разработанными для вагинального и ректального введения, и некоторые из этих полутвердых продуктов достигли поздней стадии клинической разработки, включая гель тенофовира (TFV) [18], гель дапивирина (DPV) [17]. ] и двойной вагинальный и ректальный IQP-0528, содержащий DuoGel [15,19]. Несмотря на широкое использование и завершение многих доклинических и клинических оценок гелевых составов, полутвердый характер продуктов приводит к утечкам или общей «беспорядке», что является распространенной проблемой.Недавно в исследовании микробицида против ВИЧ VOICE [20] сообщалось, что, хотя эффективность геля TFV была высокой, соблюдение режима использования геля было значительно низким, в результате чего общая эффективность гелевого продукта была <40% [21–23]. Из-за низкого уровня приверженности дальнейшая разработка полутвердых гелей в качестве лекарственного средства для местного введения противовирусных препаратов была резко снижена в приоритете финансирующими организациями, такими как NIH и Фонд Билла и Мелинды Гейтс. Таким образом, твердые лекарственные формы, включая интравагинальные кольца и быстро растворяющиеся пленки, были предложены в качестве замещающих препаратов и продолжают развиваться [14,24–28].Однако кольца и пленки не являются лекарственными формами, подходящими для ректальной доставки лекарств.

Для решения проблем с соблюдением режима приема полутвердых форм, а также для преодоления ректальных ограничений других твердых лекарственных форм разрабатываются суппозитории для доставки лекарств против ВИЧ. Суппозитории как стратегия профилактики ВИЧ имеют ряд преимуществ перед существующими и разрабатываемыми лекарственными формами. Введение лекарств в виде суппозиториев совместимо как с местным, так и с системным введением лекарств.Суппозитории продемонстрировали способность доставлять анальгетики к местным тканям, а также системно обезболивать. Суппозитории часто используются как альтернатива пероральному приему для доставки лекарств пациентам, которым трудно глотать или придерживаться таблеток. Кроме того, суппозитории обладают фармакокинетическими преимуществами за счет увеличения биодоступности для абсорбируемой ткани, обхода метаболизма первого прохождения, способности доставлять высокие дозы лекарственного средства и предотвращения раздражения слизистой оболочки желудка.Суппозитории также представляют собой лекарственную форму, которая подходит как для вагинального, так и для ректального введения в одной лекарственной форме без дополнительных аппликаторов, оборудования или специальных условий хранения. Приспосабливаемая липофильная / гидрофильная природа составов суппозиториев позволяет включать большее количество противовирусных препаратов, чем существующие полутвердые составы. Однако, несмотря на ряд преимуществ, суппозитории не являются популярным способом применения по ряду очевидных и менее очевидных причин.Суппозитории имеют разные уровни приемлемости во всем мире в зависимости от географического положения и культуры, и в целом они не составляют большую часть доступных лекарственных форм [29,30].

В целом приемлемость и соблюдение требований к продукту является критическим моментом для разработки всех микробицидов. Таким образом, понимание качественных и количественных данных сенсорного восприятия и опыта пользователя и их влияния на рецептуру может быть направлено на определение наиболее благоприятных характеристик, желаемых целевыми пользователями для создания оптимального противовирусного продукта для местного применения [31–35].Отсутствие эффективности продукта в исследованиях VOICE и FACTS 001 вагинального геля, доставляющего TFV, в значительной степени объясняемое плохой приверженностью участникам исследования, иллюстрирует важность учета сенсорного восприятия и данных опыта пользователя [21,23]. С растущим пониманием необходимости предотвращения случаев ректальной передачи [10,36–38], при разработке рецептуры необходимо учитывать приемлемость и готовность использовать ректальные продукты. Простой перевод вагинального состава в продукт для ректального введения, скорее всего, не приведет к разработке успешного средства и продукта для ректальной доставки.Таким образом, хотя местная доставка лекарств эффективна для предотвращения инфекции, соблюдение режима лечения остается большой проблемой. Улучшенные лекарственные формы и схемы лечения могут смягчить это. Твердые распадающиеся носители, такие как суппозитории, занимают пространство между гелями и кольцами, и, таким образом, суппозитории хорошо подходят как для ректальной, так и для вагинальной местной доставки лекарств. Несмотря на то, что это древняя форма доставки лекарств, было мало количественных исследований в дизайне и разработке суппозиториев по сравнению с любой другой лекарственной формой.Этот обзор направлен на изучение проблем и текущей работы по разработке и разработке суппозиториев для вагинального и ректального введения против ВИЧ.

Проблемы суппозиториев как средства доставки лекарств против ВИЧ

Основная проблема при разработке суппозиториев для профилактики ВИЧ — это преодоление истории формы и состава суппозиториев. Несмотря на долгую историю использования, физические характеристики и состав суппозиториев не прошли тщательную научную оценку или обоснование.С самого начала самой распространенной формой суппозиториев была форма «пуля» или «торпеда». Размер суппозиториев традиционно составлял 5 г до середины 20 века, когда размер суппозиториев был уменьшен до 2 г для взрослых. Что касается композиции, суппозитории традиционно имеют липофильные основы, плавящиеся при температуре человеческого тела. Однако в 19 веке, чтобы снизить их чувствительность к более высоким температурам окружающей среды, были включены гидрофильные вспомогательные вещества, такие как глицерин и желатин.Добавление этих вспомогательных веществ на водной основе и полимеров на водной основе в конце 20-го века также позволило суппозиторию использовать жидкости организма для помощи в доставке лекарств в организм.

Интуитивная простота введения, по-видимому, является движущим фактором формы суппозитория, и исследование способов введения первоначально показало, что форма пули или торпеды помогла облегчить введение устройства и повысить его эффективность [39]. Однако результаты этого исследования были оспорены из-за недостатка клинических данных [40].В конце концов, размер и форма суппозиториев, по-видимому, имеют незначительное влияние на эффективность доставки лекарств, поскольку несколько публикаций и сам рынок продемонстрировали, что суппозитории способны доставлять широкий спектр API для лечения широкого спектра заболеваний без проблем. текущие физические характеристики, установленные для суппозиториев [5,41–45]. Тем не менее, суппозитории составляют очень небольшую часть рынка лекарств во всем мире, и было проведено мало исследований физических характеристик суппозиториев при доставке лекарств.

Использование суппозиториев часто вызывает у конечных пользователей сильное мнение. Часто их популярность и общая приемлемость зависят от региональных или культурных традиций и обычаев. По сравнению с США, европейские рынки демонстрируют гораздо более высокую приемлемость для общего использования суппозиториев, и это отражается в большем количестве коммерчески доступных продуктов и трансляционных исследованиях API, использующих суппозитории в качестве средств доставки. Поэтому, возможно, неудивительно, что основная проблема разработки суппозиториев для доставки противовирусных лекарств заключается не в их эффективности как средства доставки лекарств, а в их приемлемости или «готовности использовать» продукт со стороны конечных пользователей [46].Для суппозиториев наиболее важной характеристикой, влияющей на приемлемость, будут их физические характеристики. Недавно исследования формы вагинальных суппозиториев для потенциальной лекарственной формы против ВИЧ показали, что изменения формы влияют на желание женщины попробовать продукт. При сохранении общих пропорций традиционного пулевого суппозитория были исследованы несколько других форм, включая круглые овалы, длинные овалы, капли и формы тампонов. Исследование пришло к выводу, что наиболее подходящими формами были пуля и длинный овал, но предполагают, что это может быть связано просто с знакомством, а не с фактическими предпочтениями.Исследование также показало, что форма суппозитория сильно влияла на мнение о размере и твердости, даже когда объем и состав оставались неизменными. В зависимости от формы участники исследования определили конкретные размеры и твердость, подходящие для каждой [47]. Важно отметить, что это исследование оценивало только готовность попробовать и неприемлемость лекарственной формы суппозитория; тем не менее, он демонстрирует попытку понять, как форма суппозитория влияет на потенциальную приемлемость.

В связи с увеличением интереса к суппозиториям как лекарственной форме для доставки противовирусных лекарств становится важным решить эти вопросы приемлемости. Для противовирусных микробицидов было показано, что приемлемость продукта зависит от характеристик пользователя и контекста наряду с характеристиками лекарственной формы [48]. Помимо формы, цвет и запах [49], смазывающие свойства [50] и восприятие или другие сенсорные проблемы с размещением продукта во влагалище или прямой кишке [51] влияют на приемлемость продукта.Эти исследования демонстрируют, что форма суппозиториев важна для приемлемости для пользователя и поддается количественной оценке, и предполагают, что продукт может быть разработан таким образом, чтобы соответствовать общей повышенной приемлемости, а не только для пользователей, предрасположенных к использованию суппозиториев.

Традиционный суппозиторий включает липофильные наполнители, температура плавления которых равна или ниже температуры человеческого тела. Наиболее широко используемая основа жирных кислот — масло теоброма (масло какао). Масло теоброма представляет собой триглицеридный растительный жир, экстрагированный из какао-бобов, который состоит в основном из пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты и олеиновой кислоты.Масло теобромы хорошо переносится слизистой оболочкой прямой кишки [52]. При типичных комнатных температурах 15–25 ° C (59–77 ° F) масло теобромы представляет собой твердое аморфное твердое вещество, но при 30–35 ° C (86–95 ° F) (т.е. температуре тела) оно плавится до мягкое, не вызывающее раздражения масло. Поэтому в теплом климате эти суппозитории необходимо хранить в холодильнике. Однако наиболее заметным недостатком масла теобромы является его полиморфизм. Масло теобромы является идеальной тающей основой для суппозиториев благодаря температуре плавления, близкой к температуре человеческого тела.В этом состоянии масло теобромы находится в β-кристаллической форме. Однако, если масло теоброма перегревается, структура преобразуется в гораздо менее стабильную форму β′-кристаллов с температурой плавления 26 ° C. Поэтому использование масла теоброма для суппозиториев необходимо тщательно контролировать. Вторичным недостатком масла теобромы является его стоимость при производстве и доступность во всем мире. По этим причинам отказ от масла теобромы произошел во время Второй мировой войны, когда из-за его отсутствия использование масла теобромы стало невозможным.Сегодня стоимость масла теобромы высока (и продолжает расти), что делает привлекательной разработку альтернативных триглицеридов.

В качестве альтернативы маслу теобромы на создание синтетических триглицеридов влияет изменение экономики. Хотя в настоящее время они более дорогие, чем масло теобромы, они не обладают основным физико-химическим недостатком масла теобромы — полиморфизмом. Поэтому их часто представляют как отвечающие характеристикам плавления масла теобромы, при этом исключая вариабельность полиморфизма.Например, Fattibase, производимая Paddock Laboratories (Дублин, Ирландия), представляет собой предварительно смешанную основу для суппозиториев, состоящую из триглицеридов пальмового, пальмоядрового и кокосового масел. Wecobee, производимая Stepan Company (штат Иллинойс, США), представляет собой серию суппозиториев на основе триглицеридов кокосового масла. Различные типы продуктов Wecobee имеют разную температуру плавления, предназначенную для разных областей применения. Витепсол, производимый компанией Medisca, Inc. (Монреаль, Канада), представляет собой еще одну смесь синтетических триглицеридов с температурой плавления, близкой к температуре человеческого тела.Эти альтернативы маслу теобромы, среди прочих, такие как Hydrokote (ABITEC; Огайо, США) и Suppocire (Gattefosse; Saint-Priest, Франция), предназначены для устранения изменчивости полиморфизма, наблюдаемого при использовании масла теобромы.

К гидрофильному классу суппозиториев относятся вспомогательные вещества, растворяющиеся в присутствии воды. К ним, в первую очередь, относятся глицерин, желатин и водорастворимые полимеры, такие как ПЭГ. Суппозитории на основе глицерина наиболее известны для использования при лечении запоров.Глицерин — это водорастворимое соединение полиола, которое является гиперосмолярным. Его механизм в качестве основы суппозитория заключается в отборе влаги из окружающей ткани для облегчения растворения суппозитория. В результате желатиновые свечи растворяются медленно и обеспечивают длительное высвобождение активных ингредиентов. Хотя это действие полезно, когда желаемый эффект является слабительным, такие гиперосмолярные соединения оказываются проблематичными при составлении рецептур для противовирусной профилактики или лечения. Влага, попадающая в прямую кишку или влагалище посредством осмоса, делает эпителиальные и подлежащие стромальные ткани более сухими и подверженными микроскопическим разрывам, которые могут вызвать раздражение и усилить инфекцию микроорганизмами.Кроме того, глицерин во влагалище может привести к учащению случаев дрожжевых инфекций и возможного бактериального вагиноза [53]. Суппозитории на основе желатина или гидрогеля оказывают минимальное влияние на осмоляльность тканей, поэтому они не вытягивают дополнительную жидкость из подлежащей слизистой оболочки [54]. Это делает их полезными для вагинального применения, когда жидкость легко доступна для растворения, но в меньшей степени для ректального применения, когда в нижних отделах кишечника имеется очень мало жидкости. Суппозитории на основе гидрогеля очень гигроскопичны и поэтому должны храниться в герметичных контейнерах или упаковке, чтобы предотвратить поглощение атмосферной влаги и растворение.

Водорастворимые полимеры, такие как ПЭГ, также обладают свойствами, подходящими как для вагинальных, так и для ректальных суппозиториев. Они химически стабильны, не вызывают раздражения, смешиваются с водой и слизистыми выделениями и широко доступны. На основе молекулярной массы суппозитории на основе ПЭГ могут быть изготовлены так, чтобы они демонстрировали широкий диапазон твердости, скорости растворения и температуры плавления. По сути, по мере увеличения цепей ПЭГ твердость и точки плавления увеличиваются, а скорость растворения снижается. Хотя суппозитории можно использовать отдельно, они часто представляют собой комбинацию различных полимеров PEG.Характеристики суппозитория, включая твердость, скорость растворения, температуру плавления, напрямую зависят от точной комбинации и состава используемых полимеров PEG. Таким образом, PEG предлагает очень ориентированные на дизайн возможности для доставки лекарств в виде суппозиториев. Поскольку суппозитории на водной основе растворяются в жидкостях организма и не требуют тепла тела для плавления суппозитория, они могут быть составлены с гораздо более высокими температурами плавления для использования в средах с более высокими температурами окружающей среды.

На содержимое суппозитория влияет не только целевая среда, но и API, который будет доставлен.Для твердых лекарственных форм часто предпочтительно суспендировать предполагаемый API в основе суппозитория, где он не солюбилизирован, чтобы способствовать более быстрому высвобождению лекарственного средства из лекарственной формы. Следовательно, API, которые относятся к классу I системы биофармацевтической классификации (BCS) (высокая проницаемость, высокая растворимость), больше подходят для суппозиториев на липофильной основе. API, которые относятся к BCS Class II (высокая проницаемость, низкая растворимость), больше подходят для суппозиториев на гидрофильной основе [55]. В области разработки противовирусных лекарств, особенно лекарств от ВИЧ, большинство существующих и вновь разрабатываемых АФИ представляют собой нерастворимые соединения с небольшой молекулярной массой [56,57].Следовательно, разработка суппозиториев для доставки противовирусных лекарств может начинаться с растворяющихся суппозиториев на водной основе для вагинальной и ректальной доставки лекарств.

Современные стратегии составления суппозиториев для доставки противовирусных лекарств

Несмотря на долгую историю использования суппозиториев как для вагинальной, так и для ректальной доставки лекарств, разработка суппозиториев для доставки противовирусных лекарств находится в зачаточном состоянии. Многочисленные исследования, особенно в области разработки препаратов против ВИЧ, демонстрируют потенциал как вагинальной, так и ректальной доставки лекарств для профилактики и лечения ВИЧ-инфекций [58].Поэтому неудивительно, что в первую очередь отсутствие восприятия и приемлемости для пользователя, а не фармацевтическая осуществимость ограничивают широкое распространение разработки суппозитория в качестве средства доставки лекарственного средства.

Текущие стратегии разработки суппозиториев в первую очередь включают использование имеющихся на рынке дозированных форм суппозиториев и интеграцию в них антивирусных API. Однако опубликованных исследований по разработке доставки лекарств на основе суппозиториев очень мало.В настоящее время единственная опубликованная разработка касается вагинальных суппозиториев, содержащих тенофовир, которые поставляются в вагинальных суппозиториях на основе каррагинана. Имитируя существующие составы суппозиториев, вагинальные суппозитории на основе каррагинана продемонстрировали эффективное высвобождение за счет диффузии и эрозии матрикса в воде или за счет диффузии из матрикса в имитаторе вагинальной жидкости и жидкости, имитирующей сперму [59]. При разработке противовирусных ректальных суппозиториев была отмечена положительная реакция на ректальные микробициды среди «мужчин, практикующих секс с мужчинами» (МСМ), что позволяет предположить, что ректальные микробициды имеют потенциальный рынок сбыта в популяции МСМ и могут играть важную роль. в профилактике ВИЧ / ИППП [29,60].Поскольку реальная проблема для суппозиториев АРТ может быть социальной, а не фармакологической, можно рассмотреть дальнейшие исследования, чтобы объединить исследования клинической приемлемости с клиническими исследованиями вместе, чтобы понять истинные чувства и восприятие населения МСМ, когда они используют продукты [29,30,61 , 62]. Кроме того, исследования приемлемости подтверждают, что предпочтение отдается пуле и длинной овальной форме [47]. Твердость суппозиториев также оказывала влияние на предпочтение, при этом хрупкие суппозитории были более предпочтительными [63].

Новый дизайн и рецептура суппозиториев

По мере роста исследовательского интереса к созданию антиретровирусных API в суппозиториях важно не только понять физические характеристики того, что делает суппозиторий приемлемым, но и скорость высвобождения лекарственного средства и фармакокинетика имеют решающее значение при разработке успешный противовирусный продукт. Таким образом, новые исследования были сосредоточены на физико-химических характеристиках лекарственной формы для рациональной разработки суппозитория для АРТ, а не на включении текущих и новых API в существующие разработки составов.

Для твердых лекарственных форм, таких как суппозитории, высвобождение лекарственного средства и фармакокинетика сильно зависят от твердости и скорости растворения / плавления, которые контролируют распространение и высвобождение лекарственного средства, соответственно. На текущем коммерческом рынке суппозиториев в качестве средств доставки лекарств фармацевтические свойства ректальных суппозиториев критически не исследовались из-за высоких терапевтических индексов используемых API (кофеин, глицерин, ибупрофен) для состояний, которые не являются инфекционными по своей природе (боль облегчение, недержание мочи, противовоспалительное).Это также верно для лекарств, содержащихся в вагинальных суппозиториях, при которых состояния, характерные только для женщин (дрожжевая инфекция, заместительная гормональная терапия, вагинальный кандидоз), лечили суппозиториями (клотримазол, итраконазол, прогестерон, миконазол). Следовательно, чтобы понять, как суппозитории могут быть эффективно использованы для доставки АРТ-препаратов, критически важно понимать роль, которую вспомогательное вещество играет в высвобождении лекарства. Недавние исследования начали изучение влияния различных гидрофильных и липофильных вспомогательных веществ на твердость и скорость растворения / плавления суппозиториев () [64].Исходный состав, содержащий равные части нескольких гидрофильных (высокомолекулярный [MW] PEG, низкий MW PEG, желатин и глицерин) и липофильных (масло теобромы и кокосовое масло) наполнителей, был исследован базовый тестовый состав, чтобы измерить, как изменяется относительный концентрации наполнителя могут повлиять на твердость и распад суппозитория (скорость растворения / плавления). По мере того как количество масла теобромы снижалось от базовой композиции суппозитория до 0% мас. / Мас., Твердость суппозитория увеличивалась на 40%, а скорость распадаемости увеличивалась на 60%.Следовательно, данные предполагают, что по мере уменьшения относительного количества масла теобромы в составе суппозиторий будет более твердым и быстрее распадется. Эта тенденция также наблюдается с кокосовым маслом, желатином и низкомолекулярными ПЭГ, где твердость увеличилась на 20, 50 и 18% соответственно, а скорость распада увеличилась на 85, 20 и 70% соответственно. Напротив, для высокомолекулярных ПЭГ, когда количество ПЭГ снижается по сравнению с исходным составом до 0% мас. / Мас., Твердость суппозитория снижается на 60%, а скорость дезинтеграции снижается на 18%.Наконец, когда количество глицерина было снижено по сравнению с базовым составом суппозитория до 0% мас. / Мас., Наблюдали отклоняющееся поведение, когда твердость увеличивалась на 50%, но скорость распадаемости снижалась на 90%. Результаты этого исследования показывают, что содержание и состав вспомогательных веществ суппозитория могут иметь значительное влияние на физические свойства суппозитория.

Влияние состава вспомогательных веществ на твердость и распад суппозитория.

Относительный состав (% мас. / Мас.) Каждого наполнителя из основной растворимой композиции суппозитория варьировался, в то время как другие наполнители оставались в базовых концентрациях.Измеряли изменения твердости и времени распада относительно основного состава. По оси абсцисс отложено относительное изменение наполнителя (% мас. / Мас.). Ось Y — относительное изменение характеристики (%): время распада (синий) и твердость (оранжевый).

Несмотря на то, что это твердая лекарственная форма, утечка из влагалища или прямой кишки из-за суппозитория представляет собой серьезную проблему с точки зрения приемлемости для пользователя. Механизм доставки лекарственного средства из суппозитория по существу включает преобразование твердого вещества в полутвердое с последующим преобразованием в жидкую форму, когда суппозиторий либо растворяется, либо плавится.Хотя разжижение способствует распространению АФИ по вагинальному или ректальному каналу, следствием этого жидкого состояния является возможность утечки. При вагинальном введении объем местной вагинальной жидкости относительно велик в зависимости от человека и может привести к более высокой вероятности утечки у некоторых, но не обязательно у всех женщин. Большинство женщин сообщают об утечке как серьезную проблему с точки зрения приемлемости. В исследованиях приемлемости продуктов для вагинального геля на основе сульфата целлюлозы и геля KY 20% женщин, участвовавших в исследовании, сообщили о проблемах с утечкой, которые могут препятствовать использованию геля в будущем [65–67].Напротив, при ректальном введении полутвердые жидкие составы приводили к ретроградному движению вверх по прямой кишке [68,69]. Якобы способствуя доставке лекарства, позволяя распространяться и большему охвату, ретроградное движение может распространять лекарство в верхнюю геморроидальную вену, подвергая лекарство потенциальному метаболизму первого прохождения. Следовательно, разработка суппозиториев, включающая включение мукоадгезивных наполнителей, таких как карбопол (лубризол), обеспечивает плавящийся / растворяющийся суппозиторий с дополнительными характеристиками предела текучести, и, таким образом, составляющие суппозитория будут течь и распространяться только под воздействием стресса.Это предотвратит вытекание из влагалища под действием силы тяжести и предотвратит ретроградный кровоток, ведущий к метаболизму первого прохождения [70].

В стратегиях профилактики микробицидов ВИЧ системная доставка не важна (и, возможно, противопоказана), но АФИ необходимо доставлять в местные эпителиальные и стромальные ткани влагалища и прямой кишки, где происходит инфицирование ВИЧ. Перед введением вируса через сперму необходимо, чтобы активное лекарственное средство находилось в соответствующей концентрации и в соответствующей ткани-мишени.Для ректальных и вагинальных составов это требует баланса между охватом (без утечки) и эффективной доставкой лекарства. Мукоадгезивные суппозитории были исследованы для улучшения доставки и биодоступности лекарств к ткани-мишени во влагалище и прямой кишке [71]. Эти суппозитории состоят из мукоадгезивной передней части, состоящей из воска, и мукоадгезивного заднего слоя, содержащего API. Передний слой ограничивает утечку и распространение, прикрепляя суппозиторий к области введения, а конечный слой модулирует высвобождение лекарства для обеспечения эффективной доставки лекарства.

Как для системного, так и для местного применения, стратегии доставки лекарств, приводящие к устойчивому высвобождению лекарства, становятся все более важными, и считается, что пользователи будут лучше придерживаться стратегий доставки, которые требуют менее частого дозирования. Исследования, связанные с разработкой суппозиториев с замедленным высвобождением, показали успешность включения альгиновой кислоты для доставки пролонгированных доз морфина кроликам [72]. Кроме того, включение твердых жиров с высокой температурой плавления, таких как пчелиный воск, показало способность поддерживать концентрацию в плазме в течение значительных периодов времени [73].Эти стратегии могут оказаться полезными для доставки противовирусных продуктов во влагалище и прямую кишку для пролонгированной доставки лекарств.

Перспективы на будущее

Несмотря на значительные достижения и постоянное развитие стратегий лечения противовирусной профилактики / лечения, такого как ВИЧ, успешное оптимизированное лечение по-прежнему остается труднодостижимым. Текущий ландшафт развития ВИЧ показал, что текущий набор рецептур имеет потенциальные проблемы с приверженностью пользователей и их соблюдением [20–23].В результате возникает острая необходимость в разработке новых альтернативных стратегий и методов лечения ВИЧ. Суппозитории разрабатываются в качестве альтернативной стратегии профилактики для преодоления проблем, встречающихся во всех предшествующих лекарственных формах для местной предэкспозиционной профилактики. Несмотря на то, что суппозитории обладают фармакологическими преимуществами перед другими препаратами для местного и перорального применения, они имеют свои собственные проблемы с приемлемостью, которые необходимо решить, прежде чем можно будет разработать успешный препарат. Мало что было сделано для рациональной разработки суппозитория в качестве оптимального противовирусного препарата, поэтому будущие исследования для понимания характеристик лекарственной формы и их влияния на кинетику доставки лекарственного средства и приемлемость для пользователя имеют решающее значение.Переход от АРТ к высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) может помочь адаптироваться к меняющейся и развивающейся области противовирусной профилактики и лечения. Однако ВААРТ по-прежнему имеет свои собственные осложнения, связанные со штаммами вирусов с множественной лекарственной устойчивостью, токсичностью, лекарственными взаимодействиями, сложными схемами лечения и неадекватной фармакологией [74–76]. Суппозитории продемонстрировали адаптивность в доставке лекарств в прошлом и могут предоставить лекарственную форму, которая может быть адаптирована к текущим и будущим стратегиям доставки лекарств ВААРТ.

Заключение

Ситуация в области профилактики и лечения ВИЧ-инфекции постоянно меняется по мере появления новых данных. Таким образом, поле должно иметь возможность адаптироваться к этим потребностям. Текущие разработки отошли от традиционных полутвердых составов, таких как гели и кремы. Поэтому значительный интерес вызывают другие лекарственные формы, такие как твердые суппозитории. Однако в области исследований и разработок противовирусных препаратов в области лекарственных форм для суппозиториев не наблюдается большого прогресса.Суппозитории как средство доставки лекарств, хотя и являются устоявшейся формой, представляют собой новую формулировку в контексте доставки противовирусных лекарств. И хотя суппозитории могут быть лучше известны своими недостатками, чем преимуществами, понимание этих недостатков является ключом к их преодолению. Ключевой недостаток — готовность использовать. Путем исследования характеристик, которые предпочтут пользователи, можно разработать лекарственную форму с наивысшей приемлемостью. Суппозитории обладают рядом преимуществ по сравнению с большинством лекарственных форм из-за их низкой стоимости, простоты введения и адаптируемой формы рецептуры.Создавая препараты для профилактики и лечения ВИЧ / СПИДа вместо использования классических форм, возможно, что суппозитории могут представлять собой успешный препарат во всем мире.

Краткое содержание

• Суппозитории — это древняя лекарственная форма, которая эффективно доставляет фармацевтические продукты во влагалище и прямую кишку и оставалась неизменной на протяжении веков. Несмотря на это, суппозитории занимают очень небольшую нишу на мировом фармацевтическом рынке из-за низкого уровня восприятия продуктов потребителями.

Суппозиторий лекарственная форма

• Суппозитории традиционно цилиндрической формы можно разделить на два основных типа: липофильные и гидрофильные. Липофильные суппозитории в основном на основе жира или воска и плавятся при температуре человеческого тела. Гидрофильные суппозитории сделаны на основе полимера или глицерина и требуют растворения жидкости.

• Доставка лекарственного препарата в суппозиторий осуществляется путем пассивной диффузии из лекарственной формы в ткани влагалища или прямой кишки.

• Основные преимущества суппозиториев по сравнению с другими лекарственными формами включают снижение метаболизма при первом прохождении, как местное, так и системное действие, удобство для пациентов, которым трудно глотать таблетки, и повышенную биодоступность лекарств.

• Основным недостатком суппозиториев является преодоление восприятия и принятия лекарственной формы пользователем.

Суппозитории как средства доставки лекарств для профилактики ВИЧ

• В настоящее время проведено очень мало исследований по дизайну и разработке суппозиториев в качестве противовирусного носителя для местной или системной доставки лекарств во влагалище или прямую кишку.Растущее внимание и важность профилактики заболеваний среди «мужчин, практикующих секс с мужчинами», повысили интерес к лекарственным формам, применяемым для ректального введения, и появились новые исследования в области дизайна и разработки антиретровирусных терапевтических (АРТ) суппозиториев.

Проблемы, связанные с суппозиторием как средством доставки лекарств против ВИЧ

• Форма и размер суппозиториев в течение многих лет в основном не менялись и мало повлияли на повышение готовности людей использовать эти продукты.Форма суппозиториев традиционно имела цилиндрическую форму, длина больше, чем ширина, при этом в наиболее распространенных продуктах использовались формы «пули» или «торпеды».

• Точно так же состав основы суппозитория также претерпел незначительные изменения и оптимизацию за эти годы. Суппозитории можно разделить на тающие (липофильные) или растворяющиеся (гидрофильные).

Текущие стратегии составления суппозиториев для доставки противовирусных лекарств

Новый дизайн и рецептура суппозиториев

• Несмотря на долгую историю использования суппозиториев как для вагинальной, так и для ректальной доставки лекарств, разработка суппозиториев для доставки противовирусных лекарств все еще находится в зачаточном состоянии.В то время как текущие стратегии разработки суппозиториев в основном используют уже существующие и доступные на рынке лекарственные формы суппозиториев с интеграцией противовирусных активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), новые исследования сосредоточены на физико-химических характеристиках лекарственной формы для рационального проектирования новых и новый суппозиторий АРТ.

• Новые исследования по разработке суппозиториев для средств доставки лекарств для АРТ включают: оценку пространства дизайна, чтобы лучше понять, как отдельные вспомогательные вещества влияют на растворение АФИ и фармакокинетику, включение мукоадгезивных компонентов для устранения утечки и ограничения доставки в определенные области влагалища или прямая кишка, механизмы улучшения доставки и биодоступности, а также разработка стратегий замедленного высвобождения.

Сноски

Раскрытие информации о финансовых и конкурирующих интересах

Часть работы, представленной в этом обзоре, финансировалась грантом № U19 AI101961 Национального института здравоохранения (NIH). Авторы не имеют других соответствующих аффилированных или финансовых отношений с какой-либо организацией или юридическим лицом, имеющим финансовый интерес или финансовый конфликт с предметом или материалами, обсуждаемыми в рукописи, кроме тех, которые раскрыты.

При создании этой рукописи не использовались письменные помощники.

Список литературы

Особые заметки выделены следующим образом: • представляющие интерес; •• представляет значительный интерес

1. Айаш Дж. М., Рену Р., Фистр Д., редакторы. История формы суппозитория . Издательство J.R. Prous Publishers; Барселона, Испания: 1984. [Google Scholar] 2. Шах С.М., Султан А.Х., Такар Р. История и эволюция пессариев при пролапсе тазовых органов. Внутр. Урогинекол. Дж.Нарушение функции тазового дна. 2006; 17 (2): 170–175. [PubMed] [Google Scholar] 3. FDA. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США: ректальные препараты. www.fda.gov 2017 (03–01) 4. FDA. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США: вагинальные препараты. www.fda.gov 2017 (4/20) 5. Jannin V, Lemagnen G, Gueroult P, Larrouture D, Tuleu C. Ректальный путь в 21 веке для лечения детей. Adv. Препарат, средство, медикамент. Deliv. Re.v . 2014; 73: 34–49. [PubMed] [Google Scholar] •• Исчерпывающий обзор суппозиториев для педиатрического применения и роль суппозиториев на мировом рынке.6. Фармакопея E. Европейское управление качества лекарственных средств и здравоохранения. Препараты для прямой кишки EP 01/2008: 1145 . 2011 [Google Scholar] 7. Фармакопея США. Фармакопея США. Руководство по номенклатуре <1121> 2016: 36. [Google Scholar] 8. Фармакопея J. Японская фармакопея: 17-е издание. Монограммы для препаратов . 2016: 18–19. [Google Scholar] 9. Хэм А.С., Угаонкар С.Р., Ши Л. и др. Разработка комбинированного препарата микробицидного геля, содержащего IQP-0528 и тенофовир, для профилактики ВИЧ-инфекции. J. Pharm. Sci. 2012; 101 (4): 1423–1435. [PubMed] [Google Scholar] 10. Dezzutti CS, Rohan LC, Wang L и др. Обновленный гель тенофовира для использования в качестве микробицида с двумя отделениями. J. Antimicrob. Chemother. 2012; 67 (9): 2139–2142. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11. Rohan LC, Moncla BJ, Kunjara Na Ayudhya RP, et al.
Тестирование тенофовира in vitro, и ex vivo, показывает, что он эффективен в качестве микробицида ВИЧ-1. ПЛОС ОДИН . 2010; 5 (2): e9310.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Акил А., Парняк М., Деззутти С. и др. Разработка и характеристика влагалищной пленки, содержащей дапивирин, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ), для предотвращения передачи ВИЧ-1 половым путем. Drug Deliv. Пер. Res. 2011; 1 (3): 209–222. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Гупта К.М., Пирс С.М., Пурсаид А.Е. и др. Полиуретановое интравагинальное кольцо для контролируемой доставки дапивирина, ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ-1. J. Pharm. Sci. 2008; 97 (10): 4228–4239. [PubMed] [Google Scholar] 14. Ham AS, Rohan LC, Boczar A, Yang L, Buckheit K, Buckheit RW., Jr. Доставка лекарства из вагинальной пленки пиримидиндиона IQP-0528 для профилактики ВИЧ-инфекции. Pharm. Res. 2012 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Хэм А.С., Ньюджент С.Т., Петерс Дж. Дж. И др. Рациональный дизайн и разработка двухкамерного вагинального / ректального микробицидного геля для профилактики ВИЧ. Противовирусный. Res. 2015; 120: 153–164.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Деззутти С.С., Яндура С., Ван Л. и др. Фармакодинамическая активность дапивирина и маравирок, как отдельных гелей для местного применения, так и комбинированных гелей для профилактики ВИЧ-1. Pharm. Res. 2015; 32 (11): 3768–3781. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Дас Невес Дж., Мартинс Дж. П., Сарменто Б. Сможет ли дапивирин оправдать обещания о создании микробицидов против ВИЧ? Обзор дизайна продукта и клинических испытаний. Adv. Препарат, средство, медикамент. Deliv. Ред. , 2016 г.; 103: 20–32.[PubMed] [Google Scholar] 18. Найкер Н., Найду А., Вернер Л. и др. Эффективность и безопасность тенофовирсодержащей антиретровирусной терапии у женщин, которые заразились ВИЧ во время испытаний геля для профилактики тенофовира. Антивирь. Ther. 2016 [PubMed] [Google Scholar] 19. Перейра Л.Е., Мескита П.М., Хэм А. и др. Фармакокинетическая и фармакодинамическая оценка после вагинального применения IQB3002, двухкамерного микробицидного геля, содержащего ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы IQP-0528, на макаках резус. Антимикробный. Агенты. Chemother. 2015; 60 (3): 1393–1400. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20. Марраццо Дж. М., Рамджи Дж., Ричардсон Б. А. и др. Предконтактная профилактика ВИЧ-инфекции среди африканских женщин на основе тенофовира. N. Engl. J. Med. 2015; 372 (6): 509–518. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 21. Рис Х., Делани-Моретльве С., Барон Д. и др. ФАКТЫ 001 Фаза III испытания перикоитального тенофовира 1% геля для профилактики ВИЧ у женщин. CROI . 2015 [Google Scholar] • Отчет о клиническом испытании вагинального микробицида на африканских женщинах.Результаты демонстрируют необходимость учитывать приемлемость пользователей при разработке мер профилактики ВИЧ. Абдул Карим К., Абдул Карим С.С., Фролих Дж. А. и др. Эффективность и безопасность геля тенофовира, антиретровирусного микробицида, для профилактики ВИЧ-инфекции у женщин. Наука . 2010. 329 (5996): 1168–1174. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Ван дер Стратен А., Стадлер Дж., Монтгомери Э. и др. Опыт женщин с оральной и вагинальной предконтактной профилактикой: качественное исследование VOICE-C в Йоханнесбурге, Южная Африка. ПЛОС ОДИН . 2014; 9 (2): e89118. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. Чжан В., Ху М., Ши Ю. и др. Комбинации вагинальных микробицидных пленок двух ингибиторов обратной транскриптазы, EFdA и CSIC, для предотвращения передачи ВИЧ-1 половым путем. Pharm. Res. 2015; 32 (9): 2960–2972. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Grammen C, Van Den Mooter G, Appeltans B и др. Разработка и характеристика твердой дисперсионной пленки для вагинального применения микробицида против ВИЧ UAMC01398. Внутр. J. Pharm. 2014; 475 (1-2): 238–244. [PubMed] [Google Scholar] 26. Пейтцмайер С.М., Томко С., Винго Е. и др. Приемлемость бактерицидных вагинальных колец и пероральной предконтактной профилактики для профилактики ВИЧ среди женщин секс-бизнеса в городе США с высокой распространенностью инфекции. Уход за СПИДом . 2017: 1–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Кларк Дж. Т., Кларк М. Р., Шелке Н. Б. и др. Разработка сегментированного полиуретанового внутривлагалищного кольца с двойным резервуаром для одновременной профилактики передачи ВИЧ и нежелательной беременности. ПЛОС ОДИН . 2014; 9 (3): e88509. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Баетен Дж. М., Палани-Филлипс Т., Браун Э. Р. и др. Использование вагинального кольца, содержащего дапивирин, для профилактики ВИЧ-1 у женщин. N. Engl. J. Med. 2016; 375 (22): 2121–2132. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Pines HA, Gorbach PM, Weiss RE, et al. Приемлемость потенциальных ректальных систем доставки микробицидов для профилактики ВИЧ: рандомизированное перекрестное испытание. AIDS Behav. 2013; 17 (3): 1002–1015.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 30. Ньюман П.А., Кэмерон М.П., ​​Рунгпрахон С., Тепьян С., Скарпа Р. Приемлемость и предпочтения гипотетических ректальных микробицидов среди выборки молодых мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами, и трансгендерных женщин в Таиланде: эксперимент с дискретным выбором. AIDS Behav. 2016; 20 (11): 2588–2601. [PubMed] [Google Scholar] 31. Варгас С.Е., Фава Дж. Л., Севери Л. и др. Психометрические свойства и валидность многомерной шкалы восприятия риска, разработанной в контексте исследования приемлемости микробицидов. Arch. Секс. Behav. 2016; 45 (2): 415–428. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Weld ED, Hiruy H, Guthrie KM и др. Сравнительное исследование до фазы I влияния объема геля-носителя на дистальное распределение толстой кишки, пользовательский опыт и приемлемость. СПИД. Res. Гм. Ретровирусы . 2016; 33 (5): 440–447. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Морроу К.М., Андерхилл К., Ван Ден Берг Дж.Дж., Варгас С., Розен Р.К., Кац Д.Ф. Определяемые пользователем характеристики геля: качественное исследование предполагаемой эффективности вагинальных микробицидов для местного применения. Arch. Секс. Behav. 2014; 43 (7): 1459–1467. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. Экснер Т.М., Корреале Дж., Карбальо-Дьегес А. и др. Практика женского анального секса: значение для разработки и продвижения ректального микробицида. Образование и профилактика СПИДа . 2008. 20 (2): 148–159. [PubMed] [Google Scholar] 36. Макгоуэн И., Деззутти С. Разработка ректальных микробицидов. Curr. Верхний. Microbiol. Иммунол. 2014; 383: 117–136. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] •• Обсуждение необходимости и текущих разработок ректальных микробицидов для предотвращения ВИЧ-инфекции в растущем сообществе «мужчин, практикующих секс с мужчинами».37. Горбач П.М., Вайс Р.Э., Фукс Э. и др. Скользкий путь: использование лубрикантов и ректальные инфекции, передаваемые половым путем: недавно выявленный риск. Секс. Трансм. Дис. 2012; 39 (1): 59–64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Abd-El-Maeboud KH, El-Naggar T., El-Hawi EMM, Mahmoud SaR, Abd-El-Hay S. Ректальные суппозитории: здравый смысл и способ введения. Ланцет . 1999. 338 (8770): 798–800. [PubMed] [Google Scholar] 40. Брэдшоу А., Прайс Л. Введение ректальных суппозиториев: надежность доказательств как основа для медсестринской практики. J. Clin. Nurs. 2007; 16 (1): 98–103. [PubMed] [Google Scholar] 41. Салим М.А., Тахер М., Санаулла С. и др. Приготовление и оценка ректальных суппозиториев трамадола гидрохлорида. Indian. J. Pharm. Sci. 2008; 70 (5): 640–644. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Вада К., Уэхара С., Исии А. и др. Клиническое исследование фазы II по оценке профилактической эффективности вагинальных суппозиториев с лактобациллами у пациентов с рецидивирующим циститом. Acta. Med. Окаяма .2016; 70 (4): 299–302. [PubMed] [Google Scholar] 43. Наз С., Мемон Нью-Йорк, Саттар А., Балоч Р. Ректальные суппозитории с диклофенаком: эффективное средство от боли в промежности. J. Pak. Med. Доц. 2016; 66 (8): 1005–1008. [PubMed] [Google Scholar] 44. Ye X, Yin H, Lu Y, Zhang H, Wang H. Оценка гидрогелевых суппозиториев для доставки 5-аминолевулиновой кислоты и монометилового эфира гематопорфирина к опухолям прямой кишки. Молекулы . 2016; 21 (10) [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Verdenelli MC, Cecchini C, Coman MM, et al.Влияние пробиотика SYNBIO ^® , вводимого в виде вагинальных суппозиториев, на улучшение здоровья влагалища практически здоровых женщин. Curr. Microbiol. 2016; 73 (4): 483–490. [PubMed] [Google Scholar] 46. Лоури М. Ректальное введение препаратов у взрослых: как, когда, почему. Nurs. Раз. 2016; 112 (8): 12–14. [PubMed] [Google Scholar] 47. Ли Б., Завери Т., Циглер Г.Р., Хейс Дж. Э. Форма вагинальных суппозиториев влияет на желание попробовать и предпочтения. Противовирусный. Res. 2013; 97 (3): 280–284.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] •• Исследование по определению готовности попробовать вагинальный суппозиторий в зависимости от формы и размера суппозитория.49. Морроу К., Розен Р., Рихтер Л. и др. Приемлемость исследуемого вагинального микробицида, геля PRO 2000, среди женщин в клинических испытаниях фазы I. J. Здоровье женщин . 2003. 12 (7): 655–666. [PubMed] [Google Scholar] 50. Уайтхед С.Дж., Килмаркс PH, Бланшар К. и др. Приемлемость использования вагинального геля Carraguard среди тайских пар. СПИД . 2006. 20 (17): 2141–2148. [PubMed] [Google Scholar] 51. Махан ЭД, Морроу К.М., Хейс Дж. Э. Количественные различия восприятия среди безрецептурных вагинальных продуктов с использованием стандартизированной методологии: последствия для разработки микробицидов. Контрацепция . 2011; 84 (2): 184–193. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 52. Moreton RC. Основы для суппозиториев, твердый жир . Фармацевтическая пресса; Пенсильвания, США: 2012. С. 945–950. [Google Scholar] 53. Браун Дж. М., Хесс К. Л., Браун С., Мерфи К., Уолдман А. Л., Хезаре М.Интравагинальные методы и риск бактериального вагиноза и кандидоза среди группы женщин в США. Акушерство. Гинеколь. 2013; 121 (4): 773–780. [PubMed] [Google Scholar] 54. Портер Т.Л., Стюарт Р., Рид Дж., Мортон К. Модели набухания гидрогеля с приложениями для определения гидратации. Sensors (Базель, Швейцария) 2007; 7 (9): 1980–1991. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 55. Wu CY, Benet LZ. Прогнозирование распределения лекарств с помощью BCS: взаимодействие транспорта / абсорбции / выведения и разработка системы классификации распределения лекарств в биофармацевтике. Pharm. Res. 2005; 22 (1): 11–23. [PubMed] [Google Scholar] 56. Лейн Т., Петтифор А., Паско С., Фиамма А., Рис Х. Гетеросексуальный анальный половой акт увеличивает риск заражения ВИЧ среди молодых южноафриканских мужчин. СПИД . 2006. 20 (1): 123–125. [PubMed] [Google Scholar] 57. Бакхейт Р. У., младший, Роберсон Дж. Л., Лакман-Смит К., Вятт Дж. Р., Виккерс Т. А., Эккер Д. Д.. Сильное и специфическое ингибирование опосредованного оболочкой ВИЧ слияния клеток и связывания вируса олигонуклеотидом, образующим квартет G (ISIS 5320) AIDS Res.Гм. Ретровирусы . 1994. 10 (11): 1497–1506. [PubMed] [Google Scholar] 58. Бакхейт Р., младший, Уотсон К., Морроу К., Хэм А. Разработка местных микробицидов для предотвращения передачи ВИЧ половым путем. Antiviral Res. 2010; 85: 142–158. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 59. Завери Т, Хейс Дж. Э., Циглер ГР. Высвобождение тенофовира из вагинальных суппозиториев на основе каррагинана. Фармацевтика . 2014. 6 (3): 366–377. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Чжан Г, Чжан Х, Ю Х, Чжао З, Ян Дж, Чжан М.Гипотетическая приемлемость ректального микробицида и факторы, влияющие на нее, среди мужчин, практикующих секс с мужчинами, в Тяньцзине, Китай. ПЛОС ОДИН . 2016; 11 (5): e0156561. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 61. Джонс Д.Л., Вайс С.М., Читалу Н., Бваля В., Вильяр О. Приемлемость микробицидных суррогатов среди замбийских женщин. J. Sex. Трансм. Дис. 2008; 35 (2): 147–153. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 62. Крэнстон Р. Д., Лама Дж. Р., Ричардсон Б. А. и др. MTN-017: ректальное расширенное исследование 2 фазы безопасности и приемлемости 1% геля тенофовира с пониженным содержанием глицерина. Clin. Заразить. Дис. 2017; 64 (5): 614–620. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 63. Завери Т., Примроуз Р.Дж., Сурапанени Л., Циглер Г.Р., Хейс Дж. Э. Восприятие твердости влияет на предпочтения женщин вагинальными суппозиториями. Фармацевтика . 2014. 6 (3): 512–529. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Хэм А.С., Ньюджент С.Т., Беверидж Э. и др. ВИЧ R4P . Чикаго, Иллинойс, США: 17–21 октября 2016 г. Разработка суппозитория: разработка рациональной рецептуры для ректального и вагинального введения.Представлено на. [Google Scholar] 65. Холт Б.Я., Морвиц В.Г., Нго Л. и др. Предпочтение микробицидов среди молодых женщин в Калифорнии. J. Здоровье женщин . 2006. 15 (3): 281–294. [PubMed] [Google Scholar] 66. Малонза И.М., Мирембе Ф., Накабиито С. и др. Расширенное исследование безопасности и приемлемости фазы I вагинального геля на основе 6% сульфата целлюлозы. AIDS (Лондон, Англия) 2005; 19 (18): 2157–2163. [PubMed] [Google Scholar] 67. Шварц Дж. Л., Маук С., Лай Дж. Дж. И др. Четырнадцатидневное исследование безопасности и приемлемости 6% геля сульфата целлюлозы: рандомизированное двойное слепое исследование безопасности фазы I. Контрацепция . 2006. 74 (2): 133–140. [PubMed] [Google Scholar] 68. Цао Ю.Дж., Каффо Б.С., Фукс Э.Дж. и др. Количественная оценка пространственного распределения ректально применяемых суррогатов микробицида и спермы в толстой кишке с помощью ОФЭКТ и магнитно-резонансной томографии. руб. J. Clin. Pharmacol. 2012; 74 (6): 1013–1022. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 69. Hendrix CW, Fuchs EJ, Macura KJ и др. Количественная визуализация и сигмоидоскопия для оценки распределения суррогатов ректальных микробицидов. Clin. Pharmacol. Ther. 2008; 83 (1): 97–105. [PubMed] [Google Scholar] 70. Яхаги Р., Мачида Ю., Ониши Х. Мукоадгезивные суппозитории рамосетрона гидрохлорида с использованием карбопола. Внутр. J. Pharm. 2000; 193 (2): 205–212. [PubMed] [Google Scholar] 71. Яхаги Р., Ониши Х., Мачида Ю. Приготовление и оценка двухфазных мукоадгезивных суппозиториев лидокаина с использованием карбопола и белого пчелиного воска. J. Control. Отн. 1999; 61 (1-2): 1-8. [PubMed] [Google Scholar] 72.Kawashima S, Inoue Y, Shimeno T, Fujiwara H. Исследования суппозиториев с замедленным высвобождением. III. Ректальное всасывание морфина у кроликов и продление его всасывания за счет добавления альгиновой кислоты. Chem. Pharm. Бык. (Токио) 1990; 38 (2): 498–505. [PubMed] [Google Scholar] 73. Такатори Т., Шимоно Н., Хигаки К., Кимура Т. Оценка суппозиториев с замедленным высвобождением, приготовленных на жировой основе, включая твердые жиры с высокими температурами плавления. Внутр. J. Pharm. 2004; 278 (2): 275–282. [PubMed] [Google Scholar] 74.Карпентер С.К., Купер Д.А., Фишл М.А. и др. Антиретровирусная терапия у взрослых: обновленные рекомендации Группы Международного общества по СПИДу-США. ЯМА . 2000. 283 (3): 381–390. [PubMed] [Google Scholar] 76. Трабаттони Д., Ло Капуто С., Биазин М. и др. Модуляция иммунного ответа, специфичного для вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), с помощью эфавиренца, нелфинавира и ставудина в режиме терапии спасения для ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших наркотики. Clin. Диаг. Лаборатория. Иммунол. 2002; 9 (5): 1114–1118.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Разработка и разработка рецептур суппозиториев для доставки лекарств против ВИЧ

Ther Deliv. 2017 сен; 8 (9): 805–817.

Энтони С. Хэм

¹ ImQuest BioSciences, Inc., 7340 Executive Way, Suite R, Frederick, MD 21704, USA

Robert W. Buckheit, Jr

¹ ImQuest BioSciences, Inc., 7340 Executive Way, Suite R, Frederick, MD 21704, США

¹ ImQuest BioSciences, Inc., 7340 Executive Way, Suite R, Frederick, MD 21704, USA

Получено 28 апреля 2017 г .; Принято 19 июня 2017 г.

Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Несмотря на долгую историю использования для ректальной и вагинальной доставки лекарств, текущий мировой рынок суппозиториев ограничен, в первую очередь, из-за неприемлемости для пользователей. Поэтому рациональных фармацевтических разработок противовирусных суппозиториев практически не проводилось. Однако суппозитории обладают рядом преимуществ перед другими противовирусными лекарственными формами.Современные конструкции суппозиториев включают активные фармацевтические ингредиенты в существующие конструкции композиций без оптимизации. Таким образом, новые разработки суппозиториев были сосредоточены на улучшении существующей классической конструкции для улучшения доставки лекарств и готовы открыть доставку суппозиториев для более широкого спектра лекарств, включая антиретровирусные продукты. Таким образом, при продолжающихся исследованиях рационального дизайна и разработки суппозиториев существует значительный потенциал доставки антиретровирусных препаратов для суппозиториев.

Ключевые слова: противовирусные, доставка лекарств, стратегии составления, пессарий, суппозитории

Суппозитории: тогда и сейчас

Суппозитории — это лекарственная форма, разработанная для доставки лекарств ректальным и вагинальным путями введения. Они превратились в более удобную альтернативную форму доставки лекарств из жидких составов для клизмы. Фактически, термин суппозиторий происходит от латинского слова supponere , что означает «заменитель» [1]. Хотя обычно считается, что суппозитории предназначены только для ректального введения, они также подходят для вагинального введения.Пессарии часто используются для описания вагинальных суппозиториев. Латинский термин pessarium , образованный от греческого слова pesos , что означает «овальный камень», использовался для описания формы.

Суппозитории и пессарии как средства доставки лекарств не являются новыми лекарственными формами. Ректальная доставка лекарств — одна из старейших в мире стратегий дозирования лекарств, и продукты для ректального применения существуют уже сотни лет. Свечи упоминаются в Еврейских Писаниях.Даже вагинальные пессарии столь же стары, что и документы, описанные в египетских папирусах. Гиппократ писал о различных лекарствах на основе желудей, вводимых ректально и вагинально для местного фармакологического воздействия [2].

Изначально ректальные свечи состояли из печеного меда, мыла, жира или рога, пропитанных лекарственными веществами. В конце 18 века какао-масло было заменено в качестве основной основы. Первая запись о включении активного фармацевтического ингредиента (API) в суппозиторий была сделана в 1841 году, когда в какао-масло добавили опиум.Суппозитории за это время были размером примерно 5 г. В 1897 году впервые была использована комбинация желатина, глицерина и воды. Жирные основы (триглицериды) были введены в качестве основ для суппозиториев во время Второй мировой войны из-за нехватки какао-масла. После Второй мировой войны большинство коммерческих суппозиториев продолжали состоять из этих твердых жиров в качестве основной основы. Также за это время размер суппозиториев уменьшился до ~ 2 г. Сегодня суппозитории на коммерческом рынке по-прежнему соответствуют этим общим характеристикам продукта.Подавляющее большинство имеющихся на рынке суппозиториев используются для местного облегчения (парацетамол и кофеин [3]) или при недержании мочи (бисакодил, лактулоза и глицерин [3]). Однако FDA США перечисляет несколько других лекарственных препаратов, одобренных для ректального введения для лечения язвенного колита (месаламин, гидрокортизон) [3] и в качестве антипсихотических препаратов (прохлорперазин) [3]. Для вагинальных суппозиториев FDA перечисляет соединения для лечения вагинальных дрожжевых инфекций и бактериального вагиноза (клотримазол, итраконазол) [4] и для заместительной гормональной терапии (прогестерон) [4].В Европе и Японии было одобрено несколько других лекарств для ректального введения, включая препараты от эпилепсии (диазепам) и боли (ибупрофен). Таким образом, в настоящее время основными одобренными видами применения суппозиториев являются слабительные, болеутоляющие, противовоспалительные и противорвотные [5].

Однако, несмотря на его возраст и современное использование, определение суппозитория в высшей степени неспецифично. Из фармакопей США, Европы и Японии (USP, EP и JP, соответственно) только в EP есть отдельная глава, посвященная ректальным лекарственным формам [6].USP и JP определяют суппозиторий только как лекарственную форму, адаптированную для введения в прямую кишку [7,8]. И хотя чаще используется ректально, JP действительно включает вагинальное введение в монографию, которая определяет суппозиторий. Таким образом, суппозитории определяются как способ введения, характеризующийся введением в прямую кишку или влагалище для обеспечения местного или системного эффекта [8]. Тем не менее, в этом открытом пространстве рецептур для дизайна суппозиториев суппозитории по-прежнему в первую очередь следуют традиционным дизайнам и критериям, а не разрабатывают систематические и рационально разработанные составы.Следовательно, именно в соответствии с этими открытыми руководящими принципами сегодня проводится разработка суппозиториев в жизнеспособные лекарственные формы для доставки противовирусных лекарств.

Лекарственная форма суппозитория.

Суппозитории классически имели цилиндрическую форму, длину больше, чем ширину, причем наиболее распространенной формой была форма «пули» или «торпеды». Однако другие часто используемые формы суппозиториев включают круглые и удлиненные овалы, тампон и «слезу» или «конус» (). Эти суппозитории могут состоять, помимо прочего, из какао-масла, кокосового масла, глицеринового желатина, гидрогенизированных растительных масел и твердых жиров, полиэтиленгликолей (PEG) и сложных эфиров жирных кислот и PEG.С комбинацией этих основ эксципиентов суппозитории делятся на один из двух основных типов: на липофильной основе и на гидрофильной основе. Липофильные суппозитории на жировой основе плавятся при температуре тела, высвобождая лекарство в организм. Они легко растворяют типичные нерастворимые низкомолекулярные лекарственные средства и не требуют локальных жидкостей для распространения и высвобождения лекарства. Обычно такие суппозитории идеально подходят для прямой кишки, где в нижних отделах толстого кишечника мало доступной жидкости. Гидрофильные суппозитории на водной основе не зависят от температуры тела и требуют воды для растворения суппозитория и высвобождения лекарства.В отличие от суппозиториев на жировой основе, гидрофильные суппозитории могут легче поддерживать доставку растворимых лекарственных соединений и использовать жидкости организма для растворения суппозитория для транспортировки лекарственного средства в организм. Такие суппозитории на водной основе подходят для вагинального применения там, где локально больше жидкости. Следовательно, эти два разных типа суппозиториев позволили этой лекарственной форме стать все более специфичной для доставки лекарств.

Типичные формы суппозиториев.

(A) Пуля или торпеда; (В) круглый овал; (C) удлиненно-овальный; (D) тампон; (E) капля или конус.

Независимо от показаний, таких как запор, дрожжевая инфекция, обезболивание, профилактика вирусов или противовирусное лечение, доставка лекарства из суппозитория, как и все лекарственные формы, применяемые местно, происходит в основном путем пассивной диффузии как при вагинальном, так и при ректальном введении. Биодоступность лекарств после ректального введения может быть несколько непредсказуемой по сравнению с вагинальным введением из-за индивидуальных различий и венозного оттока прямой кишки.В целом скорость и степень всасывания лекарства ниже, чем при пероральном введении, в основном из-за меньшей площади поверхности, доступной для всасывания.

Нижняя и средняя ректальные (нижняя и средняя геморроидальные) вены впадают во внутреннюю полую вену, поэтому эта кровь идет непосредственно к сердцу и в общий кровоток. Напротив, верхняя ректальная (верхняя геморроидальная) вена впадает в воротную вену, и, следовательно, эта кровь проходит через печень, прежде чем достигнет сердца.Это означает, что ректально доставляемые лекарственные препараты могут попадать в общий кровоток либо напрямую, либо через печень с высокой степенью метаболизма. Лекарства, всасываемые в средней и нижней части прямой кишки, попадают непосредственно в общий кровоток и предотвращают метаболизм первого прохождения в печени. Биодоступность некоторых лекарств из верхней части прямой кишки будет низкой, так как большая часть метаболизируется печенью во время ее первого прохождения, и только часть молекул лекарства (если они имеют тип с высоким клиренсом) попадет в общую циркуляцию. нетронутый.

Исследования показали, что избежать метаболизма при первом прохождении через печень можно, сохраняя лекарственную форму и, следовательно, высвобождаемое лекарство в нижней части прямой кишки. По сравнению с тонкой кишкой эта ситуация очень благоприятна, так как большинство желудочно-кишечных вен впадают в воротную вену.

Вагинальное введение также хорошо подходит для системной доставки лекарств, поскольку вагинальная ткань содержит легко доступные кровеносные сосуды. Состоящие из трех слоев: верхнего эпителиального слоя, мышечной оболочки и адвентициальной оболочки влагалища, складки и микровыступы на поверхности эпителия влагалища позволяют влагалищу расширяться, увеличивая площадь поверхности влагалища и, таким образом, улучшая всасывание лекарств, вводимых вагинально.Этот способ введения также предлагает те же преимущества, что и ректальное введение, такие как предотвращение метаболизма при первом прохождении, снижение побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и печени и локальное нацеливание лекарственных средств на репродуктивные органы.

Таким образом, несмотря на уникальную среду, существующую во влагалище по сравнению с прямой кишкой, введение суппозитория приводит к той же цепочке событий, ведущих к абсорбции лекарственного средства (). Суппозиторий сначала растворяется в жидкости или тает на слизистом слое в зависимости от того, является ли он гидрофильным или липофильным.Из-за осмотического действия растворяющего носителя вода втягивается в прямую кишку или влагалище, и когда суппозиторий растворяется или тает и распространяется, лекарства, растворенные в суппозитории, будут диффундировать к эпителиальным поверхностям слизистых оболочек. Лекарства, взвешенные в основе суппозитория, должны сначала покинуть носитель (если он не смешивается с водой) под действием силы тяжести или передвижения, а затем начать растворяться в жидкости. Для липофильных тающих суппозиториев нет необходимости в жидкости для размягчения и распространения суппозитория.Когда суппозиторий превращается в жидкое состояние при нагревании, перенос лекарственного средства, наблюдаемый при растворении суппозиториев, будет происходить и в плавящихся суппозиториях.

Иллюстрация доставки суппозитория.

Суппозитории как средства доставки лекарств для профилактики ВИЧ

В области стратегий профилактики ВИЧ, несмотря на внедрение пероральной доконтактной профилактики Truvada ^® , актуальные вагинальные и ректальные микробициды остаются важным элементом антиретровирусной терапии. Профилактика на основе (ART).Эти актуальные средства доставки разрабатываются как стратегии, обеспечивающие дополнительные доступные и эффективные варианты для групп риска. Однако, рассматривая местную доставку лекарств как для вагинального, так и для ректального введения, при выборе подходящей лекарственной формы необходимо учитывать среду и население, в которых будет действовать продукт. Следовательно, «универсальная» лекарственная форма для местного профилактики ВИЧ может оказаться невозможной. Для учета региональных предпочтений и приемлемости конечных пользователей может потребоваться несколько формулировок.Помимо признания предпочтений пользователей, успешная местная АРТ требует систематической интеграции лекарств-кандидатов с вспомогательными веществами научно рациональным способом, чтобы производить безопасный и стабильный продукт, который служит для эффективной доставки лекарственного препарата-кандидата к соответствующему целевому участку в подходящем месте. и эффективная концентрация. От разработки предварительного препарата подходящая лекарственная форма зависит от таких факторов, как физико-химические характеристики и противовирусный механизм действия разрабатываемого лекарственного препарата.

В настоящее время разрабатывается и исследуется несколько стратегий вагинальной и ректальной местной доставки противовирусных препаратов [9–17]. Полутвердые лекарственные формы или гели для местного применения являются наиболее распространенными продуктами, разработанными для вагинального и ректального введения, и некоторые из этих полутвердых продуктов достигли поздней стадии клинической разработки, включая гель тенофовира (TFV) [18], гель дапивирина (DPV) [17]. ] и двойной вагинальный и ректальный IQP-0528, содержащий DuoGel [15,19]. Несмотря на широкое использование и завершение многих доклинических и клинических оценок гелевых составов, полутвердый характер продуктов приводит к утечкам или общей «беспорядке», что является распространенной проблемой.Недавно в исследовании микробицида против ВИЧ VOICE [20] сообщалось, что, хотя эффективность геля TFV была высокой, соблюдение режима использования геля было значительно низким, в результате чего общая эффективность гелевого продукта была <40% [21–23]. Из-за низкого уровня приверженности дальнейшая разработка полутвердых гелей в качестве лекарственного средства для местного введения противовирусных препаратов была резко снижена в приоритете финансирующими организациями, такими как NIH и Фонд Билла и Мелинды Гейтс. Таким образом, твердые лекарственные формы, включая интравагинальные кольца и быстро растворяющиеся пленки, были предложены в качестве замещающих препаратов и продолжают развиваться [14,24–28].Однако кольца и пленки не являются лекарственными формами, подходящими для ректальной доставки лекарств.

Для решения проблем с соблюдением режима приема полутвердых форм, а также для преодоления ректальных ограничений других твердых лекарственных форм разрабатываются суппозитории для доставки лекарств против ВИЧ. Суппозитории как стратегия профилактики ВИЧ имеют ряд преимуществ перед существующими и разрабатываемыми лекарственными формами. Введение лекарств в виде суппозиториев совместимо как с местным, так и с системным введением лекарств.Суппозитории продемонстрировали способность доставлять анальгетики к местным тканям, а также системно обезболивать. Суппозитории часто используются как альтернатива пероральному приему для доставки лекарств пациентам, которым трудно глотать или придерживаться таблеток. Кроме того, суппозитории обладают фармакокинетическими преимуществами за счет увеличения биодоступности для абсорбируемой ткани, обхода метаболизма первого прохождения, способности доставлять высокие дозы лекарственного средства и предотвращения раздражения слизистой оболочки желудка.Суппозитории также представляют собой лекарственную форму, которая подходит как для вагинального, так и для ректального введения в одной лекарственной форме без дополнительных аппликаторов, оборудования или специальных условий хранения. Приспосабливаемая липофильная / гидрофильная природа составов суппозиториев позволяет включать большее количество противовирусных препаратов, чем существующие полутвердые составы. Однако, несмотря на ряд преимуществ, суппозитории не являются популярным способом применения по ряду очевидных и менее очевидных причин.Суппозитории имеют разные уровни приемлемости во всем мире в зависимости от географического положения и культуры, и в целом они не составляют большую часть доступных лекарственных форм [29,30].

В целом приемлемость и соблюдение требований к продукту является критическим моментом для разработки всех микробицидов. Таким образом, понимание качественных и количественных данных сенсорного восприятия и опыта пользователя и их влияния на рецептуру может быть направлено на определение наиболее благоприятных характеристик, желаемых целевыми пользователями для создания оптимального противовирусного продукта для местного применения [31–35].Отсутствие эффективности продукта в исследованиях VOICE и FACTS 001 вагинального геля, доставляющего TFV, в значительной степени объясняемое плохой приверженностью участникам исследования, иллюстрирует важность учета сенсорного восприятия и данных опыта пользователя [21,23]. С растущим пониманием необходимости предотвращения случаев ректальной передачи [10,36–38], при разработке рецептуры необходимо учитывать приемлемость и готовность использовать ректальные продукты. Простой перевод вагинального состава в продукт для ректального введения, скорее всего, не приведет к разработке успешного средства и продукта для ректальной доставки.Таким образом, хотя местная доставка лекарств эффективна для предотвращения инфекции, соблюдение режима лечения остается большой проблемой. Улучшенные лекарственные формы и схемы лечения могут смягчить это. Твердые распадающиеся носители, такие как суппозитории, занимают пространство между гелями и кольцами, и, таким образом, суппозитории хорошо подходят как для ректальной, так и для вагинальной местной доставки лекарств. Несмотря на то, что это древняя форма доставки лекарств, было мало количественных исследований в дизайне и разработке суппозиториев по сравнению с любой другой лекарственной формой.Этот обзор направлен на изучение проблем и текущей работы по разработке и разработке суппозиториев для вагинального и ректального введения против ВИЧ.

Проблемы суппозиториев как средства доставки лекарств против ВИЧ

Основная проблема при разработке суппозиториев для профилактики ВИЧ — это преодоление истории формы и состава суппозиториев. Несмотря на долгую историю использования, физические характеристики и состав суппозиториев не прошли тщательную научную оценку или обоснование.С самого начала самой распространенной формой суппозиториев была форма «пуля» или «торпеда». Размер суппозиториев традиционно составлял 5 г до середины 20 века, когда размер суппозиториев был уменьшен до 2 г для взрослых. Что касается композиции, суппозитории традиционно имеют липофильные основы, плавящиеся при температуре человеческого тела. Однако в 19 веке, чтобы снизить их чувствительность к более высоким температурам окружающей среды, были включены гидрофильные вспомогательные вещества, такие как глицерин и желатин.Добавление этих вспомогательных веществ на водной основе и полимеров на водной основе в конце 20-го века также позволило суппозиторию использовать жидкости организма для помощи в доставке лекарств в организм.

Интуитивная простота введения, по-видимому, является движущим фактором формы суппозитория, и исследование способов введения первоначально показало, что форма пули или торпеды помогла облегчить введение устройства и повысить его эффективность [39]. Однако результаты этого исследования были оспорены из-за недостатка клинических данных [40].В конце концов, размер и форма суппозиториев, по-видимому, имеют незначительное влияние на эффективность доставки лекарств, поскольку несколько публикаций и сам рынок продемонстрировали, что суппозитории способны доставлять широкий спектр API для лечения широкого спектра заболеваний без проблем. текущие физические характеристики, установленные для суппозиториев [5,41–45]. Тем не менее, суппозитории составляют очень небольшую часть рынка лекарств во всем мире, и было проведено мало исследований физических характеристик суппозиториев при доставке лекарств.

Использование суппозиториев часто вызывает у конечных пользователей сильное мнение. Часто их популярность и общая приемлемость зависят от региональных или культурных традиций и обычаев. По сравнению с США, европейские рынки демонстрируют гораздо более высокую приемлемость для общего использования суппозиториев, и это отражается в большем количестве коммерчески доступных продуктов и трансляционных исследованиях API, использующих суппозитории в качестве средств доставки. Поэтому, возможно, неудивительно, что основная проблема разработки суппозиториев для доставки противовирусных лекарств заключается не в их эффективности как средства доставки лекарств, а в их приемлемости или «готовности использовать» продукт со стороны конечных пользователей [46].Для суппозиториев наиболее важной характеристикой, влияющей на приемлемость, будут их физические характеристики. Недавно исследования формы вагинальных суппозиториев для потенциальной лекарственной формы против ВИЧ показали, что изменения формы влияют на желание женщины попробовать продукт. При сохранении общих пропорций традиционного пулевого суппозитория были исследованы несколько других форм, включая круглые овалы, длинные овалы, капли и формы тампонов. Исследование пришло к выводу, что наиболее подходящими формами были пуля и длинный овал, но предполагают, что это может быть связано просто с знакомством, а не с фактическими предпочтениями.Исследование также показало, что форма суппозитория сильно влияла на мнение о размере и твердости, даже когда объем и состав оставались неизменными. В зависимости от формы участники исследования определили конкретные размеры и твердость, подходящие для каждой [47]. Важно отметить, что это исследование оценивало только готовность попробовать и неприемлемость лекарственной формы суппозитория; тем не менее, он демонстрирует попытку понять, как форма суппозитория влияет на потенциальную приемлемость.

В связи с увеличением интереса к суппозиториям как лекарственной форме для доставки противовирусных лекарств становится важным решить эти вопросы приемлемости. Для противовирусных микробицидов было показано, что приемлемость продукта зависит от характеристик пользователя и контекста наряду с характеристиками лекарственной формы [48]. Помимо формы, цвет и запах [49], смазывающие свойства [50] и восприятие или другие сенсорные проблемы с размещением продукта во влагалище или прямой кишке [51] влияют на приемлемость продукта.Эти исследования демонстрируют, что форма суппозиториев важна для приемлемости для пользователя и поддается количественной оценке, и предполагают, что продукт может быть разработан таким образом, чтобы соответствовать общей повышенной приемлемости, а не только для пользователей, предрасположенных к использованию суппозиториев.

Традиционный суппозиторий включает липофильные наполнители, температура плавления которых равна или ниже температуры человеческого тела. Наиболее широко используемая основа жирных кислот — масло теоброма (масло какао). Масло теоброма представляет собой триглицеридный растительный жир, экстрагированный из какао-бобов, который состоит в основном из пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты и олеиновой кислоты.Масло теобромы хорошо переносится слизистой оболочкой прямой кишки [52]. При типичных комнатных температурах 15–25 ° C (59–77 ° F) масло теобромы представляет собой твердое аморфное твердое вещество, но при 30–35 ° C (86–95 ° F) (т.е. температуре тела) оно плавится до мягкое, не вызывающее раздражения масло. Поэтому в теплом климате эти суппозитории необходимо хранить в холодильнике. Однако наиболее заметным недостатком масла теобромы является его полиморфизм. Масло теобромы является идеальной тающей основой для суппозиториев благодаря температуре плавления, близкой к температуре человеческого тела.В этом состоянии масло теобромы находится в β-кристаллической форме. Однако, если масло теоброма перегревается, структура преобразуется в гораздо менее стабильную форму β′-кристаллов с температурой плавления 26 ° C. Поэтому использование масла теоброма для суппозиториев необходимо тщательно контролировать. Вторичным недостатком масла теобромы является его стоимость при производстве и доступность во всем мире. По этим причинам отказ от масла теобромы произошел во время Второй мировой войны, когда из-за его отсутствия использование масла теобромы стало невозможным.Сегодня стоимость масла теобромы высока (и продолжает расти), что делает привлекательной разработку альтернативных триглицеридов.

В качестве альтернативы маслу теобромы на создание синтетических триглицеридов влияет изменение экономики. Хотя в настоящее время они более дорогие, чем масло теобромы, они не обладают основным физико-химическим недостатком масла теобромы — полиморфизмом. Поэтому их часто представляют как отвечающие характеристикам плавления масла теобромы, при этом исключая вариабельность полиморфизма.Например, Fattibase, производимая Paddock Laboratories (Дублин, Ирландия), представляет собой предварительно смешанную основу для суппозиториев, состоящую из триглицеридов пальмового, пальмоядрового и кокосового масел. Wecobee, производимая Stepan Company (штат Иллинойс, США), представляет собой серию суппозиториев на основе триглицеридов кокосового масла. Различные типы продуктов Wecobee имеют разную температуру плавления, предназначенную для разных областей применения. Витепсол, производимый компанией Medisca, Inc. (Монреаль, Канада), представляет собой еще одну смесь синтетических триглицеридов с температурой плавления, близкой к температуре человеческого тела.Эти альтернативы маслу теобромы, среди прочих, такие как Hydrokote (ABITEC; Огайо, США) и Suppocire (Gattefosse; Saint-Priest, Франция), предназначены для устранения изменчивости полиморфизма, наблюдаемого при использовании масла теобромы.

К гидрофильному классу суппозиториев относятся вспомогательные вещества, растворяющиеся в присутствии воды. К ним, в первую очередь, относятся глицерин, желатин и водорастворимые полимеры, такие как ПЭГ. Суппозитории на основе глицерина наиболее известны для использования при лечении запоров.Глицерин — это водорастворимое соединение полиола, которое является гиперосмолярным. Его механизм в качестве основы суппозитория заключается в отборе влаги из окружающей ткани для облегчения растворения суппозитория. В результате желатиновые свечи растворяются медленно и обеспечивают длительное высвобождение активных ингредиентов. Хотя это действие полезно, когда желаемый эффект является слабительным, такие гиперосмолярные соединения оказываются проблематичными при составлении рецептур для противовирусной профилактики или лечения. Влага, попадающая в прямую кишку или влагалище посредством осмоса, делает эпителиальные и подлежащие стромальные ткани более сухими и подверженными микроскопическим разрывам, которые могут вызвать раздражение и усилить инфекцию микроорганизмами.Кроме того, глицерин во влагалище может привести к учащению случаев дрожжевых инфекций и возможного бактериального вагиноза [53]. Суппозитории на основе желатина или гидрогеля оказывают минимальное влияние на осмоляльность тканей, поэтому они не вытягивают дополнительную жидкость из подлежащей слизистой оболочки [54]. Это делает их полезными для вагинального применения, когда жидкость легко доступна для растворения, но в меньшей степени для ректального применения, когда в нижних отделах кишечника имеется очень мало жидкости. Суппозитории на основе гидрогеля очень гигроскопичны и поэтому должны храниться в герметичных контейнерах или упаковке, чтобы предотвратить поглощение атмосферной влаги и растворение.

Водорастворимые полимеры, такие как ПЭГ, также обладают свойствами, подходящими как для вагинальных, так и для ректальных суппозиториев. Они химически стабильны, не вызывают раздражения, смешиваются с водой и слизистыми выделениями и широко доступны. На основе молекулярной массы суппозитории на основе ПЭГ могут быть изготовлены так, чтобы они демонстрировали широкий диапазон твердости, скорости растворения и температуры плавления. По сути, по мере увеличения цепей ПЭГ твердость и точки плавления увеличиваются, а скорость растворения снижается. Хотя суппозитории можно использовать отдельно, они часто представляют собой комбинацию различных полимеров PEG.Характеристики суппозитория, включая твердость, скорость растворения, температуру плавления, напрямую зависят от точной комбинации и состава используемых полимеров PEG. Таким образом, PEG предлагает очень ориентированные на дизайн возможности для доставки лекарств в виде суппозиториев. Поскольку суппозитории на водной основе растворяются в жидкостях организма и не требуют тепла тела для плавления суппозитория, они могут быть составлены с гораздо более высокими температурами плавления для использования в средах с более высокими температурами окружающей среды.

На содержимое суппозитория влияет не только целевая среда, но и API, который будет доставлен.Для твердых лекарственных форм часто предпочтительно суспендировать предполагаемый API в основе суппозитория, где он не солюбилизирован, чтобы способствовать более быстрому высвобождению лекарственного средства из лекарственной формы. Следовательно, API, которые относятся к классу I системы биофармацевтической классификации (BCS) (высокая проницаемость, высокая растворимость), больше подходят для суппозиториев на липофильной основе. API, которые относятся к BCS Class II (высокая проницаемость, низкая растворимость), больше подходят для суппозиториев на гидрофильной основе [55]. В области разработки противовирусных лекарств, особенно лекарств от ВИЧ, большинство существующих и вновь разрабатываемых АФИ представляют собой нерастворимые соединения с небольшой молекулярной массой [56,57].Следовательно, разработка суппозиториев для доставки противовирусных лекарств может начинаться с растворяющихся суппозиториев на водной основе для вагинальной и ректальной доставки лекарств.

Современные стратегии составления суппозиториев для доставки противовирусных лекарств

Несмотря на долгую историю использования суппозиториев как для вагинальной, так и для ректальной доставки лекарств, разработка суппозиториев для доставки противовирусных лекарств находится в зачаточном состоянии. Многочисленные исследования, особенно в области разработки препаратов против ВИЧ, демонстрируют потенциал как вагинальной, так и ректальной доставки лекарств для профилактики и лечения ВИЧ-инфекций [58].Поэтому неудивительно, что в первую очередь отсутствие восприятия и приемлемости для пользователя, а не фармацевтическая осуществимость ограничивают широкое распространение разработки суппозитория в качестве средства доставки лекарственного средства.

Текущие стратегии разработки суппозиториев в первую очередь включают использование имеющихся на рынке дозированных форм суппозиториев и интеграцию в них антивирусных API. Однако опубликованных исследований по разработке доставки лекарств на основе суппозиториев очень мало.В настоящее время единственная опубликованная разработка касается вагинальных суппозиториев, содержащих тенофовир, которые поставляются в вагинальных суппозиториях на основе каррагинана. Имитируя существующие составы суппозиториев, вагинальные суппозитории на основе каррагинана продемонстрировали эффективное высвобождение за счет диффузии и эрозии матрикса в воде или за счет диффузии из матрикса в имитаторе вагинальной жидкости и жидкости, имитирующей сперму [59]. При разработке противовирусных ректальных суппозиториев была отмечена положительная реакция на ректальные микробициды среди «мужчин, практикующих секс с мужчинами» (МСМ), что позволяет предположить, что ректальные микробициды имеют потенциальный рынок сбыта в популяции МСМ и могут играть важную роль. в профилактике ВИЧ / ИППП [29,60].Поскольку реальная проблема для суппозиториев АРТ может быть социальной, а не фармакологической, можно рассмотреть дальнейшие исследования, чтобы объединить исследования клинической приемлемости с клиническими исследованиями вместе, чтобы понять истинные чувства и восприятие населения МСМ, когда они используют продукты [29,30,61 , 62]. Кроме того, исследования приемлемости подтверждают, что предпочтение отдается пуле и длинной овальной форме [47]. Твердость суппозиториев также оказывала влияние на предпочтение, при этом хрупкие суппозитории были более предпочтительными [63].

Новый дизайн и рецептура суппозиториев

По мере роста исследовательского интереса к созданию антиретровирусных API в суппозиториях важно не только понять физические характеристики того, что делает суппозиторий приемлемым, но и скорость высвобождения лекарственного средства и фармакокинетика имеют решающее значение при разработке успешный противовирусный продукт. Таким образом, новые исследования были сосредоточены на физико-химических характеристиках лекарственной формы для рациональной разработки суппозитория для АРТ, а не на включении текущих и новых API в существующие разработки составов.

Для твердых лекарственных форм, таких как суппозитории, высвобождение лекарственного средства и фармакокинетика сильно зависят от твердости и скорости растворения / плавления, которые контролируют распространение и высвобождение лекарственного средства, соответственно. На текущем коммерческом рынке суппозиториев в качестве средств доставки лекарств фармацевтические свойства ректальных суппозиториев критически не исследовались из-за высоких терапевтических индексов используемых API (кофеин, глицерин, ибупрофен) для состояний, которые не являются инфекционными по своей природе (боль облегчение, недержание мочи, противовоспалительное).Это также верно для лекарств, содержащихся в вагинальных суппозиториях, при которых состояния, характерные только для женщин (дрожжевая инфекция, заместительная гормональная терапия, вагинальный кандидоз), лечили суппозиториями (клотримазол, итраконазол, прогестерон, миконазол). Следовательно, чтобы понять, как суппозитории могут быть эффективно использованы для доставки АРТ-препаратов, критически важно понимать роль, которую вспомогательное вещество играет в высвобождении лекарства. Недавние исследования начали изучение влияния различных гидрофильных и липофильных вспомогательных веществ на твердость и скорость растворения / плавления суппозиториев () [64].Исходный состав, содержащий равные части нескольких гидрофильных (высокомолекулярный [MW] PEG, низкий MW PEG, желатин и глицерин) и липофильных (масло теобромы и кокосовое масло) наполнителей, был исследован базовый тестовый состав, чтобы измерить, как изменяется относительный концентрации наполнителя могут повлиять на твердость и распад суппозитория (скорость растворения / плавления). По мере того как количество масла теобромы снижалось от базовой композиции суппозитория до 0% мас. / Мас., Твердость суппозитория увеличивалась на 40%, а скорость распадаемости увеличивалась на 60%.Следовательно, данные предполагают, что по мере уменьшения относительного количества масла теобромы в составе суппозиторий будет более твердым и быстрее распадется. Эта тенденция также наблюдается с кокосовым маслом, желатином и низкомолекулярными ПЭГ, где твердость увеличилась на 20, 50 и 18% соответственно, а скорость распада увеличилась на 85, 20 и 70% соответственно. Напротив, для высокомолекулярных ПЭГ, когда количество ПЭГ снижается по сравнению с исходным составом до 0% мас. / Мас., Твердость суппозитория снижается на 60%, а скорость дезинтеграции снижается на 18%.Наконец, когда количество глицерина было снижено по сравнению с базовым составом суппозитория до 0% мас. / Мас., Наблюдали отклоняющееся поведение, когда твердость увеличивалась на 50%, но скорость распадаемости снижалась на 90%. Результаты этого исследования показывают, что содержание и состав вспомогательных веществ суппозитория могут иметь значительное влияние на физические свойства суппозитория.

Влияние состава вспомогательных веществ на твердость и распад суппозитория.

Относительный состав (% мас. / Мас.) Каждого наполнителя из основной растворимой композиции суппозитория варьировался, в то время как другие наполнители оставались в базовых концентрациях.Измеряли изменения твердости и времени распада относительно основного состава. По оси абсцисс отложено относительное изменение наполнителя (% мас. / Мас.). Ось Y — относительное изменение характеристики (%): время распада (синий) и твердость (оранжевый).

Несмотря на то, что это твердая лекарственная форма, утечка из влагалища или прямой кишки из-за суппозитория представляет собой серьезную проблему с точки зрения приемлемости для пользователя. Механизм доставки лекарственного средства из суппозитория по существу включает преобразование твердого вещества в полутвердое с последующим преобразованием в жидкую форму, когда суппозиторий либо растворяется, либо плавится.Хотя разжижение способствует распространению АФИ по вагинальному или ректальному каналу, следствием этого жидкого состояния является возможность утечки. При вагинальном введении объем местной вагинальной жидкости относительно велик в зависимости от человека и может привести к более высокой вероятности утечки у некоторых, но не обязательно у всех женщин. Большинство женщин сообщают об утечке как серьезную проблему с точки зрения приемлемости. В исследованиях приемлемости продуктов для вагинального геля на основе сульфата целлюлозы и геля KY 20% женщин, участвовавших в исследовании, сообщили о проблемах с утечкой, которые могут препятствовать использованию геля в будущем [65–67].Напротив, при ректальном введении полутвердые жидкие составы приводили к ретроградному движению вверх по прямой кишке [68,69]. Якобы способствуя доставке лекарства, позволяя распространяться и большему охвату, ретроградное движение может распространять лекарство в верхнюю геморроидальную вену, подвергая лекарство потенциальному метаболизму первого прохождения. Следовательно, разработка суппозиториев, включающая включение мукоадгезивных наполнителей, таких как карбопол (лубризол), обеспечивает плавящийся / растворяющийся суппозиторий с дополнительными характеристиками предела текучести, и, таким образом, составляющие суппозитория будут течь и распространяться только под воздействием стресса.Это предотвратит вытекание из влагалища под действием силы тяжести и предотвратит ретроградный кровоток, ведущий к метаболизму первого прохождения [70].

В стратегиях профилактики микробицидов ВИЧ системная доставка не важна (и, возможно, противопоказана), но АФИ необходимо доставлять в местные эпителиальные и стромальные ткани влагалища и прямой кишки, где происходит инфицирование ВИЧ. Перед введением вируса через сперму необходимо, чтобы активное лекарственное средство находилось в соответствующей концентрации и в соответствующей ткани-мишени.Для ректальных и вагинальных составов это требует баланса между охватом (без утечки) и эффективной доставкой лекарства. Мукоадгезивные суппозитории были исследованы для улучшения доставки и биодоступности лекарств к ткани-мишени во влагалище и прямой кишке [71]. Эти суппозитории состоят из мукоадгезивной передней части, состоящей из воска, и мукоадгезивного заднего слоя, содержащего API. Передний слой ограничивает утечку и распространение, прикрепляя суппозиторий к области введения, а конечный слой модулирует высвобождение лекарства для обеспечения эффективной доставки лекарства.

Как для системного, так и для местного применения, стратегии доставки лекарств, приводящие к устойчивому высвобождению лекарства, становятся все более важными, и считается, что пользователи будут лучше придерживаться стратегий доставки, которые требуют менее частого дозирования. Исследования, связанные с разработкой суппозиториев с замедленным высвобождением, показали успешность включения альгиновой кислоты для доставки пролонгированных доз морфина кроликам [72]. Кроме того, включение твердых жиров с высокой температурой плавления, таких как пчелиный воск, показало способность поддерживать концентрацию в плазме в течение значительных периодов времени [73].Эти стратегии могут оказаться полезными для доставки противовирусных продуктов во влагалище и прямую кишку для пролонгированной доставки лекарств.

Перспективы на будущее

Несмотря на значительные достижения и постоянное развитие стратегий лечения противовирусной профилактики / лечения, такого как ВИЧ, успешное оптимизированное лечение по-прежнему остается труднодостижимым. Текущий ландшафт развития ВИЧ показал, что текущий набор рецептур имеет потенциальные проблемы с приверженностью пользователей и их соблюдением [20–23].В результате возникает острая необходимость в разработке новых альтернативных стратегий и методов лечения ВИЧ. Суппозитории разрабатываются в качестве альтернативной стратегии профилактики для преодоления проблем, встречающихся во всех предшествующих лекарственных формах для местной предэкспозиционной профилактики. Несмотря на то, что суппозитории обладают фармакологическими преимуществами перед другими препаратами для местного и перорального применения, они имеют свои собственные проблемы с приемлемостью, которые необходимо решить, прежде чем можно будет разработать успешный препарат. Мало что было сделано для рациональной разработки суппозитория в качестве оптимального противовирусного препарата, поэтому будущие исследования для понимания характеристик лекарственной формы и их влияния на кинетику доставки лекарственного средства и приемлемость для пользователя имеют решающее значение.Переход от АРТ к высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) может помочь адаптироваться к меняющейся и развивающейся области противовирусной профилактики и лечения. Однако ВААРТ по-прежнему имеет свои собственные осложнения, связанные со штаммами вирусов с множественной лекарственной устойчивостью, токсичностью, лекарственными взаимодействиями, сложными схемами лечения и неадекватной фармакологией [74–76]. Суппозитории продемонстрировали адаптивность в доставке лекарств в прошлом и могут предоставить лекарственную форму, которая может быть адаптирована к текущим и будущим стратегиям доставки лекарств ВААРТ.

Заключение

Ситуация в области профилактики и лечения ВИЧ-инфекции постоянно меняется по мере появления новых данных. Таким образом, поле должно иметь возможность адаптироваться к этим потребностям. Текущие разработки отошли от традиционных полутвердых составов, таких как гели и кремы. Поэтому значительный интерес вызывают другие лекарственные формы, такие как твердые суппозитории. Однако в области исследований и разработок противовирусных препаратов в области лекарственных форм для суппозиториев не наблюдается большого прогресса.Суппозитории как средство доставки лекарств, хотя и являются устоявшейся формой, представляют собой новую формулировку в контексте доставки противовирусных лекарств. И хотя суппозитории могут быть лучше известны своими недостатками, чем преимуществами, понимание этих недостатков является ключом к их преодолению. Ключевой недостаток — готовность использовать. Путем исследования характеристик, которые предпочтут пользователи, можно разработать лекарственную форму с наивысшей приемлемостью. Суппозитории обладают рядом преимуществ по сравнению с большинством лекарственных форм из-за их низкой стоимости, простоты введения и адаптируемой формы рецептуры.Создавая препараты для профилактики и лечения ВИЧ / СПИДа вместо использования классических форм, возможно, что суппозитории могут представлять собой успешный препарат во всем мире.

Краткое содержание

• Суппозитории — это древняя лекарственная форма, которая эффективно доставляет фармацевтические продукты во влагалище и прямую кишку и оставалась неизменной на протяжении веков. Несмотря на это, суппозитории занимают очень небольшую нишу на мировом фармацевтическом рынке из-за низкого уровня восприятия продуктов потребителями.

Суппозиторий лекарственная форма

• Суппозитории традиционно цилиндрической формы можно разделить на два основных типа: липофильные и гидрофильные. Липофильные суппозитории в основном на основе жира или воска и плавятся при температуре человеческого тела. Гидрофильные суппозитории сделаны на основе полимера или глицерина и требуют растворения жидкости.

• Доставка лекарственного препарата в суппозиторий осуществляется путем пассивной диффузии из лекарственной формы в ткани влагалища или прямой кишки.

• Основные преимущества суппозиториев по сравнению с другими лекарственными формами включают снижение метаболизма при первом прохождении, как местное, так и системное действие, удобство для пациентов, которым трудно глотать таблетки, и повышенную биодоступность лекарств.

• Основным недостатком суппозиториев является преодоление восприятия и принятия лекарственной формы пользователем.

Суппозитории как средства доставки лекарств для профилактики ВИЧ

• В настоящее время проведено очень мало исследований по дизайну и разработке суппозиториев в качестве противовирусного носителя для местной или системной доставки лекарств во влагалище или прямую кишку.Растущее внимание и важность профилактики заболеваний среди «мужчин, практикующих секс с мужчинами», повысили интерес к лекарственным формам, применяемым для ректального введения, и появились новые исследования в области дизайна и разработки антиретровирусных терапевтических (АРТ) суппозиториев.

Проблемы, связанные с суппозиторием как средством доставки лекарств против ВИЧ

• Форма и размер суппозиториев в течение многих лет в основном не менялись и мало повлияли на повышение готовности людей использовать эти продукты.Форма суппозиториев традиционно имела цилиндрическую форму, длина больше, чем ширина, при этом в наиболее распространенных продуктах использовались формы «пули» или «торпеды».

• Точно так же состав основы суппозитория также претерпел незначительные изменения и оптимизацию за эти годы. Суппозитории можно разделить на тающие (липофильные) или растворяющиеся (гидрофильные).

Текущие стратегии составления суппозиториев для доставки противовирусных лекарств

Новый дизайн и рецептура суппозиториев

• Несмотря на долгую историю использования суппозиториев как для вагинальной, так и для ректальной доставки лекарств, разработка суппозиториев для доставки противовирусных лекарств все еще находится в зачаточном состоянии.В то время как текущие стратегии разработки суппозиториев в основном используют уже существующие и доступные на рынке лекарственные формы суппозиториев с интеграцией противовирусных активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), новые исследования сосредоточены на физико-химических характеристиках лекарственной формы для рационального проектирования новых и новый суппозиторий АРТ.

• Новые исследования по разработке суппозиториев для средств доставки лекарств для АРТ включают: оценку пространства дизайна, чтобы лучше понять, как отдельные вспомогательные вещества влияют на растворение АФИ и фармакокинетику, включение мукоадгезивных компонентов для устранения утечки и ограничения доставки в определенные области влагалища или прямая кишка, механизмы улучшения доставки и биодоступности, а также разработка стратегий замедленного высвобождения.

Сноски

Раскрытие информации о финансовых и конкурирующих интересах

Часть работы, представленной в этом обзоре, финансировалась грантом № U19 AI101961 Национального института здравоохранения (NIH). Авторы не имеют других соответствующих аффилированных или финансовых отношений с какой-либо организацией или юридическим лицом, имеющим финансовый интерес или финансовый конфликт с предметом или материалами, обсуждаемыми в рукописи, кроме тех, которые раскрыты.

При создании этой рукописи не использовались письменные помощники.

Список литературы

Особые заметки выделены следующим образом: • представляющие интерес; •• представляет значительный интерес

1. Айаш Дж. М., Рену Р., Фистр Д., редакторы. История формы суппозитория . Издательство J.R. Prous Publishers; Барселона, Испания: 1984. [Google Scholar] 2. Шах С.М., Султан А.Х., Такар Р. История и эволюция пессариев при пролапсе тазовых органов. Внутр. Урогинекол. Дж.Нарушение функции тазового дна. 2006; 17 (2): 170–175. [PubMed] [Google Scholar] 3. FDA. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США: ректальные препараты. www.fda.gov 2017 (03–01) 4. FDA. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США: вагинальные препараты. www.fda.gov 2017 (4/20) 5. Jannin V, Lemagnen G, Gueroult P, Larrouture D, Tuleu C. Ректальный путь в 21 веке для лечения детей. Adv. Препарат, средство, медикамент. Deliv. Re.v . 2014; 73: 34–49. [PubMed] [Google Scholar] •• Исчерпывающий обзор суппозиториев для педиатрического применения и роль суппозиториев на мировом рынке.6. Фармакопея E. Европейское управление качества лекарственных средств и здравоохранения. Препараты для прямой кишки EP 01/2008: 1145 . 2011 [Google Scholar] 7. Фармакопея США. Фармакопея США. Руководство по номенклатуре <1121> 2016: 36. [Google Scholar] 8. Фармакопея J. Японская фармакопея: 17-е издание. Монограммы для препаратов . 2016: 18–19. [Google Scholar] 9. Хэм А.С., Угаонкар С.Р., Ши Л. и др. Разработка комбинированного препарата микробицидного геля, содержащего IQP-0528 и тенофовир, для профилактики ВИЧ-инфекции. J. Pharm. Sci. 2012; 101 (4): 1423–1435. [PubMed] [Google Scholar] 10. Dezzutti CS, Rohan LC, Wang L и др. Обновленный гель тенофовира для использования в качестве микробицида с двумя отделениями. J. Antimicrob. Chemother. 2012; 67 (9): 2139–2142. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11. Rohan LC, Moncla BJ, Kunjara Na Ayudhya RP, et al.
Тестирование тенофовира in vitro, и ex vivo, показывает, что он эффективен в качестве микробицида ВИЧ-1. ПЛОС ОДИН . 2010; 5 (2): e9310.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Акил А., Парняк М., Деззутти С. и др. Разработка и характеристика влагалищной пленки, содержащей дапивирин, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ), для предотвращения передачи ВИЧ-1 половым путем. Drug Deliv. Пер. Res. 2011; 1 (3): 209–222. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Гупта К.М., Пирс С.М., Пурсаид А.Е. и др. Полиуретановое интравагинальное кольцо для контролируемой доставки дапивирина, ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ-1. J. Pharm. Sci. 2008; 97 (10): 4228–4239. [PubMed] [Google Scholar] 14. Ham AS, Rohan LC, Boczar A, Yang L, Buckheit K, Buckheit RW., Jr. Доставка лекарства из вагинальной пленки пиримидиндиона IQP-0528 для профилактики ВИЧ-инфекции. Pharm. Res. 2012 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Хэм А.С., Ньюджент С.Т., Петерс Дж. Дж. И др. Рациональный дизайн и разработка двухкамерного вагинального / ректального микробицидного геля для профилактики ВИЧ. Противовирусный. Res. 2015; 120: 153–164.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Деззутти С.С., Яндура С., Ван Л. и др. Фармакодинамическая активность дапивирина и маравирок, как отдельных гелей для местного применения, так и комбинированных гелей для профилактики ВИЧ-1. Pharm. Res. 2015; 32 (11): 3768–3781. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Дас Невес Дж., Мартинс Дж. П., Сарменто Б. Сможет ли дапивирин оправдать обещания о создании микробицидов против ВИЧ? Обзор дизайна продукта и клинических испытаний. Adv. Препарат, средство, медикамент. Deliv. Ред. , 2016 г.; 103: 20–32.[PubMed] [Google Scholar] 18. Найкер Н., Найду А., Вернер Л. и др. Эффективность и безопасность тенофовирсодержащей антиретровирусной терапии у женщин, которые заразились ВИЧ во время испытаний геля для профилактики тенофовира. Антивирь. Ther. 2016 [PubMed] [Google Scholar] 19. Перейра Л.Е., Мескита П.М., Хэм А. и др. Фармакокинетическая и фармакодинамическая оценка после вагинального применения IQB3002, двухкамерного микробицидного геля, содержащего ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы IQP-0528, на макаках резус. Антимикробный. Агенты. Chemother. 2015; 60 (3): 1393–1400. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20. Марраццо Дж. М., Рамджи Дж., Ричардсон Б. А. и др. Предконтактная профилактика ВИЧ-инфекции среди африканских женщин на основе тенофовира. N. Engl. J. Med. 2015; 372 (6): 509–518. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 21. Рис Х., Делани-Моретльве С., Барон Д. и др. ФАКТЫ 001 Фаза III испытания перикоитального тенофовира 1% геля для профилактики ВИЧ у женщин. CROI . 2015 [Google Scholar] • Отчет о клиническом испытании вагинального микробицида на африканских женщинах.Результаты демонстрируют необходимость учитывать приемлемость пользователей при разработке мер профилактики ВИЧ. Абдул Карим К., Абдул Карим С.С., Фролих Дж. А. и др. Эффективность и безопасность геля тенофовира, антиретровирусного микробицида, для профилактики ВИЧ-инфекции у женщин. Наука . 2010. 329 (5996): 1168–1174. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Ван дер Стратен А., Стадлер Дж., Монтгомери Э. и др. Опыт женщин с оральной и вагинальной предконтактной профилактикой: качественное исследование VOICE-C в Йоханнесбурге, Южная Африка. ПЛОС ОДИН . 2014; 9 (2): e89118. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. Чжан В., Ху М., Ши Ю. и др. Комбинации вагинальных микробицидных пленок двух ингибиторов обратной транскриптазы, EFdA и CSIC, для предотвращения передачи ВИЧ-1 половым путем. Pharm. Res. 2015; 32 (9): 2960–2972. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Grammen C, Van Den Mooter G, Appeltans B и др. Разработка и характеристика твердой дисперсионной пленки для вагинального применения микробицида против ВИЧ UAMC01398. Внутр. J. Pharm. 2014; 475 (1-2): 238–244. [PubMed] [Google Scholar] 26. Пейтцмайер С.М., Томко С., Винго Е. и др. Приемлемость бактерицидных вагинальных колец и пероральной предконтактной профилактики для профилактики ВИЧ среди женщин секс-бизнеса в городе США с высокой распространенностью инфекции. Уход за СПИДом . 2017: 1–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Кларк Дж. Т., Кларк М. Р., Шелке Н. Б. и др. Разработка сегментированного полиуретанового внутривлагалищного кольца с двойным резервуаром для одновременной профилактики передачи ВИЧ и нежелательной беременности. ПЛОС ОДИН . 2014; 9 (3): e88509. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Баетен Дж. М., Палани-Филлипс Т., Браун Э. Р. и др. Использование вагинального кольца, содержащего дапивирин, для профилактики ВИЧ-1 у женщин. N. Engl. J. Med. 2016; 375 (22): 2121–2132. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Pines HA, Gorbach PM, Weiss RE, et al. Приемлемость потенциальных ректальных систем доставки микробицидов для профилактики ВИЧ: рандомизированное перекрестное испытание. AIDS Behav. 2013; 17 (3): 1002–1015.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 30. Ньюман П.А., Кэмерон М.П., ​​Рунгпрахон С., Тепьян С., Скарпа Р. Приемлемость и предпочтения гипотетических ректальных микробицидов среди выборки молодых мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами, и трансгендерных женщин в Таиланде: эксперимент с дискретным выбором. AIDS Behav. 2016; 20 (11): 2588–2601. [PubMed] [Google Scholar] 31. Варгас С.Е., Фава Дж. Л., Севери Л. и др. Психометрические свойства и валидность многомерной шкалы восприятия риска, разработанной в контексте исследования приемлемости микробицидов. Arch. Секс. Behav. 2016; 45 (2): 415–428. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Weld ED, Hiruy H, Guthrie KM и др. Сравнительное исследование до фазы I влияния объема геля-носителя на дистальное распределение толстой кишки, пользовательский опыт и приемлемость. СПИД. Res. Гм. Ретровирусы . 2016; 33 (5): 440–447. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Морроу К.М., Андерхилл К., Ван Ден Берг Дж.Дж., Варгас С., Розен Р.К., Кац Д.Ф. Определяемые пользователем характеристики геля: качественное исследование предполагаемой эффективности вагинальных микробицидов для местного применения. Arch. Секс. Behav. 2014; 43 (7): 1459–1467. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. Экснер Т.М., Корреале Дж., Карбальо-Дьегес А. и др. Практика женского анального секса: значение для разработки и продвижения ректального микробицида. Образование и профилактика СПИДа . 2008. 20 (2): 148–159. [PubMed] [Google Scholar] 36. Макгоуэн И., Деззутти С. Разработка ректальных микробицидов. Curr. Верхний. Microbiol. Иммунол. 2014; 383: 117–136. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] •• Обсуждение необходимости и текущих разработок ректальных микробицидов для предотвращения ВИЧ-инфекции в растущем сообществе «мужчин, практикующих секс с мужчинами».37. Горбач П.М., Вайс Р.Э., Фукс Э. и др. Скользкий путь: использование лубрикантов и ректальные инфекции, передаваемые половым путем: недавно выявленный риск. Секс. Трансм. Дис. 2012; 39 (1): 59–64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Abd-El-Maeboud KH, El-Naggar T., El-Hawi EMM, Mahmoud SaR, Abd-El-Hay S. Ректальные суппозитории: здравый смысл и способ введения. Ланцет . 1999. 338 (8770): 798–800. [PubMed] [Google Scholar] 40. Брэдшоу А., Прайс Л. Введение ректальных суппозиториев: надежность доказательств как основа для медсестринской практики. J. Clin. Nurs. 2007; 16 (1): 98–103. [PubMed] [Google Scholar] 41. Салим М.А., Тахер М., Санаулла С. и др. Приготовление и оценка ректальных суппозиториев трамадола гидрохлорида. Indian. J. Pharm. Sci. 2008; 70 (5): 640–644. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Вада К., Уэхара С., Исии А. и др. Клиническое исследование фазы II по оценке профилактической эффективности вагинальных суппозиториев с лактобациллами у пациентов с рецидивирующим циститом. Acta. Med. Окаяма .2016; 70 (4): 299–302. [PubMed] [Google Scholar] 43. Наз С., Мемон Нью-Йорк, Саттар А., Балоч Р. Ректальные суппозитории с диклофенаком: эффективное средство от боли в промежности. J. Pak. Med. Доц. 2016; 66 (8): 1005–1008. [PubMed] [Google Scholar] 44. Ye X, Yin H, Lu Y, Zhang H, Wang H. Оценка гидрогелевых суппозиториев для доставки 5-аминолевулиновой кислоты и монометилового эфира гематопорфирина к опухолям прямой кишки. Молекулы . 2016; 21 (10) [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Verdenelli MC, Cecchini C, Coman MM, et al.Влияние пробиотика SYNBIO ^® , вводимого в виде вагинальных суппозиториев, на улучшение здоровья влагалища практически здоровых женщин. Curr. Microbiol. 2016; 73 (4): 483–490. [PubMed] [Google Scholar] 46. Лоури М. Ректальное введение препаратов у взрослых: как, когда, почему. Nurs. Раз. 2016; 112 (8): 12–14. [PubMed] [Google Scholar] 47. Ли Б., Завери Т., Циглер Г.Р., Хейс Дж. Э. Форма вагинальных суппозиториев влияет на желание попробовать и предпочтения. Противовирусный. Res. 2013; 97 (3): 280–284.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] •• Исследование по определению готовности попробовать вагинальный суппозиторий в зависимости от формы и размера суппозитория.49. Морроу К., Розен Р., Рихтер Л. и др. Приемлемость исследуемого вагинального микробицида, геля PRO 2000, среди женщин в клинических испытаниях фазы I. J. Здоровье женщин . 2003. 12 (7): 655–666. [PubMed] [Google Scholar] 50. Уайтхед С.Дж., Килмаркс PH, Бланшар К. и др. Приемлемость использования вагинального геля Carraguard среди тайских пар. СПИД . 2006. 20 (17): 2141–2148. [PubMed] [Google Scholar] 51. Махан ЭД, Морроу К.М., Хейс Дж. Э. Количественные различия восприятия среди безрецептурных вагинальных продуктов с использованием стандартизированной методологии: последствия для разработки микробицидов. Контрацепция . 2011; 84 (2): 184–193. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 52. Moreton RC. Основы для суппозиториев, твердый жир . Фармацевтическая пресса; Пенсильвания, США: 2012. С. 945–950. [Google Scholar] 53. Браун Дж. М., Хесс К. Л., Браун С., Мерфи К., Уолдман А. Л., Хезаре М.Интравагинальные методы и риск бактериального вагиноза и кандидоза среди группы женщин в США. Акушерство. Гинеколь. 2013; 121 (4): 773–780. [PubMed] [Google Scholar] 54. Портер Т.Л., Стюарт Р., Рид Дж., Мортон К. Модели набухания гидрогеля с приложениями для определения гидратации. Sensors (Базель, Швейцария) 2007; 7 (9): 1980–1991. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 55. Wu CY, Benet LZ. Прогнозирование распределения лекарств с помощью BCS: взаимодействие транспорта / абсорбции / выведения и разработка системы классификации распределения лекарств в биофармацевтике. Pharm. Res. 2005; 22 (1): 11–23. [PubMed] [Google Scholar] 56. Лейн Т., Петтифор А., Паско С., Фиамма А., Рис Х. Гетеросексуальный анальный половой акт увеличивает риск заражения ВИЧ среди молодых южноафриканских мужчин. СПИД . 2006. 20 (1): 123–125. [PubMed] [Google Scholar] 57. Бакхейт Р. У., младший, Роберсон Дж. Л., Лакман-Смит К., Вятт Дж. Р., Виккерс Т. А., Эккер Д. Д.. Сильное и специфическое ингибирование опосредованного оболочкой ВИЧ слияния клеток и связывания вируса олигонуклеотидом, образующим квартет G (ISIS 5320) AIDS Res.Гм. Ретровирусы . 1994. 10 (11): 1497–1506. [PubMed] [Google Scholar] 58. Бакхейт Р., младший, Уотсон К., Морроу К., Хэм А. Разработка местных микробицидов для предотвращения передачи ВИЧ половым путем. Antiviral Res. 2010; 85: 142–158. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 59. Завери Т, Хейс Дж. Э., Циглер ГР. Высвобождение тенофовира из вагинальных суппозиториев на основе каррагинана. Фармацевтика . 2014. 6 (3): 366–377. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Чжан Г, Чжан Х, Ю Х, Чжао З, Ян Дж, Чжан М.Гипотетическая приемлемость ректального микробицида и факторы, влияющие на нее, среди мужчин, практикующих секс с мужчинами, в Тяньцзине, Китай. ПЛОС ОДИН . 2016; 11 (5): e0156561. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 61. Джонс Д.Л., Вайс С.М., Читалу Н., Бваля В., Вильяр О. Приемлемость микробицидных суррогатов среди замбийских женщин. J. Sex. Трансм. Дис. 2008; 35 (2): 147–153. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 62. Крэнстон Р. Д., Лама Дж. Р., Ричардсон Б. А. и др. MTN-017: ректальное расширенное исследование 2 фазы безопасности и приемлемости 1% геля тенофовира с пониженным содержанием глицерина. Clin. Заразить. Дис. 2017; 64 (5): 614–620. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 63. Завери Т., Примроуз Р.Дж., Сурапанени Л., Циглер Г.Р., Хейс Дж. Э. Восприятие твердости влияет на предпочтения женщин вагинальными суппозиториями. Фармацевтика . 2014. 6 (3): 512–529. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Хэм А.С., Ньюджент С.Т., Беверидж Э. и др. ВИЧ R4P . Чикаго, Иллинойс, США: 17–21 октября 2016 г. Разработка суппозитория: разработка рациональной рецептуры для ректального и вагинального введения.Представлено на. [Google Scholar] 65. Холт Б.Я., Морвиц В.Г., Нго Л. и др. Предпочтение микробицидов среди молодых женщин в Калифорнии. J. Здоровье женщин . 2006. 15 (3): 281–294. [PubMed] [Google Scholar] 66. Малонза И.М., Мирембе Ф., Накабиито С. и др. Расширенное исследование безопасности и приемлемости фазы I вагинального геля на основе 6% сульфата целлюлозы. AIDS (Лондон, Англия) 2005; 19 (18): 2157–2163. [PubMed] [Google Scholar] 67. Шварц Дж. Л., Маук С., Лай Дж. Дж. И др. Четырнадцатидневное исследование безопасности и приемлемости 6% геля сульфата целлюлозы: рандомизированное двойное слепое исследование безопасности фазы I. Контрацепция . 2006. 74 (2): 133–140. [PubMed] [Google Scholar] 68. Цао Ю.Дж., Каффо Б.С., Фукс Э.Дж. и др. Количественная оценка пространственного распределения ректально применяемых суррогатов микробицида и спермы в толстой кишке с помощью ОФЭКТ и магнитно-резонансной томографии. руб. J. Clin. Pharmacol. 2012; 74 (6): 1013–1022. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 69. Hendrix CW, Fuchs EJ, Macura KJ и др. Количественная визуализация и сигмоидоскопия для оценки распределения суррогатов ректальных микробицидов. Clin. Pharmacol. Ther. 2008; 83 (1): 97–105. [PubMed] [Google Scholar] 70. Яхаги Р., Мачида Ю., Ониши Х. Мукоадгезивные суппозитории рамосетрона гидрохлорида с использованием карбопола. Внутр. J. Pharm. 2000; 193 (2): 205–212. [PubMed] [Google Scholar] 71. Яхаги Р., Ониши Х., Мачида Ю. Приготовление и оценка двухфазных мукоадгезивных суппозиториев лидокаина с использованием карбопола и белого пчелиного воска. J. Control. Отн. 1999; 61 (1-2): 1-8. [PubMed] [Google Scholar] 72.Kawashima S, Inoue Y, Shimeno T, Fujiwara H. Исследования суппозиториев с замедленным высвобождением. III. Ректальное всасывание морфина у кроликов и продление его всасывания за счет добавления альгиновой кислоты. Chem. Pharm. Бык. (Токио) 1990; 38 (2): 498–505. [PubMed] [Google Scholar] 73. Такатори Т., Шимоно Н., Хигаки К., Кимура Т. Оценка суппозиториев с замедленным высвобождением, приготовленных на жировой основе, включая твердые жиры с высокими температурами плавления. Внутр. J. Pharm. 2004; 278 (2): 275–282. [PubMed] [Google Scholar] 74.Карпентер С.К., Купер Д.А., Фишл М.А. и др. Антиретровирусная терапия у взрослых: обновленные рекомендации Группы Международного общества по СПИДу-США. ЯМА . 2000. 283 (3): 381–390. [PubMed] [Google Scholar] 76. Трабаттони Д., Ло Капуто С., Биазин М. и др. Модуляция иммунного ответа, специфичного для вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), с помощью эфавиренца, нелфинавира и ставудина в режиме терапии спасения для ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших наркотики. Clin. Диаг. Лаборатория. Иммунол. 2002; 9 (5): 1114–1118.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Разработка и разработка рецептур суппозиториев для доставки лекарств против ВИЧ

Ther Deliv. 2017 сен; 8 (9): 805–817.

Энтони С. Хэм

¹ ImQuest BioSciences, Inc., 7340 Executive Way, Suite R, Frederick, MD 21704, USA

Robert W. Buckheit, Jr

¹ ImQuest BioSciences, Inc., 7340 Executive Way, Suite R, Frederick, MD 21704, США

¹ ImQuest BioSciences, Inc., 7340 Executive Way, Suite R, Frederick, MD 21704, USA

Получено 28 апреля 2017 г .; Принято 19 июня 2017 г.

Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Несмотря на долгую историю использования для ректальной и вагинальной доставки лекарств, текущий мировой рынок суппозиториев ограничен, в первую очередь, из-за неприемлемости для пользователей. Поэтому рациональных фармацевтических разработок противовирусных суппозиториев практически не проводилось. Однако суппозитории обладают рядом преимуществ перед другими противовирусными лекарственными формами.Современные конструкции суппозиториев включают активные фармацевтические ингредиенты в существующие конструкции композиций без оптимизации. Таким образом, новые разработки суппозиториев были сосредоточены на улучшении существующей классической конструкции для улучшения доставки лекарств и готовы открыть доставку суппозиториев для более широкого спектра лекарств, включая антиретровирусные продукты. Таким образом, при продолжающихся исследованиях рационального дизайна и разработки суппозиториев существует значительный потенциал доставки антиретровирусных препаратов для суппозиториев.

Ключевые слова: противовирусные, доставка лекарств, стратегии составления, пессарий, суппозитории

Суппозитории: тогда и сейчас

Суппозитории — это лекарственная форма, разработанная для доставки лекарств ректальным и вагинальным путями введения. Они превратились в более удобную альтернативную форму доставки лекарств из жидких составов для клизмы. Фактически, термин суппозиторий происходит от латинского слова supponere , что означает «заменитель» [1]. Хотя обычно считается, что суппозитории предназначены только для ректального введения, они также подходят для вагинального введения.Пессарии часто используются для описания вагинальных суппозиториев. Латинский термин pessarium , образованный от греческого слова pesos , что означает «овальный камень», использовался для описания формы.

Суппозитории и пессарии как средства доставки лекарств не являются новыми лекарственными формами. Ректальная доставка лекарств — одна из старейших в мире стратегий дозирования лекарств, и продукты для ректального применения существуют уже сотни лет. Свечи упоминаются в Еврейских Писаниях.Даже вагинальные пессарии столь же стары, что и документы, описанные в египетских папирусах. Гиппократ писал о различных лекарствах на основе желудей, вводимых ректально и вагинально для местного фармакологического воздействия [2].

Изначально ректальные свечи состояли из печеного меда, мыла, жира или рога, пропитанных лекарственными веществами. В конце 18 века какао-масло было заменено в качестве основной основы. Первая запись о включении активного фармацевтического ингредиента (API) в суппозиторий была сделана в 1841 году, когда в какао-масло добавили опиум.Суппозитории за это время были размером примерно 5 г. В 1897 году впервые была использована комбинация желатина, глицерина и воды. Жирные основы (триглицериды) были введены в качестве основ для суппозиториев во время Второй мировой войны из-за нехватки какао-масла. После Второй мировой войны большинство коммерческих суппозиториев продолжали состоять из этих твердых жиров в качестве основной основы. Также за это время размер суппозиториев уменьшился до ~ 2 г. Сегодня суппозитории на коммерческом рынке по-прежнему соответствуют этим общим характеристикам продукта.Подавляющее большинство имеющихся на рынке суппозиториев используются для местного облегчения (парацетамол и кофеин [3]) или при недержании мочи (бисакодил, лактулоза и глицерин [3]). Однако FDA США перечисляет несколько других лекарственных препаратов, одобренных для ректального введения для лечения язвенного колита (месаламин, гидрокортизон) [3] и в качестве антипсихотических препаратов (прохлорперазин) [3]. Для вагинальных суппозиториев FDA перечисляет соединения для лечения вагинальных дрожжевых инфекций и бактериального вагиноза (клотримазол, итраконазол) [4] и для заместительной гормональной терапии (прогестерон) [4].В Европе и Японии было одобрено несколько других лекарств для ректального введения, включая препараты от эпилепсии (диазепам) и боли (ибупрофен). Таким образом, в настоящее время основными одобренными видами применения суппозиториев являются слабительные, болеутоляющие, противовоспалительные и противорвотные [5].

Однако, несмотря на его возраст и современное использование, определение суппозитория в высшей степени неспецифично. Из фармакопей США, Европы и Японии (USP, EP и JP, соответственно) только в EP есть отдельная глава, посвященная ректальным лекарственным формам [6].USP и JP определяют суппозиторий только как лекарственную форму, адаптированную для введения в прямую кишку [7,8]. И хотя чаще используется ректально, JP действительно включает вагинальное введение в монографию, которая определяет суппозиторий. Таким образом, суппозитории определяются как способ введения, характеризующийся введением в прямую кишку или влагалище для обеспечения местного или системного эффекта [8]. Тем не менее, в этом открытом пространстве рецептур для дизайна суппозиториев суппозитории по-прежнему в первую очередь следуют традиционным дизайнам и критериям, а не разрабатывают систематические и рационально разработанные составы.Следовательно, именно в соответствии с этими открытыми руководящими принципами сегодня проводится разработка суппозиториев в жизнеспособные лекарственные формы для доставки противовирусных лекарств.

Лекарственная форма суппозитория.

Суппозитории классически имели цилиндрическую форму, длину больше, чем ширину, причем наиболее распространенной формой была форма «пули» или «торпеды». Однако другие часто используемые формы суппозиториев включают круглые и удлиненные овалы, тампон и «слезу» или «конус» (). Эти суппозитории могут состоять, помимо прочего, из какао-масла, кокосового масла, глицеринового желатина, гидрогенизированных растительных масел и твердых жиров, полиэтиленгликолей (PEG) и сложных эфиров жирных кислот и PEG.С комбинацией этих основ эксципиентов суппозитории делятся на один из двух основных типов: на липофильной основе и на гидрофильной основе. Липофильные суппозитории на жировой основе плавятся при температуре тела, высвобождая лекарство в организм. Они легко растворяют типичные нерастворимые низкомолекулярные лекарственные средства и не требуют локальных жидкостей для распространения и высвобождения лекарства. Обычно такие суппозитории идеально подходят для прямой кишки, где в нижних отделах толстого кишечника мало доступной жидкости. Гидрофильные суппозитории на водной основе не зависят от температуры тела и требуют воды для растворения суппозитория и высвобождения лекарства.В отличие от суппозиториев на жировой основе, гидрофильные суппозитории могут легче поддерживать доставку растворимых лекарственных соединений и использовать жидкости организма для растворения суппозитория для транспортировки лекарственного средства в организм. Такие суппозитории на водной основе подходят для вагинального применения там, где локально больше жидкости. Следовательно, эти два разных типа суппозиториев позволили этой лекарственной форме стать все более специфичной для доставки лекарств.

Типичные формы суппозиториев.

(A) Пуля или торпеда; (В) круглый овал; (C) удлиненно-овальный; (D) тампон; (E) капля или конус.

Независимо от показаний, таких как запор, дрожжевая инфекция, обезболивание, профилактика вирусов или противовирусное лечение, доставка лекарства из суппозитория, как и все лекарственные формы, применяемые местно, происходит в основном путем пассивной диффузии как при вагинальном, так и при ректальном введении. Биодоступность лекарств после ректального введения может быть несколько непредсказуемой по сравнению с вагинальным введением из-за индивидуальных различий и венозного оттока прямой кишки.В целом скорость и степень всасывания лекарства ниже, чем при пероральном введении, в основном из-за меньшей площади поверхности, доступной для всасывания.

Нижняя и средняя ректальные (нижняя и средняя геморроидальные) вены впадают во внутреннюю полую вену, поэтому эта кровь идет непосредственно к сердцу и в общий кровоток. Напротив, верхняя ректальная (верхняя геморроидальная) вена впадает в воротную вену, и, следовательно, эта кровь проходит через печень, прежде чем достигнет сердца.Это означает, что ректально доставляемые лекарственные препараты могут попадать в общий кровоток либо напрямую, либо через печень с высокой степенью метаболизма. Лекарства, всасываемые в средней и нижней части прямой кишки, попадают непосредственно в общий кровоток и предотвращают метаболизм первого прохождения в печени. Биодоступность некоторых лекарств из верхней части прямой кишки будет низкой, так как большая часть метаболизируется печенью во время ее первого прохождения, и только часть молекул лекарства (если они имеют тип с высоким клиренсом) попадет в общую циркуляцию. нетронутый.

Исследования показали, что избежать метаболизма при первом прохождении через печень можно, сохраняя лекарственную форму и, следовательно, высвобождаемое лекарство в нижней части прямой кишки. По сравнению с тонкой кишкой эта ситуация очень благоприятна, так как большинство желудочно-кишечных вен впадают в воротную вену.

Вагинальное введение также хорошо подходит для системной доставки лекарств, поскольку вагинальная ткань содержит легко доступные кровеносные сосуды. Состоящие из трех слоев: верхнего эпителиального слоя, мышечной оболочки и адвентициальной оболочки влагалища, складки и микровыступы на поверхности эпителия влагалища позволяют влагалищу расширяться, увеличивая площадь поверхности влагалища и, таким образом, улучшая всасывание лекарств, вводимых вагинально.Этот способ введения также предлагает те же преимущества, что и ректальное введение, такие как предотвращение метаболизма при первом прохождении, снижение побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и печени и локальное нацеливание лекарственных средств на репродуктивные органы.

Таким образом, несмотря на уникальную среду, существующую во влагалище по сравнению с прямой кишкой, введение суппозитория приводит к той же цепочке событий, ведущих к абсорбции лекарственного средства (). Суппозиторий сначала растворяется в жидкости или тает на слизистом слое в зависимости от того, является ли он гидрофильным или липофильным.Из-за осмотического действия растворяющего носителя вода втягивается в прямую кишку или влагалище, и когда суппозиторий растворяется или тает и распространяется, лекарства, растворенные в суппозитории, будут диффундировать к эпителиальным поверхностям слизистых оболочек. Лекарства, взвешенные в основе суппозитория, должны сначала покинуть носитель (если он не смешивается с водой) под действием силы тяжести или передвижения, а затем начать растворяться в жидкости. Для липофильных тающих суппозиториев нет необходимости в жидкости для размягчения и распространения суппозитория.Когда суппозиторий превращается в жидкое состояние при нагревании, перенос лекарственного средства, наблюдаемый при растворении суппозиториев, будет происходить и в плавящихся суппозиториях.

Иллюстрация доставки суппозитория.

Суппозитории как средства доставки лекарств для профилактики ВИЧ

В области стратегий профилактики ВИЧ, несмотря на внедрение пероральной доконтактной профилактики Truvada ^® , актуальные вагинальные и ректальные микробициды остаются важным элементом антиретровирусной терапии. Профилактика на основе (ART).Эти актуальные средства доставки разрабатываются как стратегии, обеспечивающие дополнительные доступные и эффективные варианты для групп риска. Однако, рассматривая местную доставку лекарств как для вагинального, так и для ректального введения, при выборе подходящей лекарственной формы необходимо учитывать среду и население, в которых будет действовать продукт. Следовательно, «универсальная» лекарственная форма для местного профилактики ВИЧ может оказаться невозможной. Для учета региональных предпочтений и приемлемости конечных пользователей может потребоваться несколько формулировок.Помимо признания предпочтений пользователей, успешная местная АРТ требует систематической интеграции лекарств-кандидатов с вспомогательными веществами научно рациональным способом, чтобы производить безопасный и стабильный продукт, который служит для эффективной доставки лекарственного препарата-кандидата к соответствующему целевому участку в подходящем месте. и эффективная концентрация. От разработки предварительного препарата подходящая лекарственная форма зависит от таких факторов, как физико-химические характеристики и противовирусный механизм действия разрабатываемого лекарственного препарата.

В настоящее время разрабатывается и исследуется несколько стратегий вагинальной и ректальной местной доставки противовирусных препаратов [9–17]. Полутвердые лекарственные формы или гели для местного применения являются наиболее распространенными продуктами, разработанными для вагинального и ректального введения, и некоторые из этих полутвердых продуктов достигли поздней стадии клинической разработки, включая гель тенофовира (TFV) [18], гель дапивирина (DPV) [17]. ] и двойной вагинальный и ректальный IQP-0528, содержащий DuoGel [15,19]. Несмотря на широкое использование и завершение многих доклинических и клинических оценок гелевых составов, полутвердый характер продуктов приводит к утечкам или общей «беспорядке», что является распространенной проблемой.Недавно в исследовании микробицида против ВИЧ VOICE [20] сообщалось, что, хотя эффективность геля TFV была высокой, соблюдение режима использования геля было значительно низким, в результате чего общая эффективность гелевого продукта была <40% [21–23]. Из-за низкого уровня приверженности дальнейшая разработка полутвердых гелей в качестве лекарственного средства для местного введения противовирусных препаратов была резко снижена в приоритете финансирующими организациями, такими как NIH и Фонд Билла и Мелинды Гейтс. Таким образом, твердые лекарственные формы, включая интравагинальные кольца и быстро растворяющиеся пленки, были предложены в качестве замещающих препаратов и продолжают развиваться [14,24–28].Однако кольца и пленки не являются лекарственными формами, подходящими для ректальной доставки лекарств.

Для решения проблем с соблюдением режима приема полутвердых форм, а также для преодоления ректальных ограничений других твердых лекарственных форм разрабатываются суппозитории для доставки лекарств против ВИЧ. Суппозитории как стратегия профилактики ВИЧ имеют ряд преимуществ перед существующими и разрабатываемыми лекарственными формами. Введение лекарств в виде суппозиториев совместимо как с местным, так и с системным введением лекарств.Суппозитории продемонстрировали способность доставлять анальгетики к местным тканям, а также системно обезболивать. Суппозитории часто используются как альтернатива пероральному приему для доставки лекарств пациентам, которым трудно глотать или придерживаться таблеток. Кроме того, суппозитории обладают фармакокинетическими преимуществами за счет увеличения биодоступности для абсорбируемой ткани, обхода метаболизма первого прохождения, способности доставлять высокие дозы лекарственного средства и предотвращения раздражения слизистой оболочки желудка.Суппозитории также представляют собой лекарственную форму, которая подходит как для вагинального, так и для ректального введения в одной лекарственной форме без дополнительных аппликаторов, оборудования или специальных условий хранения. Приспосабливаемая липофильная / гидрофильная природа составов суппозиториев позволяет включать большее количество противовирусных препаратов, чем существующие полутвердые составы. Однако, несмотря на ряд преимуществ, суппозитории не являются популярным способом применения по ряду очевидных и менее очевидных причин.Суппозитории имеют разные уровни приемлемости во всем мире в зависимости от географического положения и культуры, и в целом они не составляют большую часть доступных лекарственных форм [29,30].

В целом приемлемость и соблюдение требований к продукту является критическим моментом для разработки всех микробицидов. Таким образом, понимание качественных и количественных данных сенсорного восприятия и опыта пользователя и их влияния на рецептуру может быть направлено на определение наиболее благоприятных характеристик, желаемых целевыми пользователями для создания оптимального противовирусного продукта для местного применения [31–35].Отсутствие эффективности продукта в исследованиях VOICE и FACTS 001 вагинального геля, доставляющего TFV, в значительной степени объясняемое плохой приверженностью участникам исследования, иллюстрирует важность учета сенсорного восприятия и данных опыта пользователя [21,23]. С растущим пониманием необходимости предотвращения случаев ректальной передачи [10,36–38], при разработке рецептуры необходимо учитывать приемлемость и готовность использовать ректальные продукты. Простой перевод вагинального состава в продукт для ректального введения, скорее всего, не приведет к разработке успешного средства и продукта для ректальной доставки.Таким образом, хотя местная доставка лекарств эффективна для предотвращения инфекции, соблюдение режима лечения остается большой проблемой. Улучшенные лекарственные формы и схемы лечения могут смягчить это. Твердые распадающиеся носители, такие как суппозитории, занимают пространство между гелями и кольцами, и, таким образом, суппозитории хорошо подходят как для ректальной, так и для вагинальной местной доставки лекарств. Несмотря на то, что это древняя форма доставки лекарств, было мало количественных исследований в дизайне и разработке суппозиториев по сравнению с любой другой лекарственной формой.Этот обзор направлен на изучение проблем и текущей работы по разработке и разработке суппозиториев для вагинального и ректального введения против ВИЧ.

Проблемы суппозиториев как средства доставки лекарств против ВИЧ

Основная проблема при разработке суппозиториев для профилактики ВИЧ — это преодоление истории формы и состава суппозиториев. Несмотря на долгую историю использования, физические характеристики и состав суппозиториев не прошли тщательную научную оценку или обоснование.С самого начала самой распространенной формой суппозиториев была форма «пуля» или «торпеда». Размер суппозиториев традиционно составлял 5 г до середины 20 века, когда размер суппозиториев был уменьшен до 2 г для взрослых. Что касается композиции, суппозитории традиционно имеют липофильные основы, плавящиеся при температуре человеческого тела. Однако в 19 веке, чтобы снизить их чувствительность к более высоким температурам окружающей среды, были включены гидрофильные вспомогательные вещества, такие как глицерин и желатин.Добавление этих вспомогательных веществ на водной основе и полимеров на водной основе в конце 20-го века также позволило суппозиторию использовать жидкости организма для помощи в доставке лекарств в организм.

Интуитивная простота введения, по-видимому, является движущим фактором формы суппозитория, и исследование способов введения первоначально показало, что форма пули или торпеды помогла облегчить введение устройства и повысить его эффективность [39]. Однако результаты этого исследования были оспорены из-за недостатка клинических данных [40].В конце концов, размер и форма суппозиториев, по-видимому, имеют незначительное влияние на эффективность доставки лекарств, поскольку несколько публикаций и сам рынок продемонстрировали, что суппозитории способны доставлять широкий спектр API для лечения широкого спектра заболеваний без проблем. текущие физические характеристики, установленные для суппозиториев [5,41–45]. Тем не менее, суппозитории составляют очень небольшую часть рынка лекарств во всем мире, и было проведено мало исследований физических характеристик суппозиториев при доставке лекарств.

Использование суппозиториев часто вызывает у конечных пользователей сильное мнение. Часто их популярность и общая приемлемость зависят от региональных или культурных традиций и обычаев. По сравнению с США, европейские рынки демонстрируют гораздо более высокую приемлемость для общего использования суппозиториев, и это отражается в большем количестве коммерчески доступных продуктов и трансляционных исследованиях API, использующих суппозитории в качестве средств доставки. Поэтому, возможно, неудивительно, что основная проблема разработки суппозиториев для доставки противовирусных лекарств заключается не в их эффективности как средства доставки лекарств, а в их приемлемости или «готовности использовать» продукт со стороны конечных пользователей [46].Для суппозиториев наиболее важной характеристикой, влияющей на приемлемость, будут их физические характеристики. Недавно исследования формы вагинальных суппозиториев для потенциальной лекарственной формы против ВИЧ показали, что изменения формы влияют на желание женщины попробовать продукт. При сохранении общих пропорций традиционного пулевого суппозитория были исследованы несколько других форм, включая круглые овалы, длинные овалы, капли и формы тампонов. Исследование пришло к выводу, что наиболее подходящими формами были пуля и длинный овал, но предполагают, что это может быть связано просто с знакомством, а не с фактическими предпочтениями.Исследование также показало, что форма суппозитория сильно влияла на мнение о размере и твердости, даже когда объем и состав оставались неизменными. В зависимости от формы участники исследования определили конкретные размеры и твердость, подходящие для каждой [47]. Важно отметить, что это исследование оценивало только готовность попробовать и неприемлемость лекарственной формы суппозитория; тем не менее, он демонстрирует попытку понять, как форма суппозитория влияет на потенциальную приемлемость.

В связи с увеличением интереса к суппозиториям как лекарственной форме для доставки противовирусных лекарств становится важным решить эти вопросы приемлемости. Для противовирусных микробицидов было показано, что приемлемость продукта зависит от характеристик пользователя и контекста наряду с характеристиками лекарственной формы [48]. Помимо формы, цвет и запах [49], смазывающие свойства [50] и восприятие или другие сенсорные проблемы с размещением продукта во влагалище или прямой кишке [51] влияют на приемлемость продукта.Эти исследования демонстрируют, что форма суппозиториев важна для приемлемости для пользователя и поддается количественной оценке, и предполагают, что продукт может быть разработан таким образом, чтобы соответствовать общей повышенной приемлемости, а не только для пользователей, предрасположенных к использованию суппозиториев.

Традиционный суппозиторий включает липофильные наполнители, температура плавления которых равна или ниже температуры человеческого тела. Наиболее широко используемая основа жирных кислот — масло теоброма (масло какао). Масло теоброма представляет собой триглицеридный растительный жир, экстрагированный из какао-бобов, который состоит в основном из пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты и олеиновой кислоты.Масло теобромы хорошо переносится слизистой оболочкой прямой кишки [52]. При типичных комнатных температурах 15–25 ° C (59–77 ° F) масло теобромы представляет собой твердое аморфное твердое вещество, но при 30–35 ° C (86–95 ° F) (т.е. температуре тела) оно плавится до мягкое, не вызывающее раздражения масло. Поэтому в теплом климате эти суппозитории необходимо хранить в холодильнике. Однако наиболее заметным недостатком масла теобромы является его полиморфизм. Масло теобромы является идеальной тающей основой для суппозиториев благодаря температуре плавления, близкой к температуре человеческого тела.В этом состоянии масло теобромы находится в β-кристаллической форме. Однако, если масло теоброма перегревается, структура преобразуется в гораздо менее стабильную форму β′-кристаллов с температурой плавления 26 ° C. Поэтому использование масла теоброма для суппозиториев необходимо тщательно контролировать. Вторичным недостатком масла теобромы является его стоимость при производстве и доступность во всем мире. По этим причинам отказ от масла теобромы произошел во время Второй мировой войны, когда из-за его отсутствия использование масла теобромы стало невозможным.Сегодня стоимость масла теобромы высока (и продолжает расти), что делает привлекательной разработку альтернативных триглицеридов.

В качестве альтернативы маслу теобромы на создание синтетических триглицеридов влияет изменение экономики. Хотя в настоящее время они более дорогие, чем масло теобромы, они не обладают основным физико-химическим недостатком масла теобромы — полиморфизмом. Поэтому их часто представляют как отвечающие характеристикам плавления масла теобромы, при этом исключая вариабельность полиморфизма.Например, Fattibase, производимая Paddock Laboratories (Дублин, Ирландия), представляет собой предварительно смешанную основу для суппозиториев, состоящую из триглицеридов пальмового, пальмоядрового и кокосового масел. Wecobee, производимая Stepan Company (штат Иллинойс, США), представляет собой серию суппозиториев на основе триглицеридов кокосового масла. Различные типы продуктов Wecobee имеют разную температуру плавления, предназначенную для разных областей применения. Витепсол, производимый компанией Medisca, Inc. (Монреаль, Канада), представляет собой еще одну смесь синтетических триглицеридов с температурой плавления, близкой к температуре человеческого тела.Эти альтернативы маслу теобромы, среди прочих, такие как Hydrokote (ABITEC; Огайо, США) и Suppocire (Gattefosse; Saint-Priest, Франция), предназначены для устранения изменчивости полиморфизма, наблюдаемого при использовании масла теобромы.

К гидрофильному классу суппозиториев относятся вспомогательные вещества, растворяющиеся в присутствии воды. К ним, в первую очередь, относятся глицерин, желатин и водорастворимые полимеры, такие как ПЭГ. Суппозитории на основе глицерина наиболее известны для использования при лечении запоров.Глицерин — это водорастворимое соединение полиола, которое является гиперосмолярным. Его механизм в качестве основы суппозитория заключается в отборе влаги из окружающей ткани для облегчения растворения суппозитория. В результате желатиновые свечи растворяются медленно и обеспечивают длительное высвобождение активных ингредиентов. Хотя это действие полезно, когда желаемый эффект является слабительным, такие гиперосмолярные соединения оказываются проблематичными при составлении рецептур для противовирусной профилактики или лечения. Влага, попадающая в прямую кишку или влагалище посредством осмоса, делает эпителиальные и подлежащие стромальные ткани более сухими и подверженными микроскопическим разрывам, которые могут вызвать раздражение и усилить инфекцию микроорганизмами.Кроме того, глицерин во влагалище может привести к учащению случаев дрожжевых инфекций и возможного бактериального вагиноза [53]. Суппозитории на основе желатина или гидрогеля оказывают минимальное влияние на осмоляльность тканей, поэтому они не вытягивают дополнительную жидкость из подлежащей слизистой оболочки [54]. Это делает их полезными для вагинального применения, когда жидкость легко доступна для растворения, но в меньшей степени для ректального применения, когда в нижних отделах кишечника имеется очень мало жидкости. Суппозитории на основе гидрогеля очень гигроскопичны и поэтому должны храниться в герметичных контейнерах или упаковке, чтобы предотвратить поглощение атмосферной влаги и растворение.

Водорастворимые полимеры, такие как ПЭГ, также обладают свойствами, подходящими как для вагинальных, так и для ректальных суппозиториев. Они химически стабильны, не вызывают раздражения, смешиваются с водой и слизистыми выделениями и широко доступны. На основе молекулярной массы суппозитории на основе ПЭГ могут быть изготовлены так, чтобы они демонстрировали широкий диапазон твердости, скорости растворения и температуры плавления. По сути, по мере увеличения цепей ПЭГ твердость и точки плавления увеличиваются, а скорость растворения снижается. Хотя суппозитории можно использовать отдельно, они часто представляют собой комбинацию различных полимеров PEG.Характеристики суппозитория, включая твердость, скорость растворения, температуру плавления, напрямую зависят от точной комбинации и состава используемых полимеров PEG. Таким образом, PEG предлагает очень ориентированные на дизайн возможности для доставки лекарств в виде суппозиториев. Поскольку суппозитории на водной основе растворяются в жидкостях организма и не требуют тепла тела для плавления суппозитория, они могут быть составлены с гораздо более высокими температурами плавления для использования в средах с более высокими температурами окружающей среды.

На содержимое суппозитория влияет не только целевая среда, но и API, который будет доставлен.Для твердых лекарственных форм часто предпочтительно суспендировать предполагаемый API в основе суппозитория, где он не солюбилизирован, чтобы способствовать более быстрому высвобождению лекарственного средства из лекарственной формы. Следовательно, API, которые относятся к классу I системы биофармацевтической классификации (BCS) (высокая проницаемость, высокая растворимость), больше подходят для суппозиториев на липофильной основе. API, которые относятся к BCS Class II (высокая проницаемость, низкая растворимость), больше подходят для суппозиториев на гидрофильной основе [55]. В области разработки противовирусных лекарств, особенно лекарств от ВИЧ, большинство существующих и вновь разрабатываемых АФИ представляют собой нерастворимые соединения с небольшой молекулярной массой [56,57].Следовательно, разработка суппозиториев для доставки противовирусных лекарств может начинаться с растворяющихся суппозиториев на водной основе для вагинальной и ректальной доставки лекарств.

Современные стратегии составления суппозиториев для доставки противовирусных лекарств

Несмотря на долгую историю использования суппозиториев как для вагинальной, так и для ректальной доставки лекарств, разработка суппозиториев для доставки противовирусных лекарств находится в зачаточном состоянии. Многочисленные исследования, особенно в области разработки препаратов против ВИЧ, демонстрируют потенциал как вагинальной, так и ректальной доставки лекарств для профилактики и лечения ВИЧ-инфекций [58].Поэтому неудивительно, что в первую очередь отсутствие восприятия и приемлемости для пользователя, а не фармацевтическая осуществимость ограничивают широкое распространение разработки суппозитория в качестве средства доставки лекарственного средства.

Текущие стратегии разработки суппозиториев в первую очередь включают использование имеющихся на рынке дозированных форм суппозиториев и интеграцию в них антивирусных API. Однако опубликованных исследований по разработке доставки лекарств на основе суппозиториев очень мало.В настоящее время единственная опубликованная разработка касается вагинальных суппозиториев, содержащих тенофовир, которые поставляются в вагинальных суппозиториях на основе каррагинана. Имитируя существующие составы суппозиториев, вагинальные суппозитории на основе каррагинана продемонстрировали эффективное высвобождение за счет диффузии и эрозии матрикса в воде или за счет диффузии из матрикса в имитаторе вагинальной жидкости и жидкости, имитирующей сперму [59]. При разработке противовирусных ректальных суппозиториев была отмечена положительная реакция на ректальные микробициды среди «мужчин, практикующих секс с мужчинами» (МСМ), что позволяет предположить, что ректальные микробициды имеют потенциальный рынок сбыта в популяции МСМ и могут играть важную роль. в профилактике ВИЧ / ИППП [29,60].Поскольку реальная проблема для суппозиториев АРТ может быть социальной, а не фармакологической, можно рассмотреть дальнейшие исследования, чтобы объединить исследования клинической приемлемости с клиническими исследованиями вместе, чтобы понять истинные чувства и восприятие населения МСМ, когда они используют продукты [29,30,61 , 62]. Кроме того, исследования приемлемости подтверждают, что предпочтение отдается пуле и длинной овальной форме [47]. Твердость суппозиториев также оказывала влияние на предпочтение, при этом хрупкие суппозитории были более предпочтительными [63].

Новый дизайн и рецептура суппозиториев

По мере роста исследовательского интереса к созданию антиретровирусных API в суппозиториях важно не только понять физические характеристики того, что делает суппозиторий приемлемым, но и скорость высвобождения лекарственного средства и фармакокинетика имеют решающее значение при разработке успешный противовирусный продукт. Таким образом, новые исследования были сосредоточены на физико-химических характеристиках лекарственной формы для рациональной разработки суппозитория для АРТ, а не на включении текущих и новых API в существующие разработки составов.

Для твердых лекарственных форм, таких как суппозитории, высвобождение лекарственного средства и фармакокинетика сильно зависят от твердости и скорости растворения / плавления, которые контролируют распространение и высвобождение лекарственного средства, соответственно. На текущем коммерческом рынке суппозиториев в качестве средств доставки лекарств фармацевтические свойства ректальных суппозиториев критически не исследовались из-за высоких терапевтических индексов используемых API (кофеин, глицерин, ибупрофен) для состояний, которые не являются инфекционными по своей природе (боль облегчение, недержание мочи, противовоспалительное).Это также верно для лекарств, содержащихся в вагинальных суппозиториях, при которых состояния, характерные только для женщин (дрожжевая инфекция, заместительная гормональная терапия, вагинальный кандидоз), лечили суппозиториями (клотримазол, итраконазол, прогестерон, миконазол). Следовательно, чтобы понять, как суппозитории могут быть эффективно использованы для доставки АРТ-препаратов, критически важно понимать роль, которую вспомогательное вещество играет в высвобождении лекарства. Недавние исследования начали изучение влияния различных гидрофильных и липофильных вспомогательных веществ на твердость и скорость растворения / плавления суппозиториев () [64].Исходный состав, содержащий равные части нескольких гидрофильных (высокомолекулярный [MW] PEG, низкий MW PEG, желатин и глицерин) и липофильных (масло теобромы и кокосовое масло) наполнителей, был исследован базовый тестовый состав, чтобы измерить, как изменяется относительный концентрации наполнителя могут повлиять на твердость и распад суппозитория (скорость растворения / плавления). По мере того как количество масла теобромы снижалось от базовой композиции суппозитория до 0% мас. / Мас., Твердость суппозитория увеличивалась на 40%, а скорость распадаемости увеличивалась на 60%.Следовательно, данные предполагают, что по мере уменьшения относительного количества масла теобромы в составе суппозиторий будет более твердым и быстрее распадется. Эта тенденция также наблюдается с кокосовым маслом, желатином и низкомолекулярными ПЭГ, где твердость увеличилась на 20, 50 и 18% соответственно, а скорость распада увеличилась на 85, 20 и 70% соответственно. Напротив, для высокомолекулярных ПЭГ, когда количество ПЭГ снижается по сравнению с исходным составом до 0% мас. / Мас., Твердость суппозитория снижается на 60%, а скорость дезинтеграции снижается на 18%.Наконец, когда количество глицерина было снижено по сравнению с базовым составом суппозитория до 0% мас. / Мас., Наблюдали отклоняющееся поведение, когда твердость увеличивалась на 50%, но скорость распадаемости снижалась на 90%. Результаты этого исследования показывают, что содержание и состав вспомогательных веществ суппозитория могут иметь значительное влияние на физические свойства суппозитория.

Влияние состава вспомогательных веществ на твердость и распад суппозитория.

Относительный состав (% мас. / Мас.) Каждого наполнителя из основной растворимой композиции суппозитория варьировался, в то время как другие наполнители оставались в базовых концентрациях.Измеряли изменения твердости и времени распада относительно основного состава. По оси абсцисс отложено относительное изменение наполнителя (% мас. / Мас.). Ось Y — относительное изменение характеристики (%): время распада (синий) и твердость (оранжевый).

Несмотря на то, что это твердая лекарственная форма, утечка из влагалища или прямой кишки из-за суппозитория представляет собой серьезную проблему с точки зрения приемлемости для пользователя. Механизм доставки лекарственного средства из суппозитория по существу включает преобразование твердого вещества в полутвердое с последующим преобразованием в жидкую форму, когда суппозиторий либо растворяется, либо плавится.Хотя разжижение способствует распространению АФИ по вагинальному или ректальному каналу, следствием этого жидкого состояния является возможность утечки. При вагинальном введении объем местной вагинальной жидкости относительно велик в зависимости от человека и может привести к более высокой вероятности утечки у некоторых, но не обязательно у всех женщин. Большинство женщин сообщают об утечке как серьезную проблему с точки зрения приемлемости. В исследованиях приемлемости продуктов для вагинального геля на основе сульфата целлюлозы и геля KY 20% женщин, участвовавших в исследовании, сообщили о проблемах с утечкой, которые могут препятствовать использованию геля в будущем [65–67].Напротив, при ректальном введении полутвердые жидкие составы приводили к ретроградному движению вверх по прямой кишке [68,69]. Якобы способствуя доставке лекарства, позволяя распространяться и большему охвату, ретроградное движение может распространять лекарство в верхнюю геморроидальную вену, подвергая лекарство потенциальному метаболизму первого прохождения. Следовательно, разработка суппозиториев, включающая включение мукоадгезивных наполнителей, таких как карбопол (лубризол), обеспечивает плавящийся / растворяющийся суппозиторий с дополнительными характеристиками предела текучести, и, таким образом, составляющие суппозитория будут течь и распространяться только под воздействием стресса.Это предотвратит вытекание из влагалища под действием силы тяжести и предотвратит ретроградный кровоток, ведущий к метаболизму первого прохождения [70].

В стратегиях профилактики микробицидов ВИЧ системная доставка не важна (и, возможно, противопоказана), но АФИ необходимо доставлять в местные эпителиальные и стромальные ткани влагалища и прямой кишки, где происходит инфицирование ВИЧ. Перед введением вируса через сперму необходимо, чтобы активное лекарственное средство находилось в соответствующей концентрации и в соответствующей ткани-мишени.Для ректальных и вагинальных составов это требует баланса между охватом (без утечки) и эффективной доставкой лекарства. Мукоадгезивные суппозитории были исследованы для улучшения доставки и биодоступности лекарств к ткани-мишени во влагалище и прямой кишке [71]. Эти суппозитории состоят из мукоадгезивной передней части, состоящей из воска, и мукоадгезивного заднего слоя, содержащего API. Передний слой ограничивает утечку и распространение, прикрепляя суппозиторий к области введения, а конечный слой модулирует высвобождение лекарства для обеспечения эффективной доставки лекарства.

Как для системного, так и для местного применения, стратегии доставки лекарств, приводящие к устойчивому высвобождению лекарства, становятся все более важными, и считается, что пользователи будут лучше придерживаться стратегий доставки, которые требуют менее частого дозирования. Исследования, связанные с разработкой суппозиториев с замедленным высвобождением, показали успешность включения альгиновой кислоты для доставки пролонгированных доз морфина кроликам [72]. Кроме того, включение твердых жиров с высокой температурой плавления, таких как пчелиный воск, показало способность поддерживать концентрацию в плазме в течение значительных периодов времени [73].Эти стратегии могут оказаться полезными для доставки противовирусных продуктов во влагалище и прямую кишку для пролонгированной доставки лекарств.

Перспективы на будущее

Несмотря на значительные достижения и постоянное развитие стратегий лечения противовирусной профилактики / лечения, такого как ВИЧ, успешное оптимизированное лечение по-прежнему остается труднодостижимым. Текущий ландшафт развития ВИЧ показал, что текущий набор рецептур имеет потенциальные проблемы с приверженностью пользователей и их соблюдением [20–23].В результате возникает острая необходимость в разработке новых альтернативных стратегий и методов лечения ВИЧ. Суппозитории разрабатываются в качестве альтернативной стратегии профилактики для преодоления проблем, встречающихся во всех предшествующих лекарственных формах для местной предэкспозиционной профилактики. Несмотря на то, что суппозитории обладают фармакологическими преимуществами перед другими препаратами для местного и перорального применения, они имеют свои собственные проблемы с приемлемостью, которые необходимо решить, прежде чем можно будет разработать успешный препарат. Мало что было сделано для рациональной разработки суппозитория в качестве оптимального противовирусного препарата, поэтому будущие исследования для понимания характеристик лекарственной формы и их влияния на кинетику доставки лекарственного средства и приемлемость для пользователя имеют решающее значение.Переход от АРТ к высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) может помочь адаптироваться к меняющейся и развивающейся области противовирусной профилактики и лечения. Однако ВААРТ по-прежнему имеет свои собственные осложнения, связанные со штаммами вирусов с множественной лекарственной устойчивостью, токсичностью, лекарственными взаимодействиями, сложными схемами лечения и неадекватной фармакологией [74–76]. Суппозитории продемонстрировали адаптивность в доставке лекарств в прошлом и могут предоставить лекарственную форму, которая может быть адаптирована к текущим и будущим стратегиям доставки лекарств ВААРТ.

Заключение

Ситуация в области профилактики и лечения ВИЧ-инфекции постоянно меняется по мере появления новых данных. Таким образом, поле должно иметь возможность адаптироваться к этим потребностям. Текущие разработки отошли от традиционных полутвердых составов, таких как гели и кремы. Поэтому значительный интерес вызывают другие лекарственные формы, такие как твердые суппозитории. Однако в области исследований и разработок противовирусных препаратов в области лекарственных форм для суппозиториев не наблюдается большого прогресса.Суппозитории как средство доставки лекарств, хотя и являются устоявшейся формой, представляют собой новую формулировку в контексте доставки противовирусных лекарств. И хотя суппозитории могут быть лучше известны своими недостатками, чем преимуществами, понимание этих недостатков является ключом к их преодолению. Ключевой недостаток — готовность использовать. Путем исследования характеристик, которые предпочтут пользователи, можно разработать лекарственную форму с наивысшей приемлемостью. Суппозитории обладают рядом преимуществ по сравнению с большинством лекарственных форм из-за их низкой стоимости, простоты введения и адаптируемой формы рецептуры.Создавая препараты для профилактики и лечения ВИЧ / СПИДа вместо использования классических форм, возможно, что суппозитории могут представлять собой успешный препарат во всем мире.

Краткое содержание

• Суппозитории — это древняя лекарственная форма, которая эффективно доставляет фармацевтические продукты во влагалище и прямую кишку и оставалась неизменной на протяжении веков. Несмотря на это, суппозитории занимают очень небольшую нишу на мировом фармацевтическом рынке из-за низкого уровня восприятия продуктов потребителями.

Суппозиторий лекарственная форма

• Суппозитории традиционно цилиндрической формы можно разделить на два основных типа: липофильные и гидрофильные. Липофильные суппозитории в основном на основе жира или воска и плавятся при температуре человеческого тела. Гидрофильные суппозитории сделаны на основе полимера или глицерина и требуют растворения жидкости.

• Доставка лекарственного препарата в суппозиторий осуществляется путем пассивной диффузии из лекарственной формы в ткани влагалища или прямой кишки.

• Основные преимущества суппозиториев по сравнению с другими лекарственными формами включают снижение метаболизма при первом прохождении, как местное, так и системное действие, удобство для пациентов, которым трудно глотать таблетки, и повышенную биодоступность лекарств.

• Основным недостатком суппозиториев является преодоление восприятия и принятия лекарственной формы пользователем.

Суппозитории как средства доставки лекарств для профилактики ВИЧ

• В настоящее время проведено очень мало исследований по дизайну и разработке суппозиториев в качестве противовирусного носителя для местной или системной доставки лекарств во влагалище или прямую кишку.Растущее внимание и важность профилактики заболеваний среди «мужчин, практикующих секс с мужчинами», повысили интерес к лекарственным формам, применяемым для ректального введения, и появились новые исследования в области дизайна и разработки антиретровирусных терапевтических (АРТ) суппозиториев.

Проблемы, связанные с суппозиторием как средством доставки лекарств против ВИЧ

• Форма и размер суппозиториев в течение многих лет в основном не менялись и мало повлияли на повышение готовности людей использовать эти продукты.Форма суппозиториев традиционно имела цилиндрическую форму, длина больше, чем ширина, при этом в наиболее распространенных продуктах использовались формы «пули» или «торпеды».

• Точно так же состав основы суппозитория также претерпел незначительные изменения и оптимизацию за эти годы. Суппозитории можно разделить на тающие (липофильные) или растворяющиеся (гидрофильные).

Текущие стратегии составления суппозиториев для доставки противовирусных лекарств

Новый дизайн и рецептура суппозиториев

• Несмотря на долгую историю использования суппозиториев как для вагинальной, так и для ректальной доставки лекарств, разработка суппозиториев для доставки противовирусных лекарств все еще находится в зачаточном состоянии.В то время как текущие стратегии разработки суппозиториев в основном используют уже существующие и доступные на рынке лекарственные формы суппозиториев с интеграцией противовирусных активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), новые исследования сосредоточены на физико-химических характеристиках лекарственной формы для рационального проектирования новых и новый суппозиторий АРТ.

• Новые исследования по разработке суппозиториев для средств доставки лекарств для АРТ включают: оценку пространства дизайна, чтобы лучше понять, как отдельные вспомогательные вещества влияют на растворение АФИ и фармакокинетику, включение мукоадгезивных компонентов для устранения утечки и ограничения доставки в определенные области влагалища или прямая кишка, механизмы улучшения доставки и биодоступности, а также разработка стратегий замедленного высвобождения.

Сноски

Раскрытие информации о финансовых и конкурирующих интересах

Часть работы, представленной в этом обзоре, финансировалась грантом № U19 AI101961 Национального института здравоохранения (NIH). Авторы не имеют других соответствующих аффилированных или финансовых отношений с какой-либо организацией или юридическим лицом, имеющим финансовый интерес или финансовый конфликт с предметом или материалами, обсуждаемыми в рукописи, кроме тех, которые раскрыты.

При создании этой рукописи не использовались письменные помощники.

Список литературы

Особые заметки выделены следующим образом: • представляющие интерес; •• представляет значительный интерес

1. Айаш Дж. М., Рену Р., Фистр Д., редакторы. История формы суппозитория . Издательство J.R. Prous Publishers; Барселона, Испания: 1984. [Google Scholar] 2. Шах С.М., Султан А.Х., Такар Р. История и эволюция пессариев при пролапсе тазовых органов. Внутр. Урогинекол. Дж.Нарушение функции тазового дна. 2006; 17 (2): 170–175. [PubMed] [Google Scholar] 3. FDA. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США: ректальные препараты. www.fda.gov 2017 (03–01) 4. FDA. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США: вагинальные препараты. www.fda.gov 2017 (4/20) 5. Jannin V, Lemagnen G, Gueroult P, Larrouture D, Tuleu C. Ректальный путь в 21 веке для лечения детей. Adv. Препарат, средство, медикамент. Deliv. Re.v . 2014; 73: 34–49. [PubMed] [Google Scholar] •• Исчерпывающий обзор суппозиториев для педиатрического применения и роль суппозиториев на мировом рынке.6. Фармакопея E. Европейское управление качества лекарственных средств и здравоохранения. Препараты для прямой кишки EP 01/2008: 1145 . 2011 [Google Scholar] 7. Фармакопея США. Фармакопея США. Руководство по номенклатуре <1121> 2016: 36. [Google Scholar] 8. Фармакопея J. Японская фармакопея: 17-е издание. Монограммы для препаратов . 2016: 18–19. [Google Scholar] 9. Хэм А.С., Угаонкар С.Р., Ши Л. и др. Разработка комбинированного препарата микробицидного геля, содержащего IQP-0528 и тенофовир, для профилактики ВИЧ-инфекции. J. Pharm. Sci. 2012; 101 (4): 1423–1435. [PubMed] [Google Scholar] 10. Dezzutti CS, Rohan LC, Wang L и др. Обновленный гель тенофовира для использования в качестве микробицида с двумя отделениями. J. Antimicrob. Chemother. 2012; 67 (9): 2139–2142. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11. Rohan LC, Moncla BJ, Kunjara Na Ayudhya RP, et al.
Тестирование тенофовира in vitro, и ex vivo, показывает, что он эффективен в качестве микробицида ВИЧ-1. ПЛОС ОДИН . 2010; 5 (2): e9310.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Акил А., Парняк М., Деззутти С. и др. Разработка и характеристика влагалищной пленки, содержащей дапивирин, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ), для предотвращения передачи ВИЧ-1 половым путем. Drug Deliv. Пер. Res. 2011; 1 (3): 209–222. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Гупта К.М., Пирс С.М., Пурсаид А.Е. и др. Полиуретановое интравагинальное кольцо для контролируемой доставки дапивирина, ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ-1. J. Pharm. Sci. 2008; 97 (10): 4228–4239. [PubMed] [Google Scholar] 14. Ham AS, Rohan LC, Boczar A, Yang L, Buckheit K, Buckheit RW., Jr. Доставка лекарства из вагинальной пленки пиримидиндиона IQP-0528 для профилактики ВИЧ-инфекции. Pharm. Res. 2012 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Хэм А.С., Ньюджент С.Т., Петерс Дж. Дж. И др. Рациональный дизайн и разработка двухкамерного вагинального / ректального микробицидного геля для профилактики ВИЧ. Противовирусный. Res. 2015; 120: 153–164.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Деззутти С.С., Яндура С., Ван Л. и др. Фармакодинамическая активность дапивирина и маравирок, как отдельных гелей для местного применения, так и комбинированных гелей для профилактики ВИЧ-1. Pharm. Res. 2015; 32 (11): 3768–3781. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Дас Невес Дж., Мартинс Дж. П., Сарменто Б. Сможет ли дапивирин оправдать обещания о создании микробицидов против ВИЧ? Обзор дизайна продукта и клинических испытаний. Adv. Препарат, средство, медикамент. Deliv. Ред. , 2016 г.; 103: 20–32.[PubMed] [Google Scholar] 18. Найкер Н., Найду А., Вернер Л. и др. Эффективность и безопасность тенофовирсодержащей антиретровирусной терапии у женщин, которые заразились ВИЧ во время испытаний геля для профилактики тенофовира. Антивирь. Ther. 2016 [PubMed] [Google Scholar] 19. Перейра Л.Е., Мескита П.М., Хэм А. и др. Фармакокинетическая и фармакодинамическая оценка после вагинального применения IQB3002, двухкамерного микробицидного геля, содержащего ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы IQP-0528, на макаках резус. Антимикробный. Агенты. Chemother. 2015; 60 (3): 1393–1400. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20. Марраццо Дж. М., Рамджи Дж., Ричардсон Б. А. и др. Предконтактная профилактика ВИЧ-инфекции среди африканских женщин на основе тенофовира. N. Engl. J. Med. 2015; 372 (6): 509–518. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 21. Рис Х., Делани-Моретльве С., Барон Д. и др. ФАКТЫ 001 Фаза III испытания перикоитального тенофовира 1% геля для профилактики ВИЧ у женщин. CROI . 2015 [Google Scholar] • Отчет о клиническом испытании вагинального микробицида на африканских женщинах.Результаты демонстрируют необходимость учитывать приемлемость пользователей при разработке мер профилактики ВИЧ. Абдул Карим К., Абдул Карим С.С., Фролих Дж. А. и др. Эффективность и безопасность геля тенофовира, антиретровирусного микробицида, для профилактики ВИЧ-инфекции у женщин. Наука . 2010. 329 (5996): 1168–1174. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Ван дер Стратен А., Стадлер Дж., Монтгомери Э. и др. Опыт женщин с оральной и вагинальной предконтактной профилактикой: качественное исследование VOICE-C в Йоханнесбурге, Южная Африка. ПЛОС ОДИН . 2014; 9 (2): e89118. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. Чжан В., Ху М., Ши Ю. и др. Комбинации вагинальных микробицидных пленок двух ингибиторов обратной транскриптазы, EFdA и CSIC, для предотвращения передачи ВИЧ-1 половым путем. Pharm. Res. 2015; 32 (9): 2960–2972. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Grammen C, Van Den Mooter G, Appeltans B и др. Разработка и характеристика твердой дисперсионной пленки для вагинального применения микробицида против ВИЧ UAMC01398. Внутр. J. Pharm. 2014; 475 (1-2): 238–244. [PubMed] [Google Scholar] 26. Пейтцмайер С.М., Томко С., Винго Е. и др. Приемлемость бактерицидных вагинальных колец и пероральной предконтактной профилактики для профилактики ВИЧ среди женщин секс-бизнеса в городе США с высокой распространенностью инфекции. Уход за СПИДом . 2017: 1–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Кларк Дж. Т., Кларк М. Р., Шелке Н. Б. и др. Разработка сегментированного полиуретанового внутривлагалищного кольца с двойным резервуаром для одновременной профилактики передачи ВИЧ и нежелательной беременности. ПЛОС ОДИН . 2014; 9 (3): e88509. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Баетен Дж. М., Палани-Филлипс Т., Браун Э. Р. и др. Использование вагинального кольца, содержащего дапивирин, для профилактики ВИЧ-1 у женщин. N. Engl. J. Med. 2016; 375 (22): 2121–2132. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Pines HA, Gorbach PM, Weiss RE, et al. Приемлемость потенциальных ректальных систем доставки микробицидов для профилактики ВИЧ: рандомизированное перекрестное испытание. AIDS Behav. 2013; 17 (3): 1002–1015.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 30. Ньюман П.А., Кэмерон М.П., ​​Рунгпрахон С., Тепьян С., Скарпа Р. Приемлемость и предпочтения гипотетических ректальных микробицидов среди выборки молодых мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами, и трансгендерных женщин в Таиланде: эксперимент с дискретным выбором. AIDS Behav. 2016; 20 (11): 2588–2601. [PubMed] [Google Scholar] 31. Варгас С.Е., Фава Дж. Л., Севери Л. и др. Психометрические свойства и валидность многомерной шкалы восприятия риска, разработанной в контексте исследования приемлемости микробицидов. Arch. Секс. Behav. 2016; 45 (2): 415–428. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Weld ED, Hiruy H, Guthrie KM и др. Сравнительное исследование до фазы I влияния объема геля-носителя на дистальное распределение толстой кишки, пользовательский опыт и приемлемость. СПИД. Res. Гм. Ретровирусы . 2016; 33 (5): 440–447. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Морроу К.М., Андерхилл К., Ван Ден Берг Дж.Дж., Варгас С., Розен Р.К., Кац Д.Ф. Определяемые пользователем характеристики геля: качественное исследование предполагаемой эффективности вагинальных микробицидов для местного применения. Arch. Секс. Behav. 2014; 43 (7): 1459–1467. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. Экснер Т.М., Корреале Дж., Карбальо-Дьегес А. и др. Практика женского анального секса: значение для разработки и продвижения ректального микробицида. Образование и профилактика СПИДа . 2008. 20 (2): 148–159. [PubMed] [Google Scholar] 36. Макгоуэн И., Деззутти С. Разработка ректальных микробицидов. Curr. Верхний. Microbiol. Иммунол. 2014; 383: 117–136. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] •• Обсуждение необходимости и текущих разработок ректальных микробицидов для предотвращения ВИЧ-инфекции в растущем сообществе «мужчин, практикующих секс с мужчинами».37. Горбач П.М., Вайс Р.Э., Фукс Э. и др. Скользкий путь: использование лубрикантов и ректальные инфекции, передаваемые половым путем: недавно выявленный риск. Секс. Трансм. Дис. 2012; 39 (1): 59–64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Abd-El-Maeboud KH, El-Naggar T., El-Hawi EMM, Mahmoud SaR, Abd-El-Hay S. Ректальные суппозитории: здравый смысл и способ введения. Ланцет . 1999. 338 (8770): 798–800. [PubMed] [Google Scholar] 40. Брэдшоу А., Прайс Л. Введение ректальных суппозиториев: надежность доказательств как основа для медсестринской практики. J. Clin. Nurs. 2007; 16 (1): 98–103. [PubMed] [Google Scholar] 41. Салим М.А., Тахер М., Санаулла С. и др. Приготовление и оценка ректальных суппозиториев трамадола гидрохлорида. Indian. J. Pharm. Sci. 2008; 70 (5): 640–644. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Вада К., Уэхара С., Исии А. и др. Клиническое исследование фазы II по оценке профилактической эффективности вагинальных суппозиториев с лактобациллами у пациентов с рецидивирующим циститом. Acta. Med. Окаяма .2016; 70 (4): 299–302. [PubMed] [Google Scholar] 43. Наз С., Мемон Нью-Йорк, Саттар А., Балоч Р. Ректальные суппозитории с диклофенаком: эффективное средство от боли в промежности. J. Pak. Med. Доц. 2016; 66 (8): 1005–1008. [PubMed] [Google Scholar] 44. Ye X, Yin H, Lu Y, Zhang H, Wang H. Оценка гидрогелевых суппозиториев для доставки 5-аминолевулиновой кислоты и монометилового эфира гематопорфирина к опухолям прямой кишки. Молекулы . 2016; 21 (10) [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Verdenelli MC, Cecchini C, Coman MM, et al.Влияние пробиотика SYNBIO ^® , вводимого в виде вагинальных суппозиториев, на улучшение здоровья влагалища практически здоровых женщин. Curr. Microbiol. 2016; 73 (4): 483–490. [PubMed] [Google Scholar] 46. Лоури М. Ректальное введение препаратов у взрослых: как, когда, почему. Nurs. Раз. 2016; 112 (8): 12–14. [PubMed] [Google Scholar] 47. Ли Б., Завери Т., Циглер Г.Р., Хейс Дж. Э. Форма вагинальных суппозиториев влияет на желание попробовать и предпочтения. Противовирусный. Res. 2013; 97 (3): 280–284.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] •• Исследование по определению готовности попробовать вагинальный суппозиторий в зависимости от формы и размера суппозитория.49. Морроу К., Розен Р., Рихтер Л. и др. Приемлемость исследуемого вагинального микробицида, геля PRO 2000, среди женщин в клинических испытаниях фазы I. J. Здоровье женщин . 2003. 12 (7): 655–666. [PubMed] [Google Scholar] 50. Уайтхед С.Дж., Килмаркс PH, Бланшар К. и др. Приемлемость использования вагинального геля Carraguard среди тайских пар. СПИД . 2006. 20 (17): 2141–2148. [PubMed] [Google Scholar] 51. Махан ЭД, Морроу К.М., Хейс Дж. Э. Количественные различия восприятия среди безрецептурных вагинальных продуктов с использованием стандартизированной методологии: последствия для разработки микробицидов. Контрацепция . 2011; 84 (2): 184–193. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 52. Moreton RC. Основы для суппозиториев, твердый жир . Фармацевтическая пресса; Пенсильвания, США: 2012. С. 945–950. [Google Scholar] 53. Браун Дж. М., Хесс К. Л., Браун С., Мерфи К., Уолдман А. Л., Хезаре М.Интравагинальные методы и риск бактериального вагиноза и кандидоза среди группы женщин в США. Акушерство. Гинеколь. 2013; 121 (4): 773–780. [PubMed] [Google Scholar] 54. Портер Т.Л., Стюарт Р., Рид Дж., Мортон К. Модели набухания гидрогеля с приложениями для определения гидратации. Sensors (Базель, Швейцария) 2007; 7 (9): 1980–1991. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 55. Wu CY, Benet LZ. Прогнозирование распределения лекарств с помощью BCS: взаимодействие транспорта / абсорбции / выведения и разработка системы классификации распределения лекарств в биофармацевтике. Pharm. Res. 2005; 22 (1): 11–23. [PubMed] [Google Scholar] 56. Лейн Т., Петтифор А., Паско С., Фиамма А., Рис Х. Гетеросексуальный анальный половой акт увеличивает риск заражения ВИЧ среди молодых южноафриканских мужчин. СПИД . 2006. 20 (1): 123–125. [PubMed] [Google Scholar] 57. Бакхейт Р. У., младший, Роберсон Дж. Л., Лакман-Смит К., Вятт Дж. Р., Виккерс Т. А., Эккер Д. Д.. Сильное и специфическое ингибирование опосредованного оболочкой ВИЧ слияния клеток и связывания вируса олигонуклеотидом, образующим квартет G (ISIS 5320) AIDS Res.Гм. Ретровирусы . 1994. 10 (11): 1497–1506. [PubMed] [Google Scholar] 58. Бакхейт Р., младший, Уотсон К., Морроу К., Хэм А. Разработка местных микробицидов для предотвращения передачи ВИЧ половым путем. Antiviral Res. 2010; 85: 142–158. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 59. Завери Т, Хейс Дж. Э., Циглер ГР. Высвобождение тенофовира из вагинальных суппозиториев на основе каррагинана. Фармацевтика . 2014. 6 (3): 366–377. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Чжан Г, Чжан Х, Ю Х, Чжао З, Ян Дж, Чжан М.Гипотетическая приемлемость ректального микробицида и факторы, влияющие на нее, среди мужчин, практикующих секс с мужчинами, в Тяньцзине, Китай. ПЛОС ОДИН . 2016; 11 (5): e0156561. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 61. Джонс Д.Л., Вайс С.М., Читалу Н., Бваля В., Вильяр О. Приемлемость микробицидных суррогатов среди замбийских женщин. J. Sex. Трансм. Дис. 2008; 35 (2): 147–153. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 62. Крэнстон Р. Д., Лама Дж. Р., Ричардсон Б. А. и др. MTN-017: ректальное расширенное исследование 2 фазы безопасности и приемлемости 1% геля тенофовира с пониженным содержанием глицерина. Clin. Заразить. Дис. 2017; 64 (5): 614–620. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 63. Завери Т., Примроуз Р.Дж., Сурапанени Л., Циглер Г.Р., Хейс Дж. Э. Восприятие твердости влияет на предпочтения женщин вагинальными суппозиториями. Фармацевтика . 2014. 6 (3): 512–529. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Хэм А.С., Ньюджент С.Т., Беверидж Э. и др. ВИЧ R4P . Чикаго, Иллинойс, США: 17–21 октября 2016 г. Разработка суппозитория: разработка рациональной рецептуры для ректального и вагинального введения.Представлено на. [Google Scholar] 65. Холт Б.Я., Морвиц В.Г., Нго Л. и др. Предпочтение микробицидов среди молодых женщин в Калифорнии. J. Здоровье женщин . 2006. 15 (3): 281–294. [PubMed] [Google Scholar] 66. Малонза И.М., Мирембе Ф., Накабиито С. и др. Расширенное исследование безопасности и приемлемости фазы I вагинального геля на основе 6% сульфата целлюлозы. AIDS (Лондон, Англия) 2005; 19 (18): 2157–2163. [PubMed] [Google Scholar] 67. Шварц Дж. Л., Маук С., Лай Дж. Дж. И др. Четырнадцатидневное исследование безопасности и приемлемости 6% геля сульфата целлюлозы: рандомизированное двойное слепое исследование безопасности фазы I. Контрацепция . 2006. 74 (2): 133–140. [PubMed] [Google Scholar] 68. Цао Ю.Дж., Каффо Б.С., Фукс Э.Дж. и др. Количественная оценка пространственного распределения ректально применяемых суррогатов микробицида и спермы в толстой кишке с помощью ОФЭКТ и магнитно-резонансной томографии. руб. J. Clin. Pharmacol. 2012; 74 (6): 1013–1022. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 69. Hendrix CW, Fuchs EJ, Macura KJ и др. Количественная визуализация и сигмоидоскопия для оценки распределения суррогатов ректальных микробицидов. Clin. Pharmacol. Ther. 2008; 83 (1): 97–105. [PubMed] [Google Scholar] 70. Яхаги Р., Мачида Ю., Ониши Х. Мукоадгезивные суппозитории рамосетрона гидрохлорида с использованием карбопола. Внутр. J. Pharm. 2000; 193 (2): 205–212. [PubMed] [Google Scholar] 71. Яхаги Р., Ониши Х., Мачида Ю. Приготовление и оценка двухфазных мукоадгезивных суппозиториев лидокаина с использованием карбопола и белого пчелиного воска. J. Control. Отн. 1999; 61 (1-2): 1-8. [PubMed] [Google Scholar] 72.Kawashima S, Inoue Y, Shimeno T, Fujiwara H. Исследования суппозиториев с замедленным высвобождением. III. Ректальное всасывание морфина у кроликов и продление его всасывания за счет добавления альгиновой кислоты. Chem. Pharm. Бык. (Токио) 1990; 38 (2): 498–505. [PubMed] [Google Scholar] 73. Такатори Т., Шимоно Н., Хигаки К., Кимура Т. Оценка суппозиториев с замедленным высвобождением, приготовленных на жировой основе, включая твердые жиры с высокими температурами плавления. Внутр. J. Pharm. 2004; 278 (2): 275–282. [PubMed] [Google Scholar] 74.Карпентер С.К., Купер Д.А., Фишл М.А. и др. Антиретровирусная терапия у взрослых: обновленные рекомендации Группы Международного общества по СПИДу-США. ЯМА . 2000. 283 (3): 381–390. [PubMed] [Google Scholar] 76. Трабаттони Д., Ло Капуто С., Биазин М. и др. Модуляция иммунного ответа, специфичного для вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), с помощью эфавиренца, нелфинавира и ставудина в режиме терапии спасения для ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших наркотики. Clin. Диаг. Лаборатория. Иммунол. 2002; 9 (5): 1114–1118.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Введение в жировые основы для суппозиториев и их преимущества

Суппозитории используются для вагинальной и ректальной доставки лекарств и обладают рядом преимуществ по сравнению с другими противовирусными лекарственными формами. Жирные основы, также известные как масляные основы, включают смеси синтетических триглицеридов и масло теобромы. Жирные основы суппозиториев в качестве средства доставки лекарств — это новый состав в контексте доставки противовирусных лекарств.

Princy A. J | 14 сентября 2020 г.

Суппозитории используются для вагинальной и ректальной доставки лекарств и обладают рядом преимуществ по сравнению с другими противовирусными лекарственными формами. Текущие конструкции суппозиториев содержат унифицированные активные фармацевтические ингредиенты в существующих конструкциях композиций без какой-либо оптимизации. Сегодня новые разработки суппозиториев направлены на улучшение существующей классической конструкции для улучшения доставки лекарств, а также готовы открыть суппозитории для широкого спектра лекарств, включая антиретровирусные препараты.Таким образом, продолжающиеся исследования в области дизайна и разработки суппозиториев предоставляют значительный потенциал для доставки антиретровирусных препаратов на жировой основе для суппозиториев.

Согласно опубликованному отчету Research Dive, ожидается, что мировой рынок жировых основ для суппозиториев будет расти в среднем на 2,7% в течение прогнозируемого периода. Наполнители на жировой основе играют решающую роль в доставке лекарств, в основном в гериатрической и педиатрической областях, а также у пациентов.

Что такое суппозитории?

Суппозитории — это лекарственные твердые тела различных форм и размеров, подходящие для введения в полости тела.Лекарство ассимилируется в основу, такую ​​как масло какао, плавящееся при нормальной температуре тела, или в ПЭГ или глицериновый желатин, который медленно растворяется в слизистых выделениях. В частности, суппозитории подходят для местного действия, а также могут использоваться для оказания механического воздействия или системного действия для облегчения опорожнения нижнего отдела кишечника.

Идеальная основа для суппозиториев, такая как жировая основа, должна быть не раздражающей, нетоксичной, инертной, легко формующейся или прессованной и совместимой с лекарствами.Он также должен распадаться или растворяться при наличии слизистых выделений или же таять при температуре тела, чтобы позволить лекарству выйти. Жирные основы для суппозиториев играют решающую роль как в объеме, так и в скорости высвобождения лекарств, как и в случае мазевых основ.

Жировые основы суппозиториев

Жирные основания, также известные как масляные основания, включают смеси синтетических триглицеридов и теобромное масло. Масло какао или масло теоброма используется в качестве основы для суппозиториев главным образом потому, что оно в значительной степени удовлетворяет требованиям идеальной основы.При нормальной комнатной температуре от 59 до 77 ° F (от 15 до 25 ° C) это твердое аморфное твердое вещество, но при температуре от 86 до 95 ° F (от 30 до 35 ° C), то есть плавится до мягкий при температуре тела, не раздражающее масло. Поэтому в теплом климате жирные основы для суппозиториев следует хранить в холодильнике.

При приготовлении суппозиториев на основе какао-масла следует обратить особое внимание на два фактора. Во-первых, эту основу не следует нагревать выше 95 ° F (35 ° C), поскольку масло какао является полиморфным соединением.И если это соединение воспаляется, оно превратится в метастабильную структуру, которая плавится при температуре от 77 до 86 ° F (от 25 до 30 ° C). Таким образом, готовый суппозиторий нельзя использовать, поскольку он плавится при комнатной температуре.

Второй фактор — это изменение температуры плавления, вызванное добавлением определенных лекарств в суппозитории на жировой основе. Например, фенол и хлоралгидрат имеют тенденцию понижать температуру плавления. Таким образом, может потребоваться добавить пчелиный воск или спермацет, чтобы поднять точку плавления до желаемого диапазона готовых суппозиториев.

Триглицериды новой синтетики состоят из гидрогенизированных растительных масел. Преимущество триглицеридов по сравнению с маслом какао состоит в том, что они не проявляют полиморфизма. Однако они дороже. Некоторые имена могут обозначать серию оснований. В серии оснований варьируют, чтобы получить диапазон температур плавления. Например, Fattibase® — это основа, состоящая из одного компонента, состоящего из триглицеридов кокосового ореха, пальмоядрового и пальмового масел. С другой стороны, Wecobee® — это серия основ, сделанных из триглицеридов кокосового масла.

Свойства и преимущества жирных основ для суппозиториев

• Он твердый при нормальной комнатной температуре и плавится в теле с температурой плавления от 30 до 36 ^o C.

• Быстрое схватывание при охлаждении и разжижение при нагревании.

• Не вызывает раздражения, т. Е. Мягкости.

• Смешиваемость со многими ингредиентами.

Итог

Жирные основы суппозиториев в качестве средства доставки лекарств — это новый состав в контексте доставки противовирусных лекарств.И хотя жировые основы для суппозиториев могут быть лучше известны своими недостатками, понимание этих недостатков является ключевым в их преодолении. Жирные основы суппозиториев обладают рядом преимуществ по сравнению с большинством лекарственных форм из-за их низкой стоимости, адаптируемой формы рецептуры и простоты введения.

Ректальные суппозитории

как универсальная платформа для доставки разнообразных физико-химических антиретровирусных препаратов для профилактики ВИЧ

Джунджхунвала, Кунал

(2019)

Ректальные суппозитории как универсальная платформа для доставки физико-химически разнообразных антиретровирусных препаратов для профилактики ВИЧ.

Докторская диссертация, Питтсбургский университет.

(Не опубликовано)

Абстрактные

Обдумывая новые случаи инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1) во всем мире, мы обнаруживаем, что мужчины, практикующие секс с мужчинами (МСМ), подвергаются непропорциональному воздействию, особенно в развитых странах. Несколько исследований показали, что вероятность передачи ВИЧ-1 через рецептивный анальный половой акт (RAI) примерно в 10 раз выше, чем при вагинальном половом акте.Следовательно, необходимы новые стратегии борьбы с ректальной передачей ВИЧ-1. Однако анатомия и физиология прямой кишки ограничивают возможности лекарственной формы для доставки лекарства в этот отсек. Суппозитории обладают рядом преимуществ по сравнению с другими лекарственными формами для ректального введения, как с точки зрения рецептуры, так и с точки зрения приемлемости для пользователя. Учитывая эти преимущества, данная диссертация направлена ​​на изучение применения платформы ректальных суппозиториев для доставки антиретровирусных (АРВ) препаратов в качестве доконтактной профилактики (ДКП) для профилактики ВИЧ.Кроме того, поскольку для лечения ВИЧ-1 и продуктов обычно используется более одного АРВ-препарата, мы также исследовали потенциал разработки суппозитория, который одновременно доставлял бы несколько АРВ-кандидатов.
Несколько основ для суппозиториев были проверены для получения желаемого набора характеристик суппозиториев. Из этого анализа были выбраны два основания (Witepsol h25 и PEG 3350: 1000: 400 в соотношении 60:30:10) для дальнейшей оценки. Кроме того, на основании таких факторов, как механизм действия, физико-химические свойства и профиль лекарственной устойчивости, тенофовир (TFV), тенофовир алафенамида фумарат (TAF) и элвитегравир (EVG) были выбраны в качестве ведущих кандидатов на АРВ-терапию.Суппозитории были изготовлены, охарактеризованы и протестированы на стабильность в соответствии с рекомендациями ICH. Были изготовлены комбинированные суппозитории (TFV и EVG), и их фармакокинетика после введения разовой дозы была оценена на модели приматов, не относящихся к человеку (NHP). Ректальную жидкость, ткани (биопсии) и образцы плазмы собирали для определения воздействия лекарственного средства, достигаемого с использованием каждой тестовой лекарственной формы суппозитория. Кроме того, чтобы оценить, было ли какое-либо фармакокинетическое преимущество, полученное при замене тенофовира его пролекарством TAF, были изготовлены комбинированные суппозитории (TAF и EVG), которые оценивались в той же модели NHP.Результаты обоих этих исследований подтвердили сопоставимость или в некоторых случаях лучшую экспозицию лекарственного средства, достигнутую in vivo с использованием лекарственной формы суппозитория, по сравнению с другими лекарственными формами, такими как гели и клизмы. Исследования, представленные в этой диссертации, подтверждают концепцию использования суппозиториев в качестве потенциальной платформы доставки АРВ-препаратов для PrEP от ВИЧ.

Поделиться

Детали

Метрики

просмотров за месяц за последние 3 года

Plum Analytics

Действия (требуется логин)

ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ КОРОНАВИРУСНОЙ БОЛЕЗНИ 2019 (COVID-19) У ДЕТЕЙ. | Педиатрия им. Г. Н. Сперанского; — (3): 208-218, 2021.

РЕФЕРАТ

Целью исследования является изучение эффективности и безопасности препарата ВИФЕРОН, ректальных суппозиториев (интерферон α-2b) 1000000 МЕ и 3000000 МЕ, а также ВИФЕРОНА, геля для наружного и местного применения (интерферон α-2b) 36000 МЕ / г. , в комплексной терапии коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) у детей.Материалы и методы исследования В рамках открытого многоцентрового проспективного контролируемого нерандомизированного исследования обследовано 140 пациентов с коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19) в возрасте от 1 до 17 лет, госпитализированных в инфекционную больницу Красноярской межрайонной клинической больницы. № 1) в Красноярске с 20.04.20 по 1.08.20. В зависимости от проводимой противовирусной терапии наблюдаемые пациенты были разделены на 2 группы: основную (70 человек) и контрольную (70 человек). С момента госпитализации основная группа пациентов в комплексной терапии получала препарат интерферона (ИФН) α-2b с антиоксидантами (вит Е и С), суппозитории ректальные, и ИФНα-2b, гель для наружного и местного применения. по предложенным схемам в зависимости от возраста, пациентам контрольной группы назначался Умифеновир (Арбидол) в возрастных дозировках.Критериями эффективности терапии служили период лечения основных клинических симптомов заболевания (кашель, заложенность носа, насморк, боль в горле, конъюнктивит, нарушение вкуса и запаха, боли в животе, диарея и др.), Устранение вирусный антиген в пробах из носоглотки и кала, динамика продукции антител IgM и IgG к SARS-CoV-2 в сыворотке крови.

Результаты:

подтверждена клиническая эффективность и безопасность политерапии высокими дозами IFNα-2b с антиоксидантами, ректальных суппозиториев в сочетании с IFNα-2b с антиоксидантами, геля для наружного и местного применения в терапии COVID-19 у детей.С момента назначения терапии пациентам основной группы, по сравнению с контрольной группой, время купирования основных клинических симптомов COVID-19 было статистически значимо сокращено заложенности носа — с 7 до 3 дней (p = 0, 0001), ангина — от 7 до 3 дней (p = 0,0001), гиперемия в ротоглотке — от 10 до 5 дней (p = 0,0001), легкий кашель — от 7 до 5 дней (p = 0, 05), катаральный конъюнктивит — от 5 до 3 дней (p = 0,012), нарушения обоняния — от 10 до 4 дней (p = 0,001) и вкуса — от 10 до 4 дней (p = 0,001).Период полного купирования всех клинических симптомов по «общему баллу» статистически значимо сократился с 9 дней в контрольной группе до 5 дней в основной группе (p = 0,05). Время элиминации SARS-CoV-2 из носоглотки также было статистически значимо сокращено на 5 дней в основной группе пациентов (p = 0,05). У пациентов, получавших повышенные дозы IFNα-2b с антиоксидантами, санация кишечника происходила в 2,5 раза чаще, выявлено статистически значимое повышение уровня антител IgG к SARS-CoV-2 по сравнению с пациентами контрольной группы (p = 0,05).У наблюдаемых пациентов обеих групп нежелательных явлений не зарегистрировано.

Заключение:

Доказанная эффективность и безопасность комбинированной противовирусной терапии IFNα-2b с антиоксидантами, ректальные суппозитории в сочетании с IFNα-2b с антиоксидантами, гель для наружного и местного применения являются основанием для его широкого внедрения в педиатрическую практику для лечение больных коронавирусной болезнью 2019 COVID-19. (Английский) [АННОТАЦИЯ ОТ АВТОРА] (Русский) [АННОТАЦИЯ ОТ АВТОРА] Авторское право Педиатрии им. Г.Н. Сперанский является собственностью Pediatria, Ltd., и его содержание не может быть скопировано или отправлено по электронной почте на несколько сайтов или размещено в рассылке без письменного разрешения правообладателя. Однако пользователи могут распечатывать, загружать или отправлять по электронной почте статьи для индивидуального использования. Аннотация может быть сокращена. Не дается никаких гарантий относительно точности копии. Пользователи должны ссылаться на исходную опубликованную версию материала для получения полной аннотации. (Авторское право распространяется на все тезисы.)

Мужские жидкие ректальные суппозитории SCHALI®-MI: инструкция по применению, цены, отзывы

Инструкция по применению
Личная профилактическая гигиена
Мужские жидкие ректальные суппозитории
SCHALI ^® Care – MI

Инфекции, передающиеся половым путем

SCHALI ^® Care – MI Жидкие ректальные суппозитории — это высокоэффективный фотоактивный продукт для противовирусной и антимикробной защиты, лечения и профилактики инфекций, передаваемых половым путем.

ФОРМА ИЗДЕЛИЯ:

Профилактический гидрогель в одноразовой одноразовой таре объемом 3 мл.

ИНГРЕДИЕНТЫ:

Вода, гидроксипропилциклодекстрин, глицерин, пропиленгликоль, глицерет-18, этилгексаноат, глицерет-18, кроссполимер акрилатов / C10-30 алкилакрилата, диоксид титана, триэтаноламин, диазолидинилмочевина, метилпарабенид

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ:

Мягкий гидрогелевый состав суппозиториев медленно растворяется в прямой кишке, где он всасывается слизистой оболочкой прямой кишки.Продукт действует местно, вызывая регенерацию, укрепляя стенки сосудов и улучшая микроциркуляцию в капиллярах.

Механизм действия разработан благодаря лучшему пониманию защитных модальностей и структурного функционирования и взаимодействия между вирионами и клетками человека. Липид-мобилизующие холестериновые комплексы HPBCD + TiO2, входящие в состав композиции, позволяют изменять холестериновый статус поверхностных липидных рафтов и предотвращают, таким образом, дальнейшую интернализацию и инфекцию.

Синергетический эффект эксклюзивных растительных и минеральных компонентов «SCHALI ^® » активно удаляет вредные эндогенные токсичные соединения, позволяет «регулировать / настраивать» иммунный ответ. Кроме того, блокируя связи, необходимые для интернализации вирионов и инфекции, активные ингредиенты оказывают сильный положительный эффект, облегчая симптомы различных патологических состояний, особенно микробного и вирусного загрязнения, вызванного вирусами типа оболочки, такими как различные штаммы герпеса (Herpesviridae). .Активные ингредиенты изолируют холестерин как на поверхности клеточной мембраны, так и на оболочке вируса, ингибируя, таким образом, прикрепление вируса к липидным плотам и, следовательно, слияние липидов, предотвращая интернализацию вируса и инфицирование.

Продукт также предназначен для профилактики и лечения бактериальных и грибковых инфекций, передающихся половым путем, например вызывается Chlamydia trachomatis и различными штаммами Candida albicans.

Минеральная биокомпонентная композиция гидрогеля включает фрагменты определенного класса металлоидных полупроводников с ненасыщенными связями — кристаллической решетки диоксида титана, известной своей высокой каталитической активностью.Фотоактивные частицы диоксида титана QD SCHALI ^® запускают генерацию активных форм кислорода (синглетного кислорода). Механизм действия основан на принципе энергетической нейтрализации свободных химических связей на поверхности токсичных соединений путем их насыщения дополнительными атомами кислорода, образующимися в результате каталитической реакции. Активные формы кислорода могут успешно лечить большинство известных в настоящее время экзогенных и эндогенных интоксикаций.

Средство предназначено для личной гигиены, имеет профилактическое действие и может применяться в качестве средств комплексной терапии и фотодинамической терапии при лечении широкого спектра инфекционных урологических состояний.Продукт покрывает и мягко успокаивает слизистую оболочку, защищает слизистую от повреждений и ускоряет регенерацию клеток. Регулярное использование продукта может улучшить местное увлажнение и разглаживание, может уменьшить неприятные ощущения и воспаление слизистой оболочки прямой кишки (зуд, жгучие боли, раздражение). Продукт индуцирует синтез антител, увеличивает дополнительную гемоактивность и, следовательно, снижает риск повторной инфекции.

Гипоаллергенный продукт.

УКАЗАНИЯ:

ИНФЕКЦИИ, ПЕРЕДАВАЕМЫЕ ПОЛОМ:

• Хламидийная инфекция
• Уреаплазмоз
• Микоплазмоз
• Инфекция Gardnerella
• Трихомониаз
• Гонорея
• Кандидоз
• Вирус папилломы
• Вирус простого герпеса 2 типа
• Стрептококковые и стафилококковые инфекции
• Цитомегаловирус

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ:

Только для ректального применения.

Чистыми руками вынуть из упаковки один контейнер для однократного приема, ввести в прямую кишку и выдавить его содержимое, лежа на боку. Применять по одной суппозиторию 2 раза в день в течение одного месяца. При необходимости продлите курс лечения до 90 дней.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ:

Побочных эффектов не обнаружено.
Нет зависимости от продукта и синдрома отскока.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

Противопоказаний не обнаружено.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

Хранить в темном прохладном месте при температуре не выше 25 ^° С.

СРОК ГОДНОСТИ:

Срок годности 3 года со дня изготовления.
Не использовать продукт по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Средства личной гигиены SCHALI ^® Care производятся по лицензии No.286-С.

.