Рибомунил инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Ribomunyl таб. 250 мкг+375 мкг: 12 шт. (724)

Таблетки круглые, двояковыпуклые, белого или почти белого цвета, без запаха.

Вспомогательные вещества: кремний коллоидный гидрофобный, магния стеарат, сорбитол.

12 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.

Таблетки круглые, двояковыпуклые, белого или почти белого цвета, без запаха.

Вспомогательные вещества: кремний коллоидный гидрофобный, магния стеарат, сорбитол.

4 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.

Гранулы для приготовления раствора для приема внутрь белого цвета, без запаха.

	1 пак.
бактериальные рибосомы, титрованные до 70% рибонуклеиновой кислоты	750 мкг,
в т.ч. рибосомы Klebsiella pneumoniae	3. 5 доли
рибосомы Streptococcus pneumoniae	3.0 доли
рибосомы Streptococcus pyogenes	3.0 доли
рибосомы Haemophilus influenzae	0.5 доли
протеогликаны мембранной части Klebsiella pneumoniae	1.125 мг (15 долей)

Вспомогательные вещества: поливидон, маннитол (D-маннит).

Пакетики из комбинированного материала (4) — пачки картонные.

инструкция по применению, аналоги, состав, показания

КАК И ЛЮБОЙ ДРУГОЙ ПРЕПАРАТ, ЭТО ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО МОЖЕТ ВЫЗЫВАТЬ У НЕКОТОРЫХ ЛИЦ БОЛЕЕ ИЛИ МЕНЕЕ ВЫРАЖЕННЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ.


— Возможно повышение температуры во время лечения. В этом случае необходимо как можно скорее обратиться к Вашему врачу.


— Описаны редкие случаи обострений у больных с бронхиальной астмой после употребления лекарственного препарата, содержащего бактериальные экстракты для стимуляции иммунной системы. В этом случае не повторяйте прием лекарственного препарата.


— В редких случаях возможно появление ринофарингита, синусита, ларингита, бронхита, изолированного кашля.


— Описаны кожные аллергические реакции (такие как покраснение, зуд, крапивница и сыпь).


— В начале лечения изредка возможна преходящая гиперсаливация.


— Редко возможны желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота, рвота, диарея и боль в животе.


НЕ СТЕСНЯЙТЕСЬ КОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ СО СВОИМ ВРАЧОМ ИЛИ ФАРМАЦЕВТОМ И СООБЩАТЬ ИМ О ЛЮБЫХ НЕПРИЯТНЫХ И НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЯХ, КОТОРЫЕ НЕ УКАЗАНЫ ВО ВКЛАДЫШЕ.

Специальные условия хранения отсутствуют.

Хранить в недоступном для детей месте.

Рибомунил (Ribomunyl): описание, рецепт, инструкция

Ribomunyl

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Рибосомы бактериальные, титрованные до 70% РНК (Bacterial ribosomes titrated ad 70% RNK), протеогликаны мембранной части (включая Klebsiella pneumoniae — 15 долей) (proteoglycans in membrana pars (etiam Klebsiella pneumoniae-15 lobis) )

Фармакологическая группа

Другие иммуномодуляторы

Рецепт

Международный:

Rp.: Tab. Ribomunili № 12
D.S. По 3 таблетке назначают 1 раз/сут утром натощак.

Россия:

Препарат не зарегистрирован в России

Фармакологическое действие

Иммуномодулятор бактериального происхождения. Рибомунил представляет собой рибосомально-протеогликановый комплекс, в состав которого входят наиболее распространенные возбудители инфекций ЛОР-органов и дыхательных путей, и относится к стимуляторам специфического и неспецифического иммунитета.
Входящие в состав препарата рибосомы содержат антигены, идентичные поверхностным антигенам бактерий, и при попадании в организм вызывают образование специфических антител к этим возбудителям (эффект вакцины). Мембранные протеогликаны стимулируют неспецифический иммунитет, что проявляется в усилении фагоцитарной активности макрофагов и полинуклеарных лейкоцитов, повышении факторов неспецифической резистентности. Препарат стимулирует функцию Т- и В-лимфоцитов, продукцию сывороточных и секреторных иммуноглобулинов типа IgA, интерлейкина-1, а также альфа- и гамма-интерферонов. Этим объясняется профилактический эффект Рибомунила в отношении респираторных вирусных инфекций.
Применение Рибомунила в комплексной терапии позволяет повысить эффективность и сократить продолжительность лечения, значительно уменьшить необходимость применения антибиотиков, бронхолитиков, увеличить период ремиссии.

Способ применения

Для взрослых:

Взрослым и детям старше 6 мес препарат назначают 1 раз/сут утром натощак.
Разовая доза (вне зависимости от возраста) составляет 3 таб. по 0.25 мг (с 1/3 разовой дозы), 1 таб. по 0.75 мг (с одной дозой), или гранулы из 1 пакетика, предварительно растворенные кипяченой водой комнатной температуры.
В первый месяц лечения и/или с профилактической целью Рибомунил принимают ежедневно первые 4 дня каждой недели в течение 3 недель. В последующие 2-5 мес — первые 4 дня каждого месяца.
Детям раннего возраста препарат рекомендуют назначать в виде гранул.
Рекомендуется проводить трехмесячные профилактические курсы лечения 2 раза в год, шестимесячные профилактические курсы — 1 раз в год.

Показания

— профилактика и лечение рецидивирующих инфекций ЛОР-органов (отит, ринит, синусит, фарингит, ларингит, ангина) и дыхательных путей (хронический бронхит, трахеит, пневмония, инфекционно-зависимая бронхиальная астма) у пациентов старше 6 месяцев;
— профилактика рецидивирующих инфекций у пациентов групп риска (часто и длительно болеющие, перед началом осенне-зимнего сезона, особенно в экологически неблагоприятных регионах, больные хроническими заболеваниями ЛОР-органов, хроническим бронхитом, бронхиальной астмой, в т. ч. дети старше 6 месяцев и лица пожилого возраста).

Противопоказания

— аутоиммунные заболевания;
— повышенная чувствительность к препарату.

Побочные действия

— наблюдается редко, не требует отмены препарата, характеризуется: преходящей гиперсаливацией в начале лечения, тошнотой, рвотой, диареей.
— аллергическими реакциями (крапивница, ангионевротический отек).

Форма выпуска

Таблеткикруглые, двояковыпуклые, белого или почти белого цвета, без запаха.

1 таб. (1/3 дозы) бактериальные рибосомы, титрованные до 70% рибонуклеиновой кислоты 250 мкг, в т.ч. рибосомы Klebsiella pneumoniae 3.5 доли, рибосомы Streptococcus pneumoniae 3.0 доли рибосомы Streptococcus pyogenes, 3.0 доли рибосомы Haemophilus influenzae 0.5 доли, протеогликаны мембранной части Klebsiella pneumoniae 375 мкг (15 долей).
Вспомогательные вещества: кремний коллоидный гидрофобный, магния стеарат, сорбитол.

12 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.

Таблетки круглые, двояковыпуклые, белого или почти белого цвета, без запаха.

1 таб. (1 доза) бактериальные рибосомы, титрованные до 70% рибонуклеиновой кислоты 750 мкг, в т.ч. рибосомы Klebsiella pneumoniae 3.5 доли рибосомы Streptococcus pneumoniae, 3.0 доли рибосомы Streptococcus pyogenes, 3.0 доли рибосомы Haemophilus influenzae 0.5 доли протеогликаны мембранной части Klebsiella pneumoniae 1.125 мг (15 долей).
Вспомогательные вещества: кремний коллоидный гидрофобный, магния стеарат, сорбитол.

4 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.

Гранулы для приготовления раствора для приема внутрьбелого цвета, без запаха.

1 пак. бактериальные рибосомы, титрованные до 70% рибонуклеиновой кислоты 750 мкг, в т.ч. рибосомы Klebsiella pneumoniae 3.5 доли рибосомы Streptococcus pneumoniae. 3.0 доли рибосомы Streptococcus pyogenes, 3.0 доли рибосомы Haemophilus influenzae, 0.5 доли протеогликаны мембранной части Klebsiella pneumoniae 1. 125 мг (15 долей).
Вспомогательные вещества: поливидон, маннитол (D-маннит).

Пакетики из комбинированного материала (4) — пачки картонные.

Рибомунил таблетки — инструкция, принцип действия, особенности применения, 5 лучших аналогов

Рибомунил является эффективным иммуномодулятором, по способу действия на организм аналогичен вакцине. С его помощью в организме вырабатывается иммунитет против распространенных вирусных инфекций лор-органов и дыхательных путей. Препарат применяют в качестве лечащего и профилактического средства при часто повторяющихся легочных и бронхиальных инфекциях, а также при лор-заболеваниях.

Состав и форма выпуска

Активным действующим веществом Рибомунила являются рибосомы и клеточные мембраны возбудителей вирусных инфекций — Streptococcus pyogenes и Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae и Haemophilus influenzae.

Выпускается препарат в виде таблеток и гранул. Гранулы Рибомунил называют порошком, т.к. они используются для приготовления растворов. Таблетки Рибомунил продаются в аптеках двух дозировках – по 250 мкг (12 штук в пластине) и 750 мкг (4 штуки в пластине). Гранулы выпускаются в пакетах, по одной дозе в каждом. По составу одна гранула равна одной таблетке в 750мг.

Принцип действия Рибомунила

Поскольку в состав препарата Рибомунил входят основные возбудители сезонных простудных и вирусных заболеваний, действие препарата на организм сравнимо с действием прививки. При попадании ослабленных микроорганизмов в тело человека, естественной реакцией организма становится выработка антител. После приема назначенного курса в организме вырабатывается стойкий иммунитет против возбудителей, входящих в состав препарата. Рибомунил стимулирует и Т- и В-лимфоциты, а также выработку сывороточных и секреторных иммуноглобулинов, альфа и гамма интерферонов.

Кроме оральной вакцинации Рибомунил способен также стимулировать неспецифические звенья иммунитета, благодаря чему повышается активность лейкоцитов и макрофагов. Так что препарат не только защитит от сезонных инфекций, но и создаст барьер против микроорганизмов, попадающих через слизистые оболочки рта и носа – прионы, хламидии, вирусы и др.

Благодаря таким свойствам Рибомунил создает двойной эффект – вырабатывает антитела против одних микроорганизмов и уничтожает другие, попавшие в организм через слизистые оболочки. Эффективность препарата не только против вирусов, но и микробов обусловлена именно этой способностью.

>>Рекомендуем: если вы интересуетесь действенными методами избавления от хронического насморка, фарингита, тонзиллита, бронхита и постоянных простуд, то обязательно загляните на эту страницу сайта после прочтения данной статьи. Информация основана на личном опыте автора и помогла многим людям, надеемся, поможет и вам. Сейчас возвращаемся к статье.<<

Показание к применению

Рибомунил назначают при всех видах лор-инфекций:

• тонзиллиты,
• фарингиты,
• ларингиты,
• риниты,
• синуситы.

При заболеваниях дыхательных путей:

• трахеиты,
• бронхиты,
• пневмониях,
• при инфекционной бронхиальной астме.

Показано применение и при сезонных эпидемиях ОРВИ и гриппа, а также людям с ослабленным иммунитетом и проживающих в экологически неблагоприятных зонах. Эффективен препарат при комплексном лечении хронических лор-заболеваний и болезней дыхательной системы. Целесообразно применять Рибомунил для детей после летних каникул перед походом в школу или детский садик.

Как принимать

Рибомунил в любой форме принимают перед едой за 30-40 минут, один раз в день. Для детей старше полугода и взрослых дневная доза составляет 750 мг. в таблетках или гранулах. Таблетки нужно глотать целиком, запивая их достаточным количеством воды – 100-200 мл.

Порошке предварительно нужно растворить в половине стакана кипяченой воды комнатной температуры — один пакетик, на прием.

Схема приема

Схема приема Рибомунила для профилактики и лечения заболеваний одна. Вне зависимости от того, пьете вы его для повышения иммунитета или как дополнение к лечению.

• Первый прием длится четыре дня кряду, например, первая доза в размере 750 мг. понедельник утром, последняя в четверг утром.
• Следующие две недели принимаем препарата также, начиная с того же дня. У нас должно получиться – четыре дня пьем, три отдыхаем.
• Спустя месяц после первого приема (если вы приняли 2 августа, то месяц заканчивается 2 сентября) повторяем прием в течение 4 дней по 750мг.
• Следующий этап, это трех — шести месячный прием Рибомунила по схеме – 4 дня в месяц. То есть, если вы начали принимать 2 августа, но следующие этапы – 2-6 сентября, 2-6 октября, 2-6 декабря и т.д.

Профилактика

Если вы уже успели подхватить грипп или простуду, не стоит отказываться от приема Рибомунила. Дело в том, что в течение холодного сезона могут «гулять» различные штаммы ОРВИ и гриппа, и если вы уж заболели, не будет гарантией, что вы не заболеете повторно. Кроме того, препарат поможет вашему иммунитету быстрее справиться с болезнью. Но стоит помнить, что прием любого лекарственного средства не отменяет использования назначений вашего лечащего врача.

Во время беременности и кормления грудью

Врачи не рекомендуют прием препарата во время вынашивание плода и кормление грудью. Так как исследования влияния препарата на плод и плаценту не проводились, о вреде или пользе Рибомунила для беременных и кормящих говорить рано.

Прием Рибомунила детьми

Лекарство признано безопасным, поэтому его разрешено давать детям уже с 6 месяцев. Совсем младенцам лучше давать препарат в форме в гранул (порошок), растворив их в кипяченой воде комнатной температуры. Если ребенок может принять таблетку, то этот вариант, по мнению специалистов, предпочтительней.

Многих родителей пугает повышение температуры, сопровождающее прием препарата. Однако не стоит забывать, что именно благодаря такой реакции организма, у ребенка и вырабатывается стойкий иммунитет. Незначительное повышение температуры при приеме говорит о том, что организм ребенка начал вырабатывать антитела. Тревожным сигналом будет, напротив, нормальная температура. Поэтому о незначительном повышении температуры беспокоится не стоит, этот эффект продержится 2-3 дня. Желательно без крайней необходимости не давать ребенку жаропонижающих средств.

Рибомунил особенно актуален для детей, посещающих детские дошкольные и школьные учреждения. Так как иммунитет ребенка еще не успел выработать антитела для большей части распространенных возбудителей, первый раз идя в школу или сад, он будет подвержен повышенному риску. Конечно, и без иммуностимуляторов детский организм способен со временем выработать собственный иммунитет, но этот путь будет более долгим и болезненным.

Для защиты ребенка от инфекций целесообразно начать прием препарата за 1-2 месяца до начала посещения садика или ясель. Ведь именно до 5-6 лет активно идет настройка иммунитета. Если же ваш ребенок не посещал детский сад, то вам тем более необходимо подготовить его к школе. Начать такую подготовку лучше за 2-3 месяца до начала занятий.

Применяется Рибмунил для детей по той же схеме, что и для взрослых. Однако стоит учитывать, что если ваш ребенок не посещал детских учреждений, то курс лечения препаратом лучше увеличить до 6 месяцев.

Побочные эффекты

Побочные эффекты зачастую схожи с симптомами инфекционного заболевания – гриппа, ОРВИ и др., это может быть:

• Повышенная температура тела;
• Кашель;
• Аллергический ринит.

Однако есть и неспецифические побочные эффекты:

• Повышение слюноотделения;
• Тошнота;
• Боль в животе;
• Диарея;
• Аллергическая реакция в виде крапивницы.

Противопоказания

Рибомунил нельзя принимать людям с аутоиммунными нарушениями, такими как ревматоидный артрит, тиреоидит и др. Не назначается препарат и при индивидуальной непереносимости.

Аналоги

Фармацевтическая промышленность предлагает достаточно широкий спектр препаратов влияющих на иммунитет.

Аналоги Рибомунила:

Абсолютно схожим по эффекту является препарат Бронхо-Мунал. Он также как и Рибомунил является иммуномодулятором, в состав которого входят рибосомы патогенных микроорганизмов. Поэтому ответить на вопрос, что лучше — Рибомунил или Бронхомунал, достаточно тяжело. Оба препарата имеют схожий эффект – они помогают выработать антитела против распространенных инфекций. Выбор между ними — дело вкуса. Кому-то возможно порекомендовали одно, кто-то слышал хорошие отзывы про второе. Мы стараемся не рекомендовать вам какой-либо препарат, а донести как можно больше информации о свойствах и побочных эффектах.

Мнение специалистов

Как и положено, в медицинских кругах, мнение о лекарственном средстве кардинально различается. Одни врачи считают, что не стоит давать препарат детям, так как иммунная система ребенка должна сама и постепенно выработать антитела. Другие врачи-педиатры, наоборот, отмечают положительный эффект при применении Рибомунила у большинства детей. Так же многие специалисты отмечают, что для определения эффективности препарата при профилактике заболеваний у детей необходимо учитывать их социальное положение – питание, образ жизни, физическую активность, атмосферу в семье. Все эти факторы прямо или косвенно влияют на иммунитет ребенка в период его становления. Поэтому случаи, когда препарат оказался малоэффективен, не являются показательными. В большинстве случаев родители отзываются положительно.

Дополнительная информация

Отпускается в аптеках без рецепта. Срок годности Рибомунила в таблетках 5 лет, в гранулах 3 года. Хранится при комнатной температуре.

инструкция по применению, отзывы, аналоги и формы выпуска (таблетки, гранулы или порошок для приготовления раствора) лекарственного препарата для лечения и профилактики гайморита, фарингита у взрослых, детей и при беременности

В данной статье можно ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата Рибомунил. Представлены отзывы посетителей сайта — потребителей данного лекарства, а также мнения врачей специалистов по использованию Рибомунила в своей практике. Большая просьба активнее добавлять свои отзывы о препарате: помогло или не помогло лекарство избавиться от заболевания, какие наблюдались осложнения и побочные эффекты, возможно не заявленные производителем в аннотации. Аналоги Рибомунила при наличии имеющихся структурных аналогов. Использование для лечения и профилактики ЛОР заболеваний (гайморит, фарингит) у взрослых, детей, а также при беременности и кормлении грудью.

Рибомунил — иммуномодулятор бактериального происхождения. Рибомунил представляет собой рибосомально-протеогликановый комплекс, в состав которого входят наиболее распространенные возбудители инфекций ЛОР-органов и дыхательных путей, и относится к стимуляторам специфического и неспецифического иммунитета.

Входящие в состав препарата рибосомы содержат антигены, идентичные поверхностным антигенам бактерий, и при попадании в организм вызывают образование специфических антител к этим возбудителям (эффект вакцины). Мембранные протеогликаны стимулируют неспецифический иммунитет, что проявляется в усилении фагоцитарной активности макрофагов и полинуклеарных лейкоцитов, повышении факторов неспецифической резистентности. Препарат стимулирует функцию Т- и В-лимфоцитов, продукцию сывороточных и секреторных иммуноглобулинов типа IgA, интерлейкина-1, а также альфа- и гамма-интерферонов. Этим объясняется профилактический эффект Рибомунила в отношении респираторных вирусных инфекций.

Применение Рибомунила в комплексной терапии позволяет повысить эффективность и сократить продолжительность лечения, значительно уменьшить необходимость применения антибиотиков, бронхолитиков, увеличить период ремиссии.

Состав

Бактериальные рибосомы, титрованные до 70% рибонуклеиновой кислоты (в т.ч. рибосомы Klebsiella pneumoniae + рибосомы Streptococcus pneumoniae + рибосомы Streptococcus pyogenes + рибосомы Haemophilus influenzae) + Протеогликаны мембранной части Klebsiella pneumoniae + вспомогательные вещества.

Показания

• профилактика и лечение рецидивирующих инфекций ЛОР-органов (отит, ринит, синусит, фарингит, ларингит, ангина) и дыхательных путей (хронический бронхит, трахеит, пневмония, инфекционно-зависимая бронхиальная астма) у пациентов старше 6 месяцев;
• профилактика рецидивирующих инфекций у пациентов групп риска (часто и длительно болеющие, перед началом осенне-зимнего сезона, особенно в экологически неблагоприятных регионах, больные хроническими заболеваниями ЛОР-органов, хроническим бронхитом, бронхиальной астмой, в т.ч. дети старше 6 месяцев и лица пожилого возраста).

Формы выпуска

Таблетки.

Гранулы для приготовления раствора для приема внутрь (иногда ошибочно называют порошок).

Инструкция по применению и схема приема

Взрослым и детям старше 6 месяцев препарат назначают 1 раз в сутки утром натощак.

Разовая доза (вне зависимости от возраста) составляет 3 таблетки по 0.25 мг (с 1/3 разовой дозы), или 1 таблетки по 0.75 мг (с одной дозой), или гранулы из 1 пакетика, предварительно растворенные кипяченой водой комнатной температуры.

В первый месяц лечения и/или с профилактической целью Рибомунил принимают ежедневно первые 4 дня каждой недели в течение 3 недель. В последующие 2-5 месяцев — первые 4 дня каждого месяца.

Детям раннего возраста препарат рекомендуют назначать в виде гранул.

Рекомендуется проводить трехмесячные профилактические курсы лечения 2 раза в год, шестимесячные профилактические курсы — 1 раз в год.

Побочное действие

Наблюдается редко, не требует отмены препарата, характеризуется:

• преходящей гиперсаливацией в начале лечения;
• тошнотой, рвотой;
• диареей;
• аллергическими реакциями (крапивница, ангионевротический отек).

Противопоказания

• аутоиммунные заболевания;
• повышенная чувствительность к препарату.

Применение при беременности и кормлении грудью

Специальных исследований безопасности и эффективности применения Рибомунила при беременности и в период лактации не проводилось.

Применение Рибомунила при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) возможно только после оценки предполагаемой пользы для матери и потенциального риска для плода и ребенка.

Применение у детей

Возможно использование препарата у детей старше 6 месяцев.

Особые указания

Пациентов следует предупредить о возможности транзиторного повышения температуры тела на 2-3 сутки, что является проявлением терапевтического эффекта препарата и не требует, как правило, прекращения лечения. Повышение температуры может иногда сопровождаться незначительными и преходящими симптомами инфекций ЛОР-органов.

Лекарственное взаимодействие

До настоящего времени клинически значимое лекарственное взаимодействие препарата Рибомунил не описано.

Рибомунил можно сочетать с другими лекарственными средствами (антибиотики, бронхолитики, противовоспалительные препараты).

Аналоги лекарственного препарата Рибомунил

Структурных аналогов по действующему веществу лекарство Рибомунил не имеет. Препарат уникален по составу входящих в его состав компонентов.

Аналоги по фармакологической группе (иммуномодуляторы):

• Актинолизат;
• Актипол;
• Алдара;
• Алкимер;
• Анаферон;
• Анаферон детский;
• Арбидол;
• Арпетол;
• Арпетолид;
• Арпефлю;
• Аффинолейкин;
• Бактиспорин;
• Бестим;
• БронхоВаксом;
• Бронхомунал;
• Вилозен;
• Вобэнзим;
• Галавит;
• Гроприносин;
• Дезоксинат;
• Деринат;
• Задаксин;
• Иммунал;
• Иммунал плюс C;
• Иммуномакс;
• Иммунорм;
• Имудон;
• Имунорикс;
• Имунофан;
• ИРС 19;
• Ликопид;
• Марина;
• Миелопид;
• Милайф;
• Моликсан;
• Натрия дезоксирибонуклеат;
• Натрия нуклеинат;
• Нейроферон;
• ОРВИтол;
• Полиоксидоний;
• Постеризан;
• Про Симбиофлор;
• Профеталь;
• Ринитал;
• Рузам;
• Спленин;
• Споробактерин;
• Стемокин;
• Стимфорте;
• Суперлимф;
• Тактивин;
• Тималин;
• Тимоген;
• Тимусамин;
• Тонзилгон Н;
• Трекрезан;
• Тубосан;
• Уро Ваксом;
• Ферровир;
• Флогэнзим;
• Цитовир 3;
• Эксальб;
• Эпифамин;
• Эрбисол;
• Эргоферон;
• Эстифан;
• Эхинацея;
• Эхинокор.

Консультант: Шкутко Павел — Врач и идейный вдохновитель сайта

Специальность: Участковый врач-терапевт, домашний доктор

При отсутствии аналогов лекарства по действующему веществу, можно перейти по ссылкам ниже на заболевания, от которых помогает соответствующий препарат, и посмотреть имеющиеся аналоги по лечебному воздействию.

Рибомунил инструкция, цена в аптеках на Рибомунил

На сайте нет в наличии товаров с торговым названием «Рибомунил»

Состав и форма выпуска:

Рибомунил таблетки 0,75 мг, двояковыпуклые, круглые, без запаха, белого цвета.

По 4 штуки в блистере, 1 блистер в картонной коробке.

Рибомунил таблетки 0,25 мг, двояковыпуклые, круглые, без запаха, белого цвета.

По 12 штук в блистере, 1 блистер в картонной коробке.

Гранулы для приготовления раствора, без запаха, белого цвета.

По 0,75 г в 1 пакетике полиэтиленовом (или из ламинированной бумаги, или из алюминиевой фольги).

По 4 пакетика в картонной пачке.

Рибомунил таблетки 0,75 мг содержат:

• 
  Рибосомы бактериальные 0,75 мг (в том числе рибосомы Haemophilus influenzae — 0,5 доли, Streptococcus pyogenes — 3,0 доли, Klebsiella pneumoniae — 3,5 доли, Streptococcus pneumoniae — 3,0 доли), мембранные протеингликаны 1,125 мг.
• 
  Другие компоненты: магния стеарат — 6 мг; сорбитол — до 294 мг кремний — 1,5 мг.

Рибомунил таблетки 0,25 мг содержат:

• 
  Рибосомы бактериальные 0,25 мг,мембранные протеингликаны 0,275 мг.
• 
  Другие компоненты: магния стеарат — 2 мг; кремний — 0,5 мг; сорбитол — до 98,4 мг.

Гранулы для приготовления раствора содержат:

• 
  Рибосомные фракции 0,75 мг, мембранные протеингликаны 1,125 мг.
• 
  Другие компоненты: D-маннит — до 500 мг, поливидон — 10 мг.

Фармакологическое действие:

Имеет иммуномодулирующее действие, является рибоксомально-протеогликановым комплексом, содержащим в составе наиболее часто встречающихся возбудителей инфекций дыхательных путей и лор-органов. Обладает способностью активировать гуморальный и клеточный иммунитет. Рибосомы, входящие в состав Рибомунила, содержат антигены, которые являются идентичными бактериальным поверхностным антигенам, поэтому, попадая в организм, стимулируют выработку специфических антител к данным микроорганизмам (так называемый эффект пероральной вакцины). Именно за счет рибосомальных антигенов Рибомунил обладает способностью стимулировать синтез специфических антител к Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae. Протеогликаны мембран активируют неспецифический иммунитет, вследствие чего усиливается фагоцитарная активность полинуклеарных лейкоцитов и макрофагов, повышается активность факторов резистентности организма (неспецифической).

Рибомунил стимулирует функциональную активность В- и Т-лимфоцитов, синтез секреторных и сывороточных иммуноглобулинов (IgA), интерлейкинов-1, гамма- и альфа-интерферонов. В этом заключается профилактическое иммунологическое действие препарата (по отношению к респираторным инфекциям, вызванным вирусами). За счет использования Рибомунила в комплексной терапии удается существенно увеличить эффективность лечения, сократить его продолжительность, снизить необходимость назначения антибактериальных препаратов и бронхолитиков, а также увеличить продолжительность ремиссионного периода.

Показания к применению:

Рибомунил применяется в качестве профилактического и лечебного средства у пациентов от 6 месяцев жизни при затяжных и рецидивирующих инфекциях лор-органов (ринит, отит, синусит, ларингит, ангина, фарингит) и инфекциях дыхательных путей (трахеит, хронический бронхит, бронхиальная астма инфекционно-зависимая, пневмония).

Рибомунил используется в качестве профилактики инфекций (в том числе рецидивирующих) у пациентов, относящихся к группам риска (часто болеющих, длительно болеющих, с хронической патологией лор-органов, с бронхиальной астмой и хроническим бронхитом, перед началом зимнего и осеннего сезона, включая пожилых лиц и детей от 6 месяцев жизни).

Способ применения:

Рибомунил назначается внутрь, натощак, утром. Независимо от возраста пациента разовая доза Рибомунила составляет – 1 таблетка (с одной дозой – 0,75 мг), или 3 таблетки (с 1/3 дозы – 0,25 мг), или содержимое одного пакетика, растворенное в кипяченой воде.

В течение первых трех недель терапии Рибомунил принимают в первые четыре дня недели, а в течение последующих пяти месяцев – в первые четыре дня каждого месяца.

Рекомендуется проводить дважды в год трехмесячные профилактические курсы терапии, или раз в год – шестимесячные курсы.

Для детей раннего возраста целесообразно использовать Рибомунил в гранулах.

Побочные действия:

При приеме Рибомунила редко могут наблюдаться: в начале терапии — преходящая гиперсаливация, рвота, тошнота, диарея, аллергические реакции (ангионевротический отек, крапивница). Указанные симптомы, как правило, не выражены и не требуют отмены препарата.

Противопоказания:

Рибомунил противопоказан при повышенной индивидуальной чувствительности к препарату, при аутоиммунных заболеваниях. С осторожностью назначают Рибомунил при узелковом периартериите и пациентам с ВИЧ-инфекцией.

Беременность:

Специальных клинических исследований эффективности и безопасности препарата в период беременности и лактации не проводилось. Назначение Рибомунила беременным и кормящим должно производиться только после тщательно взвешенной оценки соотношения пользы для женщины и потенциального риска для ребенка.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Рибомунил может сочетаться с другими лекарственными препаратами. Не описаны случаи нежелательных лекарственных взаимодействий.

Передозировка:

Нет данных о передозировке Рибомунила.

Условия хранения:

Препарат транспортируют и хранят при температуре 15-25 градусов Цельсия.

Обратите внимание!

Описание препарата Рибомунил на этой странице — упрощенная авторская версия сайта apteka911, созданная на основании инструкции/ий по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с оригинальной инструкцией производителя (прилагается к каждой упаковке препарата).

Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.

Текущая регистрация | unipharma

РИБОМУНИЛ ® — инструкция по применению.

Состав, форма выпуска и упаковка
Таблетки круглые, двояковыпуклые, белого или почти белого цвета, без запаха.
1 таб. (1 доза)
бактериальных рибосом, титрованных до 70% рибонуклеиновой кислоты 750 мкг,
в т.ч. рибосомы Klebsiella pneumoniae 3. 5 доли
Рибосомы Streptococcus pneumoniae 3.0 доли
рибосомы Streptococcus pyogenes 3.0 доли
рибосомы Haemophilus influenzae 0.5 фракция
протеогликанов мембранной части Klebsiella pneumoniae 1.125 мг (15 долей)
[PRING] кремний коллоидный гидрофобный, стеарат магния, сорбитол.
4 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.
Гранулы для раствора для приема внутрь белого цвета без запаха.
1 уп.
бактериальных рибосом, титрованных до 70% рибонуклеиновой кислоты 750 мкг,
в т.ч. рибосомы Klebsiella pneumoniae 3.5 доли
Рибосомы Streptococcus pneumoniae 3.0 доли
рибосомы Streptococcus pyogenes 3.0 разделяют
рибосомы Haemophilus influenzae 0.5 фракция
протеогликанов мембранной части Klebsiella pneumoniae 1,125 мг (15 долей)
[PRING] поливидон, маннитол (D-маннитол).
Пакеты из комбинированного материала (4) — пачки картонные.
ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТА.
Описание препарата утверждено производителем для печатного издания 2013 года.
ФАРМАХОЛОГИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ
Иммуномодулятор бактериального происхождения. Рибомунил — рибосомно-протеогликановый комплекс, в который входят наиболее часто встречающиеся возбудители инфекций ЛОР-органов и дыхательных путей, и относится к стимуляторам специфического и неспецифического иммунитета.
Рибосомы, входящие в состав препарата, содержат антигены, идентичные поверхностным антигенам бактерий, и при попадании в организм вызывают образование специфических антител к этим патогенам (эффект вакцины). Мембранные протеогликаны стимулируют неспецифический иммунитет, что проявляется в усилении фагоцитарной активности макрофагов и полинуклеарных лейкоцитов, повышении факторов неспецифической резистентности. Препарат стимулирует функцию Т- и В-лимфоцитов, выработку сывороточных и секреторных иммуноглобулинов, таких как IgA, интерлейкин-1, а также альфа- и гамма-интерферонов.Этим объясняется профилактический эффект Рибомунила при респираторных вирусных инфекциях.
Использование Рибомунила в комплексной терапии позволяет повысить эффективность и сократить продолжительность лечения, значительно снизить потребность в антибиотиках, бронходилататорах, увеличить период ремиссии.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Данные о фармакокинетике рибомунила отсутствуют.
ПОКАЗАНИЯ
— профилактика и лечение рецидивирующих инфекций ЛОР-органов (отит, ринит, синусит, фарингит, ларингит, ангина) и дыхательных путей (хронический бронхит, трахеит, пневмония, инфекционно-зависимая бронхиальная астма) у пациентов старше 6 месяцев. ;
— профилактика рецидивирующих инфекций у пациентов группы риска (часто и длительно болеющих, до начала осенне-зимнего сезона, особенно в экологически неблагополучных регионах, больных хроническими заболеваниями ЛОР-органов, хроническим бронхитом, бронхиальной астмой, в том числе у детей). старше 6 месяцев и пожилые).
РЕЖИМ ДОЗИРОВКИ
Взрослым и детям старше 6 месяцев препарат назначают 1 раз / сут утром натощак.
Разовая доза (независимо от возраста) составляет 1 таб. по 0,75 мг (при однократном приеме) или гранулы из 1 пакетика, предварительно растворенные кипяченой водой комнатной температуры.
В первый месяц лечения и / или профилактики Рибомунил принимают первые 4 дня каждой недели в течение 3 недель каждый день. В следующие 2-5 месяцев — первые 4 числа каждого месяца.
Детям раннего возраста препарат рекомендуется назначать в виде гранул.
Трехмесячные профилактические курсы лечения рекомендуется проводить 2 раза в год, полугодовые профилактические курсы — 1 раз в год.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Наблюдается редко, не требует отмены препарата, характеризуется:
— преходящей гиперсаливацией в начале лечения, тошнотой, рвотой, диареей.
— Аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек).
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
— аутоиммунные заболевания;
— Повышенная чувствительность к препарату.
БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ
Специальных исследований безопасности и эффективности Рибомунила при беременности и в период лактации не проводилось.
Применение Рибомунила при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) возможно только после оценки предполагаемой пользы для матери и потенциального риска для плода и ребенка.
ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ДЕТЕЙ
Применяется у детей старше 6 месяцев.
СПЕЦИАЛЬНАЯ ИНСТРУКЦИЯ
Следует предупредить пациентов о возможности кратковременного повышения температуры тела на 2-3 день, что является проявлением терапевтического эффекта препарата и обычно не требует прекращения лечения.Повышение температуры иногда может сопровождаться незначительными и преходящими симптомами инфекций ЛОР-органов.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
В настоящее время случаев передозировки Рибомунила не зарегистрировано.
ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
До сих пор клинически значимое лекарственное взаимодействие препарата Рибомунил не описано.
Рибомунил можно сочетать с другими лекарственными средствами (антибиотиками, бронходилататорами, противовоспалительными средствами).
УСЛОВИЯ ВЫПУСКА ИЗ АПТЕКИ
Препарат отпускается по рецепту врача.
СРОКИ И УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте и транспортировать (всеми видами внутреннего транспорта) при температуре от 15 ° до 25 ° С. Срок годности — 3 года.

Archivos de Bronconeumología

Archivos de Bronconeumologia — это научный журнал, который преимущественно публикует перспективные оригинальные исследовательские статьи, содержание которых основано на результатах, касающихся нескольких аспектов респираторных заболеваний, таких как эпидемиология, патофизиология, клиники, хирургия и фундаментальные исследования.Другие типы статей, такие как обзоры, редакционные статьи, несколько специальных статей, представляющих интерес для общества и редколлегии, научные письма, письма в редакцию и клинические изображения, также публикуются в журнале. Это ежемесячный журнал, который публикует в общей сложности 12 выпусков и несколько приложений, которые содержат статьи, относящиеся к разным разделам.

Все рукописи, поступившие в Журнал, оцениваются редакторами и отправляются на экспертную рецензию, в то время как их обрабатывает редактор и / или заместитель редактора из группы.Журнал издается ежемесячно на испанском и английском языках. Таким образом, приветствуется подача рукописей, написанных на испанском или английском языках. Переводчики, работающие в журнале, берут на себя соответствующие переводы.

Рукописи будут представлены в электронном виде с использованием следующего веб-сайта: https://www.editorialmanager.com/ARBR/, ссылка на который также доступна через главную веб-страницу Archivos de Bronconeumologia.

Доступ к любой опубликованной статье на любом языке возможен через веб-страницу журнала, а также из PubMed, Science Direct и других международных баз данных.Кроме того, журнал также присутствует в Twitter и Facebook. Журнал выражает голос Испанского респираторного общества пульмонологии и торакальной хирургии (SEPAR), а также других научных обществ, таких как Латиноамериканское торакальное общество (ALAT) и Иберийско-американская ассоциация торакальной хирургии (AICT).

Авторы также могут присылать свои статьи в сопутствующем заголовке журнала в открытом доступе — Open Respiratory Archives .

Препарат «Рибомунил»: отзывы и описание

Многие детские врачи говорят о необходимости дополнительной защиты детей от заболеваний вирусной этиологии.Добиться этого можно с помощью препаратов, обладающих иммуномодулирующими свойствами. Одним из таких средств является препарат «Рибомунил», что свидетельствует о его эффективности.

Препарат «Рибомунил» представляет собой комплекс рибосом, выделенных от наиболее распространенных возбудителей инфекционных процессов в дыхательной системе. Другими словами, при использовании эффекта вакцинации рибосомы, проникая в организм, стимулируют выработку антител к вирусу.

Таким образом, даже в случае простуды и лихорадки после применения начальной дозы не следует прекращать прием препарата «Рибомунил». Родители говорят, что эти симптомы скоро пройдут. В результате дети начинают чувствовать себя лучше.

Препарат «Рибомунил» детям можно давать для профилактики таких воспалительных патологий, как астма, пневмония, бронхит, трахеит, ларингит. Препарат также защищает от фарингита, тонзиллита, синусита, отита и ринита.

Родителям следует обратить внимание на то, что прием препарата необходимо проводить по схеме, описанной в рекомендации к препарату «Рибомунил». Инструкция указывает на необходимость соблюдения доз, соответствующих возрасту ребенка, а совсем маленьким детям в возрасте до полугода лучше всего принимать лекарство в гранулах, которые легко растворяются в воде.В остальных случаях можно принимать препарат в таблетированной форме.

Рекомендуется

Что делать, если у вас потрескалась кожа на руках?

Каждый из нас хоть раз в жизни сталкивается с небольшой, но очень, при этом, трещиной кожи на руках. В это время появляются раны разного размера, которые болят и доставляют неудобства, особенно при контакте с водой или моющими средствами. …

Лечение необходимо назначить детскому врачу. После детального осмотра малыша назначает режим приема препарата «Рибомунил».Отзывы пациентов, принимающих средство, свидетельствуют о том, что продолжительность терапии составляет в среднем пять месяцев. В связи с этим начинать лечение лучше в весенне-летний сезон, чтобы организм окреп и приобрел необходимую защиту от вирусов. Такие меры позволят вам спокойно встретить дождливую осень и морозную зиму, когда в детских садах и школах повышается заболеваемость.

Некоторым педиатрам только осенью рекомендуется принимать препарат «Рибомунил». Отзывы родителей, лечивших своих детей по этой схеме, говорят, что их ребенок реже болел и намного легче переносил простуду.

Если ребенок после или во время приема лекарств заболел, следует проконсультироваться с врачом по поводу изменения дозировки препарата «Рибомунил». Доктора указывают на усиливающий эффект от использования других препаратов для совместного применения. Поэтому в некоторых случаях прекращать прием таблеток «Рибомунил» не следует.

И не надейтесь, что терапевтический эффект наступит быстро. Лекарство заставляет организм синтезировать иммунные клетки. Но скорость этого процесса во многом зависит от индивидуальных особенностей детского организма.

Муцин-1 экспрессируется на дендритных клетках как in vitro, так и in vivo | Международная иммунология

Аннотация

Дендритные клетки (ДК) являются лучшими профессиональными антиген-презентирующими клетками для стимуляции цитотоксических, а также Т-хелперных клеток и, следовательно, являются подходящими кандидатами для установления иммунотерапии. Концепция нашей программы вакцинации заключается во введении ассоциированного с опухолью антигена муцина-1 (MUC1) в DC. Анализ незрелых и зрелых DC — перед трансдукцией антигена MUC1 — уже продемонстрировал экспрессию MUC1 на in vitro, полученных из моноцитов DC после созревания.Различные методы культивирования, а также коктейли для созревания показали аналогичные результаты в отношении повышения экспрессии MUC1. Кроме того, мы изучили экспрессию MUC1 на DC in vivo . Не было обнаружено экспрессии MUC1 на ДК крови, ДК тимуса или миндалин. С другой стороны, синовиальная жидкость пациентов с артритом содержала DC, которые, как было обнаружено, экспрессировали MUC1. Это исследование впервые показывает, что ассоциированный с опухолью антиген MUC1 экспрессируется на in vivo DC.Мы также показываем, что MUC1 также экспрессируется на in vitro, культивируемых DC из костного мозга трансгенных мышей MUC1 человека, подтверждая актуальность этой мышиной модели для ситуации с человеком. Наблюдение, что MUC1 присутствует на in vivo DCs, предполагает функциональную роль, но эта физиологическая функция еще предстоит выяснить.

3-амино-9-этилкарбазол AEC, аллофикоцианин APC, дендитрические клетки DC, FCS фетальная телячья сыворотка, hMUC1 Tg человеческий трансгенный MUC1, иммуноглобулин G1 IgG1, липополисахарид LPS, реакция смешанных лимфоцитов MLR, периферическая кровь, полученная из моноцитов MoDC, мононуклеарные клетки периферической крови , Фосфатно-солевой буферный раствор PBS, PerCP перидинин хлорофилл-a белок, R-PE-Cy5 R-фикоэритрин-Cy5

Введение

Сегодня традиционных методов лечения рака (хирургия, лучевая терапия и химиотерапия) недостаточно, и как никогда необходимы новые стратегии, включая иммунотерапию. Активная вакцинация с использованием ДК, нагруженных опухолевым антигеном, лучших антигенпрезентирующих клеток, используемых для индукции цитотоксических Т-лимфоцитов, а также Т-хелперных реакций, стала привлекательным вариантом. В различных исследованиях наблюдались обнадеживающие клинические эффекты (1–3), хотя и с ограниченным успехом (4,5). Это может быть связано с состоянием пациентов, которые часто находятся на заключительной стадии своего заболевания, типом исследуемой опухоли, типом используемых ДК в отношении его созревания, дифференцировки или активации или выбором опухолевых антигенов.Таким образом, оптимизация этих исследований требует дальнейшего изучения. К счастью, все вакцины DC хорошо переносятся большинством пациентов (5,6), при этом основными побочными эффектами являются витилиго (5), временная эритема в месте инъекции (7) или низкая температура (8).

Среди большого числа возможных опухолевых антигенов мы выбрали для работы MUC1. Это трансмембранный гликопротеин, экспрессирующийся на поверхности апикальных клеток нормального железистого эпителия, такого как грудь, яичники, слюнные железы, желудок, поджелудочная железа, мочевой пузырь, матка, тонкий кишечник и ткань толстой кишки (9).MUC1 также присутствует на гемопоэтических клетках, таких как В-клетки (10,11) и покоящиеся (12), а также на активированных Т-клетках (13). Считается, что регулярная функция MUC1 заключается в защите и смазке апикальной клеточной поверхности нормальных клеток эпителия (14), тогда как его функция на активированных Т-клетках, как предполагалось, участвует в миграции (15). Экспрессия MUC1 сильно регулируется и аберрантно гликозилируется на опухолевых клетках (16), особенно на многих аденокарциномах (17), а также на некоторых гематологических опухолях (10,18).Эти аберрантные формы гликозилирования возникают из-за измененной активности соответствующих ферментов. Кроме того, поляризация MUC1 на опухолевых клетках, а также уровни экспрессии отличаются от нормальных клеток. Следовательно, MUC1 служит потенциально ассоциированным с опухолью антигеном, полезность которого уже доказана на мышах (19–24) и клинических исследованиях фазы I / II (25–27), что указывает на то, что MUC1 достаточно иммуногенен, чтобы вызывать сильный иммунный ответ. Стратегии вакцинации, выбранные исследователями, включают пептидные вакцины (28), ДНК-вакцины (27), белки (29) и вирусные подходы (30).

Концепция нашей программы вакцинации заключается в трансдукции DC с помощью MUC1 через модифицированный аденовирусный вектор (31) для реализации лучшей трансдукции, более высокой и продолжительной экспрессии, приводящей к непрерывной презентации пептидов, которая, как ожидается, превосходит нагрузку пептидами и белками DC. . Перед трансдукцией DC с помощью кДНК MUC1 мы проанализировали незрелые и зрелые DC на экспрессию MUC1. Неожиданно мы наблюдали, что DC демонстрируют повышенную регуляцию MUC1 при созревании происходящих из моноцитов DC (MoDC). В ходе нашего исследования аналогичное наблюдение было опубликовано Wykes et al. (32). В этой статье мы описываем, что MUC1 присутствует на MoDC независимо от культуры и метода созревания. Более того, MUC1 также присутствует на in vivo, DC в синовиальной жидкости, что предполагает физиологическую роль, а не просто феномен in vitro . Кроме того, MUC1 также может быть продемонстрирован на DC из костного мозга мышей, трансгенных по MUC1 человека (hMUC1 Tg). Присутствие MUC1 на зрелых DC важно для иммунотерапии с использованием MUC1 в качестве антигена выбора, ассоциированного с опухолью.Физиологическая роль MUC1 на DC in vivo еще предстоит выяснить.

Методы

Антитела и клеточные линии

Гибридомы HMFG1 и HMFG2 продуцируют мышиные mAb против MUC1 человека, специфичные как для гликозилированного, так и для недостаточно гликозилированного MUC1, и были любезно предоставлены доктором J. Taylor-Papadimitriou (Госпиталь Гая, Лондон, Великобритания). Гибридома 214D4 продуцирует mAb против MUC1 человека, специфичные как для гликозилированного, так и для недостаточно гликозилированного MUC1, и была любезно предоставлена ​​доктором J.Hilkens (Нидерландский институт рака, Амстердам, Нидерланды). DF3 представляет собой mAb, специфичное как для гликозилированного, так и для недостаточно гликозилированного MUC1, любезно предоставленное доктором S. von Mensdorff-Pouilly (Медицинский центр VU, Амстердам, Нидерланды). MAb 214D4 и DF3 были биотинилированы в нашем отделении и детектированы стрептавидином, конъюгированным с перидинином хлорофиллом (PerCP) (BD Biosciences / Pharmingen, San Diego, CA). Неконъюгированный, а также биотинилированный изотипический контрольный иммуноглобулин G1 мыши (IgG1) был приобретен у BD Biosciences / Pharmingen.Вторичные кроличьи антитела, конъюгированные с мышиным R-фикоэритрин-Cy5 (R-PE-Cy5), были приобретены у Dako Cytomation (Glostrup, Дания). Конъюгированный с R-PE коктейль антител к человеческому HLA-DR, CD14, CD33, CD123, CD40, CD1a, FITC (Lin: CD3, CD14, CD16, CD19, CD20, CD56), CD86, CD83, CD80 и конъюгированные с аллофикоцианином (APC) антитела к человеческому CD11c, CD11b, HLA-DR были приобретены у BD Biosciences / Pharmingen. Крысиные антимышиные CD16 / CD32 (Fc-блок), FITC-конъюгированные крысиные антимышиные IA-IE, RPE-конъюгированные хомячьи антимышиные CD11c, биотинилированный мышиный IgG1, κ и конъюгированный с PerCP стрептавидин были приобретены в BD Biosciences / Pharmingen.

Клеточная линия, секретирующая рекомбинантный мышиный GM-CSF, была любезным подарком доктора М. Лутца (Университет Эрлангена, Германия). Это линия клеток миеломы Ag 8653, трансфицированная кДНК GM-CSF мыши, произведенная доктором Б. Стокингером (Национальный институт медицинских исследований, Милл-Хилл, Лондон, Великобритания). Клетки культивировали в среде RPMI 1640 (Life Technologies, Бреда, Нидерланды) с 10% фетальной телячьей сывороткой (FCS; Greiner Bio-One GmbH, Фриккенхаузен, Германия) и 1% пенициллина / стрептомицина (Life Technologies). Когда клетки достигли высокой плотности, супернатант собирали и фильтровали для удаления оставшихся клеток. Супернатант хранили при 4 ° C и использовали в концентрации 10% в культурах DC. Клеточная линия карциномы молочной железы ZR75-1, экспрессирующая MUC1 на высоких уровнях, выращивалась в Iscove MDM с добавлением 10% FCS (Greiner Bio-One) и использовалась в качестве положительного контроля для экспрессии MUC1 в анализе FACS.

Культура постоянного тока человека

Бледно-желтая шерсть от нормальных здоровых доноров была получена из банка крови (Санквин, Маастрихт, Нидерланды).Моноциты периферической крови выделяли центрифугированием в градиенте фиколла (лимфопреп d = 1,077, Axis-Shield, Осло, Норвегия) в течение 20 мин при 640 g при комнатной температуре. Фракцию световой плотности собирали и промывали четыре раза, используя фосфатно-солевой буфер (PBS; Life Tech.), Содержащий 2 мМ EDTA (Merck, Дармштадт, Германия). Т-клетки удаляли розеткой из красных кровяных телец овцы (зоопарк, Маастрихтский университет, Нидерланды) с последующим центрифугированием в градиенте фиколла (Axis-Shield).Эритроциты овцы, присутствующие в осадке Т-клеток, лизировали с использованием 160 мМ хлорида аммония (Merck), Т-клетки промывали один раз в PBS (Life Technologies) и замораживали для последующего использования. Фракцию световой плотности, содержащую моноциты и В-клетки, собирали и оставляли для прикрепления в колбах для тканевых культур (Corning Costar, Кембридж, Великобритания) на 1,5 часа при 37 ° C и 5% CO ₂ . Неприлипающую фракцию, содержащую В-клетки, удаляли и замораживали для дальнейшего использования. Прилипшую фракцию далее культивировали при 10 ⁶ клеток / мл в RPMI 1640 (Life Technologies) / 1% аутологичной плазмы / 1% пенициллина / стрептомицина (Life Technologies) / 1% аспарагина / аргинина / глутамина (Life Technologies) в течение 6 дней. дней, добавляя 500 Ед / мл IL-4 (Sanquin, Амстердам, Нидерланды) и 20 нг / мл GM-CSF (Immunex, Сиэтл, Вашингтон) в дни 0, 2 и 4, осторожно заменяя верхнюю половину среды. На 6 день незрелые ДК дополнительно созревали в течение 48 часов с использованием коктейля цитокинов, состоящего из 1000 ед. / Мл IL-6 (Biosource, Etten-Leur, Нидерланды), 200 ед. / Мл TNF-α (Biosource), 10 нг / мл. мл IL-1β (BD Biosciences / Pharmingen) и 10 мкг / мл PGE ₂ (Sigma) в постоянном присутствии IL-4 (Sanquin) и GM-CSF (Immunex). Мы также получили незрелые MoDC от IDM (Париж, Франция) в свежем или замороженном виде во флаконах (33). Оба культивировали в течение ночи в среде AIM-V (Life Technologies) / 1% пенициллин / стрептомицин (Life Technologies) в постоянном присутствии 50 нг / мл IL-13 (Sanofi-Synthélabo, любезно предоставлено IDM) и 500 Ед / мл. GM-CSF (Иммунекс).ДК созревали в течение 48 часов путем добавления 1 мкг / мл рибомунила (производство лекарств Pierre Fabre, Булонь, Франция, любезно предоставлено IDM) и 500 ед / мл IFN-γ (Strathmann Biotec AG, Ганновер, Германия, любезно предоставлено IDM). .

Мыши и культура постоянного тока

мышей-селекционеров MUC1 Tg на фоне C57Bl / 6 были любезно предоставлены доктором С. Гендлером (Mayo Clinic Scottsdale, AZ). Мышей Tg скрещивали с мышами C57BL / 6, полученными от Charles River (Маастрихт, Нидерланды). Животных содержали в наших помещениях для животных, где им давали обычный корм для грызунов и разрешали воду ad libitum.Мышей MUC1 Tg и однопометных однопометников дикого типа использовали для экспериментов в возрасте 11-18 недель.

ДК, полученные из костного мозга, были получены из бедренных и большеберцовых костей мышей. Костный мозг промывали с помощью RPMI 1640 (Life Technologies) и затем пропускали через сита из проволочной сетки для получения суспензии отдельных клеток. Свежие клетки костного мозга высевали в количестве 2 × 10 ⁶ клеток в 10 мл RPMI 1640 (Life Technologies), содержащего 2 мМ глутамина (Life Technologies) и с добавлением 50 мкМ β-меркаптоэтанола (Merck) / 10% FCS (Greiner Bio- Один) / 1% пенициллин / стрептомицин (Life Technologies) / 2 нг / мл рекомбинантного IL-4 мыши (Pepro Tech, Rocky Hill, NJ) и 10% супернатант линии клеток, продуцирующих GM-CSF. Еще 10 мл среды, включая факторы роста, как описано выше, добавляли в каждую чашку на 3-й день. На 6-й и 8-й дни половину среды заменяли добавлением 10 мл свежей среды в каждую чашку. Созревание индуцировали добавлением 1 мкг / мл липополисахарида (LPS) (Difco Brunschwig, Амстердам, Нидерланды) в течение последних 24 часов.

Выделение и характеристика постоянного тока in vivo

Кровь

Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) выделяли из цельной крови здоровых доноров с помощью центрифугирования с лимфопрепаратом (Axis-Shield).Две популяции DC можно определить в крови с помощью анализа FACS на основе уровня экспрессии CD33, CD33 ^int и CD33 ^hi в сочетании с отсутствием маркеров клонов (Lin ^— ) (34,35).

Синовиальная жидкость

Синовиальная жидкость была получена у пациентов, посещавших ревматологическую клинику нашей больницы и страдающих артритом. Мононуклеарные клетки получали центрифугированием плотности лимфопрепарата (Axis-Shield). Фенотипически дендритные клетки были определены как Lin ^—, CD33 ^hi , HLA-DR ⁺ , CD11c ⁺ (35,36).

Тимус и миндалина

Thymi были получены от детей в возрасте от 2 дней до 5 лет, перенесших операцию на сердце (Университетская клиника Кельна, Германия). Миндалины были получены от маленьких детей, подвергшихся регулярной тонзиллэктомии (Академическая больница Маастрихта, Нидерланды). Органы разрезали ножницами на мелкие кусочки и обрабатывали в течение 30 мин при 37 ° C коллагеназой типа IV (Sigma, Zwijndrecht, Нидерланды) и ДНКазой I (Roche, Almere, Нидерланды).Затем смесь пропускали через нейлоновую сетку 40 мкм, промывали и ресуспендировали в RPMI 1640 (Life Technologies) с добавлением 10% FCS (Greiner Bio-One) и 2 мМ EDTA (Merck). Используя проточную цитометрию, ДК фенотипически контролируются в популяции большого прямого рассеяния (FSC), Lin ^— , HLA-DR ^hi . Как в тимусе, так и в миндалинах эта популяция содержит миелоидные DC CD11c ⁺ , CD11b ⁺ , а также плазмацитоидные DC CD123 ⁺ (37,38).

Проточная цитометрия

Клетки человека инкубировали с mAb DF3, 214D4, HMFG1 или HMFG2 в течение 60 мин на льду с последующей инкубацией с кроличьими антимышиными иммуноглобулинами, конъюгированными с R-PE-Cy5, в течение еще 30 мин на льду.Пустые участки связывания кроличьих антимышиных иммуноглобулинов блокировали в течение 10 мин путем инкубации с сывороткой мыши (Dako Cytomation) на льду. Наконец, клетки контрастировали с соответствующими клеточными маркерами, меченными флуорохромом, в течение еще 30 мин инкубации на льду. Биотинилированные mAb против MUC1 детектировали с использованием конъюгированного с PerCP стрептавидина. Клетки фиксировали в 1% параформальдегиде и анализировали на цитометре FACSsort (BD, Сан-Диего, Калифорния). Мертвые клетки были исключены на основании их свойств прямого / бокового рассеяния.

Для анализа in vitro ДК, полученных из костного мозга мышей hMUC1 Tg, неприлипающие клетки удаляли из чашек для культивирования, центрифугировали и ресуспендировали в PBS (Life Technologies) с добавлением 0,1% FCS (Greiner Bio-One) и 0,02 % азида натрия (Merck). После предварительной инкубации с блоком мышиного Fc в течение 10 минут клетки инкубировали с FITC-конъюгированными крысиными антимышиными IA-IE, R-PE-конъюгированными антимышиными CD11c хомяков и биотинилированными мышиными античеловеческими DF3 или изотипическим контролем в течение 30 минут. на льду.Затем клетки промывали и инкубировали еще 15 мин со стрептавидином, конъюгированным с Per-CP, на льду. Анализ проводили на цитометре FACSort (BD). Опять же, мертвые клетки были исключены на основании их свойств прямого / бокового рассеяния. DC присутствуют в более крупных воротах FSC / SSC и экспрессируют CD11c. Различие между незрелыми и зрелыми DC проводили по низкой экспрессии MHC класса II на незрелых DC в отличие от зрелых DC, которые экспрессируют высокие уровни.

RT – PCR

Суммарную РНК

выделяли с использованием набора QIAshredder и RNeasy (Qiagen, Hilden, Германия) в соответствии с инструкциями производителя.кДНК генерировали с использованием набора SuperScript ™ One-Step ™ RT – PCR (Life Technologies) в соответствии с инструкциями производителя. Затем кДНК амплифицировали с использованием MUC1-специфических праймеров 5′-GTACCATCAATGTCCACGAC-3 ‘и 5′-CTACGATCGGTACTGCTAGG-3’ (Eurogentec, Маастрихт, Нидерланды), в результате чего был получен продукт размером 351 п.н. на 1% агарозном геле.

Смешанная реакция лимфоцитов

зрелых DC получали, как описано выше. Затем DC инкубировали с mAb DF3 или изотипическим контролем (оба при конечной концентрации 10 мкг / мл) на льду и при 37 ° C в течение 1 часа.Затем проводили определение MUC1 на клеточной поверхности с кроличьим антимышиным R-PE-Cy5 с помощью анализа FACS. ДК, экспрессирующие MUC1 клеточной поверхности (изотипический контроль, инкубированный при 37 ° C) или нет (DF3, инкубированный при 37 ° C), использовали в реакции смешанных лимфоцитов (MLR). В каждой лунке 96-луночного планшета 10 ⁴ клеток-стимуляторов добавляли к 10 ⁵ аутологичным, 10 ⁵ аллогенным Т-клеткам и 10 ⁵ наивным PBMC из пуповинной крови и инкубировали в течение 4 дней при 37 ° C. ° C. В течение периода инкубации мы продолжали добавлять каждый день либо mAb DF3 (10 мкг / мл), либо контроль изотипа (10 мкг / мл) к зрелым DC.Долю зрелых DC в MLR анализировали на экспрессию MUC1 с помощью анализа FACS, как описано выше, непосредственно перед добавлением тимидина. Инкубацию с антителами проводили на льду. Через шестнадцать часов после добавления тимидина пролиферацию Т-клеток измеряли с помощью β-счетчика.

Иммуногистохимия

Thymi от детей, перенесших кардиохирургию, помещали в состав OCT (Sakura Finetek, Zoeterwoude, Нидерланды), мгновенно замораживали и хранили при -80 ° C до анализа. Замороженные срезы размером 5 микрометров вырезали и фиксировали в ацетоне (Merck) с последующей инкубацией в течение 1 часа с анти-CD11c (Dako, Glostrup, Дания) в PBS / 1% BSA / 0,1% Tween. Затем срезы промывали PBS (Life Technologies), инкубировали с козьим антимышиным Envision HRP (Dako) в течение 30 минут и проявляли с 3-амино-9-этилкарбазолом (AEC; Sigma). После промывания деминерализованной водой срезы инкубировали в течение 20 минут с 2% нормальной мышиной сывороткой (Dako) в PBS / 1% BSA / 0,1% Tween, а затем с биотинилированным анти-MUC1 (214D4) в течение 1 часа в PBS / 1%. BSA / 0.1% Твин. Окончательное проявление проводилось с помощью ABC-AP (Dako) в течение 30 минут и BCIP-NBT (Dako) в течение 5 минут. Срезы герметизировали Imsol (Klinipath, Duiven, Нидерланды). Все инкубации проводились при комнатной температуре, и все окрашивающие реагенты использовались в надлежащих разведениях.

Результаты

In vitro MoDC демонстрируют повышенную регуляцию MUC1 при активации

Перед трансдукцией DC с помощью кДНК MUC1 мы проанализировали свежие моноциты CD14 ⁺ в крови и после выделения, а также культивированные незрелые и зрелые DC на экспрессию MUC1.MoDC были получены путем культивирования in vitro моноцитов CD14 ⁺ в присутствии IL-4 и GM-CSF в течение 6 дней с последующим созреванием в течение дополнительных 2 дней с использованием коктейля созревания IL-6, TNF-α, ИЛ-1β и ПГЕ ₂ (39). Свежие моноциты CD14 ⁺ в крови показали вариабельную экспрессию MUC1, которая оказалась зависимой от донора. Однако после процедуры выделения с использованием градиента фиколла и пластической адгезии все моноциты показали повышенную регуляцию MUC1 (рис.1А). Незрелые DC демонстрируют экспрессию HLA-DR, CD80, CD86, CD83, CD40 и CD11c, в результате чего большинство этих маркеров дополнительно активируются при созревании DC. Незрелые, а также зрелые DC были CD14-отрицательными. В культуре DCs показали типичную морфологию DC со зрелыми DC, имеющими обширные дендриты (рис. 1B). Незрелые DC не экспрессируют MUC1 или экспрессируют на очень низких уровнях, в зависимости от используемого антитела. Последнее связано с присутствием некоторых уже зрелых DC, экспрессирующих более высокие уровни CD86 и HLA-DR в популяции незрелых DC.Более того, мы наблюдали высокую экспрессию MUC1 на DC после индукции полного созревания. Это было продемонстрировано двумя разными антителами, специфичными к MUC1 (рис. 1B).

Рис. 1.

Экспрессия MUC1 на свежих и изолированных моноцитах, а также на культивируемых незрелых и зрелых DC. Ворота были установлены так, чтобы исключить мертвые клетки и мусор. Заштрихованные гистограммы представляют собой контроль изотипа. Показаны репрезентативные образцы ( n = 10). (A) Свежие моноциты в крови (SSC ^lo , CD14 ⁺ ) демонстрируют различные уровни экспрессии MUC1, как показано mAb 214D4.MUC1 дополнительно активируется после выделения моноцитов (CD14 ⁺ ) с использованием центрифугирования в градиенте фиколла и пластической адгезии. Показаны два разных донора (S1 и S2). (B) Незрелые DC были получены путем культивирования моноцитов в течение 6 дней в присутствии IL-4 и GM-CSF и затем созрели с помощью IL-6, TNF-α, IL-1β и PGE ₂ . Незрелые DC (пунктирная линия) показывают экспрессию HLA-DR, CD80, CD86, CD83, CD40 и CD11c, в результате чего зрелые DC (темная линия) усиливают дополнительную экспрессию HLA-DR, CD80, CD86, CD83 и CD40.Ни незрелые, ни зрелые DC не обнаруживают экспрессии CD14. Прерывистая линия показывает фоновое окрашивание. В культуре зрелые ДК показывают обширные дендриты. Незрелые DC (пунктирная линия) не демонстрировали экспрессию MUC1 с использованием 214D4 или демонстрировали очень низкие уровни с использованием DF3, тогда как зрелые DC (темная линия) повышали экспрессию MUC1, как показывают оба mAb против MUC1, DF3 и 214D4. (C) Незрелые DC (пунктирная линия), генерируемые IL-13 и GM-CSF, также показали низкие уровни MUC1, тогда как после индукции созревания путем добавления рибомунила и IFN-γ в течение еще 48 часов зрелые DC (темная линия) показали дальнейшую повышающую регуляцию экспрессии MUC1, обнаруженной с помощью mAb 214D4.

Рис. 1.

Экспрессия MUC1 на свежих и изолированных моноцитах, а также на культивируемых незрелых и зрелых DC. Ворота были установлены так, чтобы исключить мертвые клетки и мусор. Заштрихованные гистограммы представляют собой контроль изотипа. Показаны репрезентативные образцы ( n = 10). (A) Свежие моноциты в крови (SSC ^lo , CD14 ⁺ ) демонстрируют различные уровни экспрессии MUC1, как показано mAb 214D4. MUC1 дополнительно активируется после выделения моноцитов (CD14 ⁺ ) с использованием центрифугирования в градиенте фиколла и пластической адгезии.Показаны два разных донора (S1 и S2). (B) Незрелые DC были получены путем культивирования моноцитов в течение 6 дней в присутствии IL-4 и GM-CSF и затем созрели с помощью IL-6, TNF-α, IL-1β и PGE ₂ . Незрелые DC (пунктирная линия) показывают экспрессию HLA-DR, CD80, CD86, CD83, CD40 и CD11c, в результате чего зрелые DC (темная линия) усиливают дополнительную экспрессию HLA-DR, CD80, CD86, CD83 и CD40. Ни незрелые, ни зрелые DC не обнаруживают экспрессии CD14. Прерывистая линия показывает фоновое окрашивание. В культуре зрелые ДК показывают обширные дендриты.Незрелые DC (пунктирная линия) не демонстрировали экспрессию MUC1 с использованием 214D4 или демонстрировали очень низкие уровни с использованием DF3, тогда как зрелые DC (темная линия) повышали экспрессию MUC1, как показывают оба mAb против MUC1, DF3 и 214D4. (C) Незрелые DC (пунктирная линия), генерируемые IL-13 и GM-CSF, также показали низкие уровни MUC1, тогда как после индукции созревания путем добавления рибомунила и IFN-γ в течение еще 48 часов зрелые DC (темная линия) показали дальнейшую повышающую регуляцию экспрессии MUC1, обнаруженной с помощью mAb 214D4.

Мы использовали RT – PCR, чтобы показать присутствие транскриптов MUC1 в DC.Мы наблюдали транскрипты MUC1 как в незрелой, так и в зрелой популяции DC (рис. 2). Это подтверждает продукцию MUC1 этими клетками, а не только приобретение отошедшей MUC1. В отдельном эксперименте моноциты также показали транскрипты MUC1 (данные не показаны).

Рис. 2.

ДК содержат мРНК MUC1. Незрелые ДК получали культивированием моноцитов в присутствии GM-CSF и IL-4 в течение 6 дней, а созревание индуцировали IL-6, TNF-α, IL-1β и PGE ₂ ( n = 3) .РНК экстрагировали из незрелых ДК на шестой день и из зрелых ДК через 48 часов. Затем была проведена ОТ-ПЦР для выделенной РНК из эквивалента 100 000 клеток. РНК из линии клеток рака молочной железы ZR75-1 экстрагировали аналогичным образом и подвергали ОТ-ПЦР, чтобы служить в качестве положительного контроля. Отрицательный контроль состоял только из праймеров MUC1 без мРНК. Электрофорез продуктов ОТ-ПЦР через 1,2% агарозный гель, окрашенный бромидом этидия, привел к получению полосы, специфичной для MUC1 размером 351 п.о.

Фиг.2.

DC содержат мРНК MUC1. Незрелые ДК получали культивированием моноцитов в присутствии GM-CSF и IL-4 в течение 6 дней, а созревание индуцировали IL-6, TNF-α, IL-1β и PGE ₂ ( n = 3) . РНК экстрагировали из незрелых ДК на шестой день и из зрелых ДК через 48 часов. Затем была проведена ОТ-ПЦР для выделенной РНК из эквивалента 100 000 клеток. РНК из линии клеток рака молочной железы ZR75-1 экстрагировали аналогичным образом и подвергали ОТ-ПЦР, чтобы служить в качестве положительного контроля.Отрицательный контроль состоял только из праймеров MUC1 без мРНК. Электрофорез продуктов ОТ-ПЦР через 1,2% агарозный гель, окрашенный бромидом этидия, привел к получению полосы, специфичной для MUC1 размером 351 п.о.

Чтобы изучить, является ли экспрессия MUC1 общей характеристикой MoDC или зависит от различных стимулов культивирования или созревания, мы получили незрелые DC с использованием IL-13 и GM-CSF в течение 6 дней с последующими 48 часами созревания с использованием рибомунила и INF. -γ (33). Это привело к незрелым и зрелым ДК, экспрессирующим типичные маркеры ДК на том же уровне, что и на рис.1 (B) (данные не показаны). График на фиг. 1 (C) показывает, что MUC1 также экспрессируется на зрелых DC, полученных в соответствии с этим методом.

Более того, различные стимулы созревания, включая TNF-α, Poly I: C и коктейль, содержащий IL-6, TNF-α и IL-1β, все приводили к усилению регуляции MUC1 на зрелых DC (данные не показаны).

Мы проанализировали экспрессию MUC1 с использованием различных антител, распознающих полностью гликозилированную форму MUC1. Все эти антитела (DF3, 214D4, HFMG1, HFMG2) показали аналогичные результаты.

ДК in vivo и экспрессия MUC1

Чтобы выяснить, может ли экспрессия MUC1 на ДК иметь физиологическое значение, а не просто феномен in vitro , мы проанализировали in vivo ДК в крови, тимусе, миндалинах и синовиальной жидкости. Сначала мы проверили ДК крови на экспрессию MUC1. Известно, что DC крови находятся в неактивированном состоянии в отношении их функции захвата антигенов с последующим созреванием и представлением этих антигенов Т-клеткам.В анализе FACS ДК крови определяли на основании экспрессии клеток Lin ^—, CD33 ^int и Lin ^—, CD33 ^hi (34,35). Эти популяции включают все DC и не демонстрируют экспрессию MUC1 при использовании mAb DF3 ( n = 2, данные не показаны).

Три подмножества DC тимуса были определены с помощью анализа FACS как имеющие высокий FSC, Lin ^— и HLA-DR ^hi . Этот гейт содержит три подмножества: CD11c ⁺ и CD11b ⁺ миелоидные DC и CD123 ⁺ плазмацитоидные DC.Все три подгруппы не показали экспрессии MUC1 (фиг. 3A). Поскольку выделение in vivo DC может привести к потере этих клеток, мы провели иммуногистохимический анализ двойного окрашивания, чтобы минимизировать манипуляции с клетками. Действительно, окрашивание тимуса человека подтвердило, что клетки CD11c ⁺ (красные) с морфологией, позволяющей предположить наличие DC, не являются положительными по MUC1 (синий) (фиг. 3B). Однако мы наблюдали экспрессию MUC1 на медуллярных эпителиальных клетках и тельцах Хассалла (наша рукопись в стадии подготовки).

Рис. 3.

Экспрессия MUC1 на in vivo DC. Заштрихованные гистограммы представляют собой изотипический контроль, а темная линия представляет окрашивание MUC1. ДК из тимуса и миндалин выделяли с помощью расщепления ферментами ДНКаза / коллагеназа. Клетки окрашивали для анализа FACS, и DC определяли как клетки FSC ^hi , Lin ^— (CD3, CD14, CD16, CD19, CD20 и CD56) и клетки HLA-DR ^hi . (A) Тимус содержит три подмножества DC: миелоидные клетки CD11c ⁺ , CD11b ⁺ и плазмацитоидные клетки CD123 ⁺ , которые все были отрицательными по MUC1, как показывает mAb DF3 в анализе FACS ( n = 3 ).(B) Иммуногистохимическое окрашивание не показывает экспрессии MUC1 (синий) на клетках CD11c ⁺ (красный) ( n = 2). Стрелка указывает на большую ячейку MUC1 ⁺ , CD11c ^— . (C) Миндалины содержат три подгруппы DC [HLA-DR ⁺⁺ , CD11c ⁺ (R3), HLA-DR ⁺ , CD11c ⁺ (R2) и HLA-DR ⁺ , CD11c. ^— (R1)], все они отрицательны для MUC1, как показано mAb DF3 ( n = 7). (D) Синовиальная жидкость Lin ^—, CD33 ^hi DC, далее определяемые как HLA-DR ⁺ , CD11c ⁺ и CD86 ⁺ , были MUC1-положительными, как показано mAb DF3 (7/20 образцов пациентов положительные).Показан репрезентативный образец из семи положительных образцов.

Рис. 3.

Экспрессия MUC1 на in vivo DC. Заштрихованные гистограммы представляют собой изотипический контроль, а темная линия представляет окрашивание MUC1. ДК из тимуса и миндалин выделяли с помощью расщепления ферментами ДНКаза / коллагеназа. Клетки окрашивали для анализа FACS, и DC определяли как клетки FSC ^hi , Lin ^— (CD3, CD14, CD16, CD19, CD20 и CD56) и клетки HLA-DR ^hi . (A) Тимус содержит три подмножества DC: миелоидные клетки CD11c ⁺ , CD11b ⁺ и плазмацитоидные клетки CD123 ⁺ , которые все были отрицательными по MUC1, как показывает mAb DF3 в анализе FACS ( n = 3 ). (B) Иммуногистохимическое окрашивание не показывает экспрессии MUC1 (синий) на клетках CD11c ⁺ (красный) ( n = 2). Стрелка указывает на большую ячейку MUC1 ⁺ , CD11c ^— . (C) Миндалины содержат три подгруппы DC [HLA-DR ⁺⁺ , CD11c ⁺ (R3), HLA-DR ⁺ , CD11c ⁺ (R2) и HLA-DR ⁺ , CD11c. ^— (R1)], все они отрицательны для MUC1, как показано mAb DF3 ( n = 7).(D) Синовиальная жидкость Lin ^—, CD33 ^hi DC, далее определяемые как HLA-DR ⁺ , CD11c ⁺ и CD86 ⁺ , были MUC1-положительными, как показано mAb DF3 (7/20 образцов пациентов положительные). Показан репрезентативный образец из семи положительных образцов.

Миндалины были проанализированы в предположении, что они содержат подмножество потенциально активированных DC (HLA-DR ^hi , CD11c ⁺ ), как было предложено Summers et al. (38).Области DC были основаны на высоком уровне FSC и отсутствии маркеров Lin на этих клетках и впоследствии проверены на экспрессию HLA-DR и CD11c. Все три популяции клеток, включая потенциально активированные популяции HLA-DR ^hi , CD11c ⁺ , были отрицательными по экспрессии MUC1 (фиг. 3C).

Наконец, были исследованы ДК, полученные из синовиальной жидкости пациентов, посещающих ревматологическую клинику. Эти DC, как известно, частично активированы (36,40,41) и присутствуют в среде с воспалительными цитокинами, такими как IL-1β, IL-6 и TNF-α (41,42).ДК синовиальной жидкости (Lin ^— , CD33 ^hi , HLA-DR ⁺ , CD11c ⁺ клетки) семи из двадцати пациентов, протестированных на данный момент, оказались положительными по MUC1 (типичный образец показан на рис. . 3D). При более подробном анализе этой популяции было показано, что эти клетки также являются CD86 ⁺ (фиг. 3D). Дальнейший анализ показал, что DC синовиальной жидкости частично были CD40 ⁺ , CD80 ^{lo – int} , частично CD11b ⁺ и на некоторых клетках CD83 был активирован, что соответствовало структуре зрелых DC (данные не показаны).

Экспрессия MUC1 у мышей hMUC1 Tg соответствует экспрессии у людей

Мышей

hMUC1 Tg часто используют в качестве модели в направленной иммунотерапии MUC1. Следовательно, важно знать, демонстрируют ли в этой модели DC аналогичный паттерн экспрессии MUC1. Чтобы определить, присутствует ли MUC1 также на ДК из костного мозга у мышей hMUC1 Tg, мы получили такие ДК путем культивирования клеток костного мозга в присутствии GM-CSF и IL-4 в течение 7 дней с последующим созреванием с использованием LPS в течение еще 24 дней. часАнализ FACS с использованием моноклональных антител 214D4 и DF3 показал экспрессию MUC1, хотя и на более низком уровне по сравнению с людьми. В соответствии с человеческими DC, зрелые DC (CD11c ^hi , класс II ^hi ) мышей Tg экспрессируют больше MUC1, чем незрелые DC (CD11c ^hi , класс II ^lo ) (фиг. 4). Экспрессия CD86 коррелировала с экспрессией HLA-DR, обеспечивая дополнительные доказательства стадии созревания DC (данные не показаны).

Фиг.4.

Экспрессия MUC1 на in vitro культивируемых DC мышей дикого типа и мышей hMUC1 Tg. Заштрихованные гистограммы представляют собой изотипический контроль, а пунктирная (wt) и темная (tg) линии представляют окрашивание MUC1. DC мышей дикого типа и мышей hMUC1 Tg получали из костного мозга, культивировали в присутствии GM-CSF и IL-4 в течение 7 дней и затем созревали с использованием LPS в течение еще 24 часов. Ворота были установлены так, чтобы исключить мертвые клетки и мусор. Незрелые DC и зрелые DC были заблокированы на основании их низкой и высокой экспрессии MHC класса II, соответственно, и были CD11c ^hi .Как незрелые, так и зрелые дендритные клетки анализировали на экспрессию MUC1 с использованием mAb 214D4. Показаны репрезентативные образцы трех различных экспериментов (всего n = 3).

Фиг. 4.

Экспрессия MUC1 на in vitro, культивируемых DC от мышей дикого типа и мышей hMUC1 Tg. Заштрихованные гистограммы представляют собой изотипический контроль, а пунктирная (wt) и темная (tg) линии представляют окрашивание MUC1. DC мышей дикого типа и мышей hMUC1 Tg получали из костного мозга, культивировали в присутствии GM-CSF и IL-4 в течение 7 дней и затем созревали с использованием LPS в течение еще 24 часов.Ворота были установлены так, чтобы исключить мертвые клетки и мусор. Незрелые DC и зрелые DC были заблокированы на основании их низкой и высокой экспрессии MHC класса II, соответственно, и были CD11c ^hi . Как незрелые, так и зрелые дендритные клетки анализировали на экспрессию MUC1 с использованием mAb 214D4. Показаны репрезентативные образцы трех различных экспериментов (всего n = 3).

Нет стимулирующей роли для эндогенного MUC1, присутствующего на клеточной поверхности MoDC

Сначала мы создали незрелые DC путем культивирования моноцитов в течение 6 дней в присутствии IL-4 и GM-CSF и дальнейшего созревания с помощью IL-6, TNF-α, IL-1β и PGE. ₂ .Фенотип этих ДК сходен с рис. 1 (В). Когда инкубацию с DF3 проводили на льду, DC демонстрировали экспрессию MUC1. Напротив, зрелые DC, инкубированные с DF3 при 37 ° C, приводили к подавлению MUC1 клеточной поверхности, в то время как DC, инкубированные с изотипическим контролем, все еще экспрессировали MUC1 (фиг. 5A). Более того, экспрессия MUC1 не могла быть обнаружена на зрелых DC, которые инкубировали в течение 4 дней при 37 ° C в постоянном присутствии анти-MUC1 (фиг. 5B). Чтобы определить, играет ли эндогенный MUC1, присутствующий на клеточной поверхности MoDC, критическую роль в способности стимуляции аутологичных, аллогенных или наивных Т-клеток, мы проверили зрелые DC, экспрессирующие MUC1 (изотип, инкубированный при 37 ° C) или нет (DF3, инкубированный при 37 ° C). ° C) в MLR.Оба типа ДК, по-видимому, вызывают сходную активность (рис. 6).

Рис. 5.

Подавление MUC1 после инкубации с MUC1-специфическим антителом DF3 при 37 ° C. Ворота были установлены так, чтобы исключить мертвые клетки и мусор. Заштрихованные гистограммы представляют собой контроль изотипа. Зрелые MoDC получали культивированием моноцитов из периферической крови в присутствии GM-CSF и IL-4 в течение 6 дней и созревали в течение 2 дней с использованием IL-6, TNF-α, IL-1β и PGE ₂ .(A) Зрелые DC, экспрессирующие MUC1, инкубировали с mAb против MUC1 DF3 (10 мкг / мл) в течение 1 ч на льду или при 37 ° C. Темная линия показывает экспрессию MUC1 на зрелых DC после 1 ч инкубации с mAb DF3 на льду, тогда как пунктирная линия показывает подавление MUC1 на клеточной поверхности после 1 ч инкубации при 37 ° C. Детекцию проводили с кроличьим антимышиным R-PE-Cy5. (B) После 4 дней инкубации зрелых DC в непрерывном присутствии анти-MUC1 DF3 (10 мкг / мл) или изотипического контроля (10 мкг / мл) зрелые DC оценивали на экспрессию MUC1 с помощью анализа FACS с использованием mAb DF3. .Инкубацию проводили в течение 1 ч на льду и детектирование осуществляли кроличьим антимышиным R-PE-Cy5. Зрелые DC, культивированные в присутствии DF3, не проявляли экспрессии MUC1, тогда как зрелые DC, культивированные в присутствии изотипического контроля, все еще демонстрировали экспрессию MUC1. Показана репрезентативная выборка из четырех отдельных экспериментов.

Рис. 5.

Подавление MUC1 после инкубации с MUC1-специфическим антителом DF3 при 37 ° C. Ворота были установлены так, чтобы исключить мертвые клетки и мусор. Заштрихованные гистограммы представляют собой контроль изотипа.Зрелые MoDC получали культивированием моноцитов из периферической крови в присутствии GM-CSF и IL-4 в течение 6 дней и созревали в течение 2 дней с использованием IL-6, TNF-α, IL-1β и PGE ₂ . (A) Зрелые DC, экспрессирующие MUC1, инкубировали с mAb против MUC1 DF3 (10 мкг / мл) в течение 1 ч на льду или при 37 ° C. Темная линия показывает экспрессию MUC1 на зрелых DC после 1 ч инкубации с mAb DF3 на льду, тогда как пунктирная линия показывает подавление MUC1 на клеточной поверхности после 1 ч инкубации при 37 ° C. Детекцию проводили с кроличьим антимышиным R-PE-Cy5.(B) После 4 дней инкубации зрелых DC в непрерывном присутствии анти-MUC1 DF3 (10 мкг / мл) или изотипического контроля (10 мкг / мл) зрелые DC оценивали на экспрессию MUC1 с помощью анализа FACS с использованием mAb DF3. . Инкубацию проводили в течение 1 ч на льду и детектирование осуществляли кроличьим антимышиным R-PE-Cy5. Зрелые DC, культивированные в присутствии DF3, не проявляли экспрессии MUC1, тогда как зрелые DC, культивированные в присутствии изотипического контроля, все еще демонстрировали экспрессию MUC1. Показана репрезентативная выборка из четырех отдельных экспериментов.

Рис. 6.

Эндогенный мембраносвязанный MUC1, присутствующий на DC, не играет никакой роли в способности DC стимулировать Т-клетки. Незрелые MoDC были получены путем культивирования моноцитов из крови в присутствии GM-CSF и IL-4 в течение 6 дней. Дальнейшее созревание индуцировали инкубацией с IL-6, TNF-α, IL-1β и PGE2. Зрелые DC предварительно инкубировали с mAb DF3 (10 мкг / мл) или с изотипическим контролем (10 мкг / мл) в течение 1 ч при 37 ° C. Это приводило к тому, что DC экспрессировали MUC1 клеточной поверхности (инкубация изотипического контроля) или нет (инкубация DF3).Впоследствии полученные DC использовали соответственно в реакции смешанных лимфоцитов для проверки их способности стимулировать аутологичные, аллогенные и наивные Т-клетки. Никакого различия в пролиферации Т-клеток невозможно определить с помощью включения тимидина. Показаны репрезентативные образцы трех отдельных экспериментов.

Рис. 6.

Эндогенный мембраносвязанный MUC1, присутствующий на DC, не играет никакой роли в способности DC стимулировать Т-клетки. Незрелые MoDC были получены путем культивирования моноцитов из крови в присутствии GM-CSF и IL-4 в течение 6 дней.Дальнейшее созревание индуцировали инкубацией с IL-6, TNF-α, IL-1β и PGE2. Зрелые DC предварительно инкубировали с mAb DF3 (10 мкг / мл) или с изотипическим контролем (10 мкг / мл) в течение 1 ч при 37 ° C. Это приводило к тому, что DC экспрессировали MUC1 клеточной поверхности (инкубация изотипического контроля) или нет (инкубация DF3). Впоследствии полученные DC использовали соответственно в реакции смешанных лимфоцитов для проверки их способности стимулировать аутологичные, аллогенные и наивные Т-клетки. Никакого различия в пролиферации Т-клеток невозможно определить с помощью включения тимидина.Показаны репрезентативные образцы трех отдельных экспериментов.

Обсуждение

В этой статье мы показываем, что in vitro MoDC человека экспрессируют ассоциированный с опухолью антиген MUC1 независимо от метода культивирования или используемого коктейля созревания DC. Кроме того, мы описали экспрессию MUC1 на in vivo DC, присутствующих в синовиальной жидкости. Наконец, экспрессия MUC1 может быть обнаружена на ДК костного мозга, полученных от мышей hMUC1 Tg.

Мы подтвердили, что экспрессия MUC1 на in vitro культивируемых MoDC связана с состоянием созревания DC (32).Более того, мРНК MUC1 может быть амплифицирована с помощью ОТ-ПЦР, подтверждая продукцию MUC1, а не приобретение, по-видимому, как в незрелых, так и в зрелых DC. Однако из-за присутствия уже более зрелых DC в незрелой популяции вполне вероятно, что транскрибируемая полоса MUC1 происходит от DC, экспрессирующих уже более высокие уровни CD86 и HLA-DR.

Моноциты CD14 ⁺ периферической крови также оказались положительными по MUC1 (32). Мы подтвердили это наблюдение и продемонстрировали, что свежие моноциты в крови демонстрируют различные (от низкого до среднего) уровни экспрессии MUC1, которые зависят от донора, но сильно повышаются после процедуры выделения.Это говорит о том, что манипуляции с клетками (стресс) вызывают повышенную регуляцию, потому что экспрессия MUC1 снова снижается при культивировании в незрелые DC. Мы подтвердили, что DC Lin ^—, CD33 ⁺ , присутствующие в крови человека, являются MUC1-отрицательными (32), что соответствует концепции, согласно которой экспрессия MUC1 связана с созреванием, поскольку DC в крови находятся в неактивированном состоянии. В твердых органах, таких как миндалины, мы не смогли продемонстрировать экспрессию MUC1 на DC, хотя DC миндалин, по-видимому, имеют зрелый фенотип, судя по анализу FACS.Это указывает на то, что зрелый фенотип DCs in vivo не обязательно подразумевает экспрессию MUC1. Поскольку в тимусе присутствуют DC, которые считаются важными для индукции толерантности, мы проанализировали эти клетки на экспрессию MUC1. Однако ДК тимуса не экспрессировали MUC1. С другой стороны, мы наблюдали экспрессию MUC1 на медуллярных эпителиальных клетках (наша рукопись в стадии подготовки) в соответствии с публикацией Gotter et al. , который описал присутствие различных ассоциированных с опухолью антигенов на медуллярных эпителиальных клетках тимуса (43).Тельца Хассалла, которые состоят из плотно упакованных витков эпителиальных клеток, также демонстрируют высокую экспрессию MUC1.

Мы расширили наблюдение, что MUC1 экспрессируется на in vitro, полученных из MoDC, продемонстрировав, что MUC1 также экспрессируется на in vivo DC, присутствующих в синовиальной жидкости пациентов с артритом . Эта популяция DC определяется экспрессией Lin ^—, CD33 ^hi , HLA-DR ⁺ , CD11c ⁺ и для большинства CD86 ⁺ .Это первое наблюдение экспрессии in vivo MUC1 на DC, что указывает на то, что это не артефакт in vitro . Как показано Balanescu et al. (40), высокодифференцированная субпопуляция ДК, присутствующих в синовиальной жидкости пациентов с клинически активным ревматоидным артритом (показатель активности заболевания 28> 5,1), экспрессирует высокие уровни маркеров активации, таких как HLA-DR, CD86, CD80, CD83, CD11c, CD54. и CD58. Синовиальная жидкость может напоминать культуру зрелых ДК in vitro , поскольку продолжающийся иммунный ответ содержит воспалительные цитокины ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α, что приводит к дальнейшему созреванию / активации ДК (41,44) и возможной повышающей регуляции MUC1.Популяция Lin ^— , CD33 ^int , присутствующая в синовиальной жидкости, не экспрессирует MUC1. Считается, что эта популяция содержит в основном предшественники зрелых ДК. Возможно, что Lin ^— , CD33 ^int DC будут созревать и активировать экспрессию их MUC1 в ответ на цитокины при локальном воспалении. Следовательно, можно предположить, что MUC1 не участвует в миграции активированных ДК в область воспаления. Напротив, предполагается, что экспрессия MUC1 на активированных Т-клетках участвует в миграции Т-клеток.Мы провели некоторые предварительные эксперименты по возможной роли MUC1 в миграции DC, но еще слишком рано делать выводы о какой-либо функциональной роли MUC1 (данные не показаны).

hMUC1 Tg мышей часто используют для иммунотерапевтических стратегий, включая создание DC-вакцин. Следовательно, важно знать, присутствует ли экспрессия MUC1 также на DC этих мышей Tg. Мы действительно наблюдали экспрессию MUC1 на in vitro культивируемых DC из костного мозга. Это наблюдение указывает на то, что мыши hMUC1 Tg в этом отношении также сравнимы с человеческими в отношении их паттерна экспрессии MUC1 in vitro , и поэтому модель на мышах полезна для дальнейших сравнительных исследований.

Было высказано предположение, что MUC1 на опухолевых клетках подавляет активность Т-клеток в результате своей расширенной и жесткой структуры (45). Чтобы определить, играет ли MUC1 стимулирующая или ингибирующая роль на ДК, мы сравнили зрелые ДК, экспрессирующие или не экспрессирующие MUC1 клеточной поверхности, и проанализировали их стимулирующую способность в MLR. Однако не было обнаружено никакой разницы в способности стимуляции аутологичных, аллогенных и наивных Т-клеток. Это говорит о том, что MUC1 не участвует в стимулирующей активности, которую DC проявляют по отношению к Т-клеткам.Поскольку MUC1 экспрессируется зрелыми / активированными DCs in vitro , а также in vivo , это убедительно свидетельствует о том, что существует физиологическая роль MUC1 на DC, которая еще требует дальнейшего выяснения. ICAM-1 был описан как лиганд для MUC1 (46), и, следовательно, может существовать адгезионная функция MUC1 на DC к ICAM-1 положительным клеткам (Т-клеткам или эндотелиальным клеткам). Также возможно, что MUC1 участвует во взаимодействии DC-DC через ICAM-1 или другие лиганды. В настоящее время мы изучаем связывание MUC1 на DC с несколькими другими лигандами.

Это первая публикация, демонстрирующая MUC1 на in vivo DC. Идентификация роли MUC1 на DC человека, а также на DC мышей hMUC1 Tg может быть полезной для понимания функции DC и для создания улучшенного протокола вакцинации против опухолей с использованием (MUC1 и) DC.

Мы благодарим IDM за предоставление нам дендритных клеток и IL-13 и доктора Г. Беннинка (Университетская клиника Кельна, Германия) за тимус. Миндалины были получены в ЛОР-отделении университетской больницы Маастрихта, Нидерланды.Образцы синовиальной жидкости были любезно предоставлены отделением ревматологии университетской больницы Маастрихта, Нидерланды. Мы благодарим доктора С. Гендлера (Mayo Clinic Scottsdale, AZ) за мышей hMUC1 Tg. Мы благодарим доктора J. W. Cohen Tervaert (Отдел клинической иммунологии Маастрихтского университета, Нидерланды) за критическое прочтение рукописи. Это исследование было поддержано грантами Нидерландского фонда рака (2000-235) и Европейского Союза (иммунотерапия рака QLK3-CT-2002_01980).

Список литературы

1

Куглер, А., Stuhler, G., Walden, P. et al.

2000

. Регрессия метастатической почечно-клеточной карциномы человека после вакцинации гибридами опухолевых клеток и дендритных клеток.

Nat. Med.

6

:

332

,2

Броссарт, П., Виртс, С., Стулер, Г., Райхард, В. Л., Канц, Л. и Брюггер, В.

2000

. Индукция цитотоксических ответов Т-лимфоцитов in vivo после вакцинации дендритными клетками с импульсным пептидом.

Кровь

96

:

3102

.3

Гейгер, Дж. Д., Хатчинсон, Р. Дж., Хохенкирк, Л. Ф. et al.

2001

. Вакцинация педиатрических пациентов с солидными опухолями дендритными клетками с импульсным воздействием лизата опухоли может увеличивать количество специфических Т-клеток и опосредовать регрессию опухоли.

Cancer Res.

61

:

8513

,4

Палука, А.К., Дходапкар, М.В., Пацесны, С., Беркхолдер, С., Виттковски, К.М., Стейнман, Р.М., Фэй, Дж. И Баншеро, Дж.

2003

. Однократная инъекция вакцины из дендритных клеток, полученных из предшественников CD34 +, может привести к индукции Т-клеточного иммунитета у пациентов с меланомой IV стадии.

J. Immunother.

26

:

432

,5

Banchereau, J., Palucka, A.K., Dhodapkar, M. et al.

2001

. Иммунные и клинические ответы у пациентов с метастатической меланомой на вакцину из дендритных клеток, полученных из предшественников CD34 (+).

Cancer Res.

61

:

6451

.6

Майер, Т., Тун-Чжи, А., Тассис, А., Юнгиус, К. П., Бург, Г., Даммер, Р. и Нестле, Ф. О.

2003

. Вакцинация пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой с использованием интранодальной инъекции аутологичных дендритных клеток с пульсирующим лизатом опухоли.

Кровь

102

:

2338

,7

Su, Z., Dannull, J., Heiser, A. et al.

2003

. Иммунологические и клинические ответы у пациентов с метастатическим раком почек, вакцинированных дендритными клетками, трансфицированными опухолевой РНК.

Cancer Res.

63

:

2127

,8

Schuler-Thurner, B., Schultz, E. S., Berger, T. G. et al.

2002

. Быстрая индукция опухолеспецифических Т-хелперов типа 1 у пациентов с метастатической меланомой путем вакцинации зрелыми, криоконсервированными, нагруженными пептидами дендритными клетками, происходящими из моноцитов.

J. Exp. Med.

195

:

1279

,9

Зоттер, С., Хагеман, П. К., Лосснитцер, А., Муи, У. Дж. И Хильгерс, Дж.

1988

. Распределение полиморфного эптителиального муцина человека в тканях и опухолях.

Cancer Rev.

11

:

55

.10

Treon, S. P., Mollick, J. A., Urashima, M. et al.

1999

. Основной белок Muc-1 экспрессируется на клетках множественной миеломы и индуцируется дексаметазоном.

Кровь.

93

:

1287

.11

Brugger, W., Buhring, H.J., Grunebach, F. et al.

1999

. Экспрессия эпитопов MUC-1 в нормальном костном мозге: значение для обнаружения микрометастатических опухолевых клеток.

J. Clin. Онкол.

17

:

1535

.12

Чанг, Дж. Ф., Чжао, Х. Л., Филлипс, Дж. И Гринбург, Г.

2000

. Эпителиальный муцин, MUC1, экспрессируется на Т-лимфоцитах в состоянии покоя и может действовать как негативный регулятор активации Т-клеток.

Cell Immunol.

201

:

83

,13

Агравал, Б., Кранц, М. Дж., Паркер, Дж. И Лонгенекер, Б. М.

1998

. Экспрессия муцина MUC1 на активированных Т-клетках человека: значение для роли MUC1 в нормальной иммунной регуляции.

Cancer Res.

58

:

4079

,14

Ван Клинкен, Б. Дж., Деккер, Дж., Буллер, Х. А. и Эйнерханд, А. В.

1995

. Структура и экспрессия гена муцина: защита против адгезии.

г. J. Physiol.

269

:

G613

,15

Корреа И., Планкетт Т., Влад А. и др.

2003

. Форма и характер экспрессии MUC1 на активированных Т-клетках in vivo или in vitro предполагает функцию в миграции Т-клеток.

Иммунология

108

:

32

,16

Ho, SB, Niehans, GA, Lyftogt, C., Yan, PS, Cherwitz, DL, Gum, ET, Dahiya, R. and Kim, YS

1993

.Неоднородность экспрессии гена муцина в нормальных и опухолевых тканях.

Cancer Res.

53

:

641

,17

Brossart, P., Schneider, A., Dill, P. et al.

2001

. Эпителиальный опухолевый антиген MUC1 экспрессируется при гематологических злокачественных новообразованиях и распознается MUC1-специфическими цитотоксическими Т-лимфоцитами.

Cancer Res.

2001,

61

:

6846

,18

Тейлор-Пападимитриу, Дж. И Эпенетос, А.А.

1994

.Использование измененных паттернов гликозилирования при раке: прогресс и проблемы в диагностике и терапии.

Trends Biotechnol.

12

:

227

,19

Карр-Брендель, В., Маркович, Д., Феррер, К., Смит, М., Тейлор-Пападимитриу, Дж. И Коэн, Э. П.

2000

. Иммунитет к клеткам рака молочной железы мышей, модифицированный для экспрессии MUC-1, антигена рака молочной железы человека, у трансгенных мышей, толерантных к MUC-1 человека.

Cancer Res.

60

:

2435

.20

Acres, B., Apostolopoulos, V., Balloul, J. M., Wreschner, D., Xing, P. X., Ali-Hadji, D., Bizouarne, N., Kieny, M. P. и McKenzie, I. F.

2000

. MUC1-специфические иммунные ответы у трансгенных мышей MUC1 человека, иммунизированных различными вакцинами MUC1 человека.

Cancer Immunol. Immunother.

48

:

588

,21

Лис, К. Дж., Апостолопулос, В., Эйкерс, Б., Рамшоу, И., Рамзи, А., Онг, С. С. и Маккензи, И. Ф.

2000

. Иммунотерапия маннаном-MUC1 и IL-12 у трансгенных мышей MUC1.

Вакцина

19

:

158

,22

Коидо, С., Кашиваба, М., Чен, Д., Гендлер, С., Куфе, Д. и Гонг, Дж.

2000

. Индукция противоопухолевого иммунитета путем вакцинации дендритных клеток, трансфицированных РНК MUC1.

J. Immunol.

165

:

5713

,23

Соарес, М. М., Мехта В. и Финн О. Дж.

2001

. Три разные вакцины на основе пептида MUC1 из 140 аминокислот с семью тандемно повторяющимися опухолеспецифическими эпитопами вызывают различные иммунные эффекторные механизмы у мышей дикого типа по сравнению с трансгенными мышами MUC1 с различным потенциалом отторжения опухоли.

J. Immunol.

166

:

6555

.24

Чен, Д., Ся, Дж., Танака, Ю., Чен, Х., Коидо, С., Вернет, О., Мукерджи, П., Гендлер, С.Дж., Куфе Д. и Гонг Дж.

2003

. Иммунотерапия спонтанной карциномы молочной железы слиянием дендритных клеток и муцин-1-положительных клеток карциномы.

Иммунология

109

:

300

,25

Гойдос, Дж. С., Элдер, Э., Уайтсайд, Т. Л., Финн, О. Дж. И Лотце, М. Т.

1996

.Фаза I испытания синтетической муциновой пептидной вакцины. Индукция специфической иммунной реактивности у больных аденокарциномой.

J. Surg. Res.

63

:

298

0,26

Scholl, S. M., Balloul, J. M., Le Goc, G. et al.

2000

. Рекомбинантный вирус осповакцины, кодирующий человеческие MUC1 и IL2, в качестве иммунотерапии у пациентов с раком груди.

J. Immunother.

23

:

570

,27

Печер Г., Харинг А., Кайзер Л.и Thiel, E.

2002

. Ген муцина (MUC1) трансфицировал дендритные клетки в качестве вакцины: результаты клинических испытаний фазы I / II.

Cancer Immunol. Immunother.

51

:

669

,28

Реддиш, М., Маклин, Г. Д., Коганти, Р. Р., Кан-Митчелл, Дж., Джонс, В., Митчелл, М. С. и Лонгенекер, Б. М.

1998

. CTL, ограниченные анти-MUC1 класса I, у пациентов с метастатическим раком молочной железы, иммунизированных синтетическим пептидом MUC1.

Внутр. J. Рак.

76

:

817

.29

Караникас В., Хванг Л. А., Пирсон Дж. и др.

1997

. Антитела и Т-клеточные ответы пациентов с аденокарциномой, иммунизированных слитым белком маннан-MUC1.

J. Clin. Вкладывать деньги.

100

:

2783

.30

Маруяма, К., Акияма, Ю., Нара-Ашизава, Н., Ходзё, Т., Ченг, JY, Мидзугути, Х., Хаякава, Т. и Ямагути, К.

2001

. Опосредованная аденовирусом трансдукция гена MUC1 в дендритные клетки крови человека.

J. Immunother.

24

:

345

.31

Havenga, M. J., Lemckert, A. A., Ophorst, O. J. et al.

2002

. Использование природного разнообразия тропизма аденовирусов для лечения и профилактики заболеваний.

J. Virol.

76

:

4612

.32

Уайкс, М., Макдональд, К. П., Тран, М., Куин, Р. Дж., Син, П. Х., Гендлер, С. Дж., Харт, Д. Н. и Макгукин, М. А.

2002

. Эпителиальный муцин MUC1 (CD227) экспрессируется активированными дендритными клетками.

J. Leukoc. Биол.

72

:

692

.33

Боккаччо, К., Жакод, С., Кайзер, А., Бойер, А., Абастадо, Дж. П. и Нардин, А. Дж.

2002

. Определение фактора созревания дендритных клеток клинической степени.

Immunother.

25

:

88

.34

Томас Р. и Липски П. Е.

1994

. Подмножества дендритных клеток периферической крови человека. Выделение и характеристика клеток-предшественников и зрелых антигенпрезентирующих клеток.

J. Immunol.

153

:

4016

.35

Lekkerkerker, A. and Logtenberg, T.

1999

. Фаговые антитела против субпопуляций дендритных клеток человека, полученные с помощью селекции на основе проточной цитометрии на свежевыделенных клетках.

J Immunol Methods.

231

:

53

,36

Томас Р. и Куинн К.

1996

. Функциональная дифференциация дендритных клеток при ревматоидном артрите: роль CD86 в синовиальной оболочке.

Дж.Иммунол.

156

:

3074

0,37

Bendriss-Vermare, N., Barthelemy, C., Durand, I. et al.

2001

. Тимус человека содержит продуцирующий IFN-α CD11c (-), миелоидный CD11c (+) и зрелые встречно-штыревые дендритные клетки.

J. Clin. Вкладывать деньги.

107

:

835

0,38

Саммерс, К. Л., Хок, Б. Д., Маккензи, Дж. Л. и Харт, Д. Н.

2001

. Фенотипическая характеристика пяти подмножеств дендритных клеток миндалин человека.

г. J. Pathol.

159

:

285

,39

Йонулейт, Х., Кун, У., Мюллер, Г., Стейнбринк, К., Парагник, Л., Шмитт, Э., Кноп, Дж. И Энк, AH

1997

. Провоспалительные цитокины и простагландины вызывают созревание мощных иммуностимулирующих дендритных клеток в условиях отсутствия сыворотки у плода теленка.

евро. J. Immunol.

27

:

3135

.40

Баланеску, А., Раду, Э., Нат, Р., Регалия, Т., Божинка, В., Предеску, В.and Predeteanu, D.

2002

. Костимуляторные и адгезионные молекулы дендритных клеток при ревматоидном артрите.

J. Cell. Мол. Med.

6

:

415

.41

Томас Р., Дэвис Л. С. и Липски П. Э.

1994

. Ревматоидная синовиальная оболочка обогащена зрелыми антигенпрезентирующими дендритными клетками.

J. Immunol.

152

:

2613

.42

Lettesjo, H., Nordstrom, E., Strom, H., Nilsson, B., Glinghammar, B., Dahlstedt, L.and Moller, E.

1998

. Цитокины синовиальной жидкости у пациентов с ревматоидным артритом или другими артритическими поражениями.

Сканд. J. Immunol.

48

:

286

.43

Готтер, Дж., Брорс, Б., Хергенхан, М. и Кевски, Б.

2004

. Медуллярные эпителиальные клетки тимуса человека экспрессируют очень разнообразный набор тканеспецифичных генов, совместно локализованных в хромосомных кластерах.

J. Exp. Med.

199

:

155

.44

Сантьяго-Шварц, Ф., Ананд, П., Лю, С. и Карсонс, С. Е.

2001

. Дендритные клетки (ДК) при ревматоидном артрите (РА): клетки-предшественники и растворимые факторы, содержащиеся в синовиальной жидкости при РА, образуют подмножество миелоидных ДК, которые преимущественно активируют ответы Th2 воспалительного типа.

J. Immunol.

167

:

1758

.45

ван де Виль-ван Кеменаде, Э., Лигтенберг, М.Дж., де Бур, А.Дж., Буйс, Ф., Вос, Х.Л., Мелиф, С.Дж., Хилкенс, Дж. И Фигдор, КГ

1993

.Эпизиалин (MUC1) подавляет взаимодействие цитотоксических лимфоцитов с клетками-мишенями.

J. Immunol.

151

:

767

.46

Хаяси, Т., Такахаши, Т., Мотоя, С., Исида, Т., Ито, Ф., Адачи, М., Хинода, Ю. и Имаи, К.

2001

. Главный белок муцина MUC1 связывается с доменом 1 ICAM-1.

Пищеварение

63

(Дополнение):

87

.

© 2004 Японское общество иммунологии

IJERPH | Бесплатный полнотекстовый | В поисках факторов, отрицательно влияющих на иммунитет к коклюшу у детей дошкольного возраста до введения первой ревакцинальной вакцины

1.Введение

Детская иммунизация — важный элемент специфической первичной профилактики и созревания механизмов гуморального иммунитета. Развитие иммунологической компетентности начинается во внутриутробной жизни. С рождения система созревает в основном за счет стимуляции антигенами. Значительное увеличение концентрации иммуноглобулинов (IgG) происходит последовательно со второго полугодия ребенка до 15 лет, только тогда оно достигает значений, аналогичных показателям взрослых [1,2]. Защитная вакцинация играет важную роль в развитии специфический активный гуморальный иммунитет.С другой стороны, как материнское недоедание, так и младенческий низкий вес при рождении могут иметь негативное влияние на работу иммунной системы в более позднем возрасте. Гигиенический образ жизни, разумное питание, частота и течение инфекций также играют жизненно важную роль [3]. Керлюш — очень заразное респираторное заболевание, вызываемое грамотрицательной бактерией Bordetella pertussis. Одно только заболевание коклюшем обеспечивает длительный иммунитет, но не исключает повторного заражения [4]. Заболевание встречается во всех возрастных группах; однако его течение наиболее тяжело у младенцев из-за незрелости их дыхательной и иммунной систем, а также из-за их возраста из-за отсутствия полной или даже предварительной вакцинации.Поэтому главным приоритетом активной иммунопрофилактики коклюша является иммунизация младенцев, у которых могут развиться тяжелые осложнения, такие как пневмония, апноэ, судороги, энцефалопатия или даже смерть [5,6]. Из-за общей вакцинации цельноклеточными вакцинами DTP (или DTwP). содержащих суспензию Bordetella pertussis, заболеваемость коклюшем снизилась во всем мире. Однако использование этих препаратов связано с общими местными и системными побочными реакциями, что привело к замене вакцин DTwP на бесклеточные вакцины DTaP в развитых странах [7,8,9].Несмотря на то, что значительная часть населения вакцинирована, коклюш по-прежнему является серьезной проблемой общественного здравоохранения, и в европейских странах регистрируются очаги эпидемии. Основная причина рецидива заболевания — быстрая потеря иммунитета, а именно через 7–20 лет после перенесенного заболевания и через 5–10 лет после вакцинации препаратами DTaP. [10,11,12]. Сравнение заболеваемости коклюшем во многих странах затруднено из-за различий в системах эпидемиологического надзора и диагностики, применения различных вакцин, а также различных графиков вакцинации [13].Заболеваемость коклюшем все еще растет в развитых странах, хотя иммунопрофилактика широко доступна. В Европейском союзе (ЕС) наблюдается многократное увеличение заболеваемости коклюшем только среди взрослых и относительно низкий уровень смертности среди младенцев младшего возраста. старше 1 года. Однако в США в 2004–2010 гг. Были отмечены тяжелые осложнения, в том числе несколько десятков смертей от коклюша у детей младше 3 месяцев [14,15,16,17]. В Польше за последние годы заболеваемость коклюшем также выросла. .Последние эпидемиологические данные показывают, что в 2012 г. было зарегистрировано более чем трехкратное увеличение заболеваемости по сравнению с данными 2011 г. Самый высокий уровень заболеваемости обнаружен у подростков и молодых людей, которым в детстве была введена последняя доза вакцины [18 , 19,20,21]. В ответ на ухудшение эпидемиологической ситуации во всем мире, вызванной заболеваемостью коклюшем, Глобальная инициатива по коклюшу (GPI) обновила руководящие принципы вакцинации против коклюша в 2005 году. Была отмечена необходимость усиления трех стратегий, а именно: то есть вакцинация матери, новорожденного и членов семьи или людей из ближайшего окружения (стратегия кокона).По оценке GPI, плановая вакцинация подростков вместе с коконом может снизить заболеваемость коклюшем у младенцев на 50%. С 2006 г. рекомендуется внедрить эту стратегию во всех странах, располагающих соответствующими ресурсами. Одновременно рекомендации по вакцинации DTaP, выпущенные Консультативным комитетом по практике иммунизации (ACIP), также включали людей в возрасте ≥65 лет, особенно тех, кто может иметь тесный контакт с младенцами [19,22,23,24].

С 2016 года Польская программа иммунизации (PIP) включает четыре обязательные дозы первичной вакцинации против коклюша, одну ревакцинацию и одну дополнительную ревакцинацию в возрасте 14 лет.Для младенцев в возрасте до 16–18 месяцев он предписывает полный цикл первичной вакцинации комбинированными препаратами DTwP (цельноклеточная вакцина) или DTaP (бесклеточная вакцина), который состоит из трех доз и одной ревакцинации. PIP возмещает бесклеточные коклюшные вакцины только младенцам и детям с высоким клиническим риском. Бустерные вакцины DTaP вводят 6-летним детям, а вакцины dTap, которые представляют собой препараты с пониженным содержанием бесклеточного коклюшного компонента, вводят 14-летним. В соответствии с PIP вакцинация против коклюша проводится в рамках цикла других обязательных первичных прививок, которые чаще всего включают вакцинацию против HBV, полиомиелита (IPV) и Haemophilus influenzae типа b (Hib), а также вакцинацию против кори, эпидемического паротита и краснухи (MMR). а также с 2017 года вакцинация против Streptococcus pneumoniae.

Целью исследования является выявление факторов, отрицательно влияющих на иммунитет к вакцине против коклюша у детей дошкольного возраста до введения первой ревакцинальной вакцины.

2. Материалы и методы

2.1. Детская исследовательская группа

Исследование проводилось на 352 белых детях в возрасте 4,5–5,9 лет, которые были госпитализированы в Университетскую детскую больницу в Люблине (Польша) с 1 января 2012 г. по 31 декабря 2015 г. Около 40% детей имели были впервые диагностированы астма в раннем детстве и прошли лечение в соответствии с критериями GINA (Глобальная инициатива по борьбе с астмой) 2012 г., то есть низкие дозы ингаляционных кортикостероидов (ICS), принимаемые постоянно, и β2-миметики короткого действия (SABA), принимаемые временно [25] .Матери исследованных детей не были вакцинированы против коклюша во время беременности. Основными критериями включения, которым необходимо было соответствовать, были представители мужского и женского пола, прошедшие все обязательные прививки от рождения до 2–2,5 лет в соответствии с Польской программой иммунизации на 2008–2009 годы. Другие критерии включали период не менее 3 лет после последней дозы вакцины против коклюша и отсутствие иммунодефицита у детей.

Критериями исключения были следующие: пребывание в больнице по причине инфекционного заболевания (включая коклюш), возникновение инфекции или иммуносупрессивное лечение в течение двухмесячного периода, предшествующего исследованию антител в сыворотке.

Медицинские данные о детях были собраны из обновленной больничной документации и карт иммунизации, а также на основе интервью с их родителями.

Из 360 детей, отвечающих критериям отбора в начале исследования, 8 человек были исключены, в том числе 2 ребенка из-за отсутствия соответствующих медицинских карт иммунизации, также 2 ребенка из-за неполных обязательных защитных прививок и 4 ребенка, родители которых отказались дать согласие на вакцинацию. иммунологический анализ крови их ребенка.В конечном итоге анализ был проведен с участием 352 детей, которые участвовали до конца исследования.

Комитет по биоэтике Медицинского университета Люблина (Польша) одобрил исследование (№ KE-0254/176/2011). Исследование проводилось в рамках исследовательского проекта DS.514 / 2012-2015, финансируемого Медицинским университетом Люблина. Дети, которые прошли квалификацию для исследования, были дошкольниками; таким образом, устное согласие детей и письменное информированное согласие обоих родителей было получено до начала исследовательских процедур.

Всего 176 детей были иммунизированы следующими вакцинами: 3 основные дозы моновалентной вакцины против гепатита В (HBV) через 24 часа после рождения, затем в возрасте 2 и 7 месяцев; 2 основные дозы и одна ревакцинация инактивированной полиомиелитной вакцины (ИПВ) в возрасте 4, 6 и 16 месяцев; 3 основных дозы и одна ревакцинация Haemophilus influenzae типа b (Hib) в возрасте 2, 4, 6 и 16 месяцев; и три основные дозы и одна бустерная трехкомпонентная цельноклеточная комбинированная вакцина против дифтерии и коклюша (АКДС) в возрасте 2, 4, 6 и 16 месяцев.

Остальным 176 детям были введены три дозы и одна ревакцинация шестикомпонентной вирусной и бактериальной вакцины HBV-DTaP-IPV-Hib (Infanrix hexa) с бесклеточным коклюшным компонентом в возрасте 2, 4, 6 и 16 месяцев.

Все дети были вакцинированы одной дозой трехкомпонентной комбинированной вакцины MMR в возрасте 13 месяцев. Исследование проводилось на основе алгоритма, представленного на рисунке 1.

2.2. Серологический анализ

Для серологического анализа у голодных детей были взяты образцы крови утром второго дня их пребывания в больнице.Всего было собрано 4,7 мл венозной крови с помощью системы S-Monovette® 4,9 мл с активатором свертывания (Sarstedt, Nümbrecht, Германия). Затем кровь центрифугировали при 300 × g в течение 10 мин при 4 ° C. Полученные сыворотки собирали в полиэтиленовые пробирки Эппендорфа объемом 1,5 мл и хранили замороженными при -20 ° C до анализа. Ни один из образцов не показал следов гемолиза.

Иммуноферментный метод ELISA применялся для оценки иммунитета вакцины против столбняка, дифтерии, коклюша, Haemophilus influenzae типа B (Hib), полиомиелита (IPV), эпидемического паротита, краснухи и кори.Использовались сертифицированные диагностические тесты: концентрацию антител IgG измеряли с помощью набора IBL International GmbH (Гамбург, Германия), а концентрацию антител против столбняка проверяли с помощью ELISA Automation / Cortez Diagnostics, Калабасас, Калифорния, США). Исследование проводилось с помощью устройства для считывания этикеток VICTOR ™ X3 Multilabel Plate Reader от Perkin Elmer, (Уолтем, Массачусетс, США). Данные были получены на микропланшет-ридере с использованием программы WorkOut 2.0. Уровень вакцинных антител к гепатиту B определяли хемилюминесцентным методом с помощью системы иммуноанализа ADVIA Centaur XP от Siemens Healthineers (Эрланген, Германия).

Измерение уровня антител IgG проводилось в соответствии с инструкциями производителя. Защитные значения титров антител IgG для проанализированных вакцинаций были получены в соответствии с процедурами производителей и с учетом периода после последней дозы рудиментарной вакцинации: 1,0 МЕ / мл для IgG против дифтерии и столбняка; 10 МЕ / мл противококлюшных IgG против коклюшного токсина (PT) и нитчатого гемагглютинина (FHA) Bordetella pertussis; 12.5 мМЕ / мл для IgG к HBV; 12 мМЕ / мл для IgG к вирусу полиомиелита типа 1, 2 и 3; 12 Ед / мл для IgG против эпидемического паротита; 12 МЕ / мл для IgG против краснухи; 1,0 мкг / мл для IgG против Hib и 300 мМЕ / мл для IgG против кори.

2.3. Статистический анализ

Статистический анализ непрерывных переменных был представлен в виде средних арифметических и стандартных отклонений (SD). Распределение непрерывных переменных было проверено с помощью теста Шапиро-Уилка. В зависимости от типа распределения статистическая значимость различий проверялась с помощью t-критерия Стьюдента или U-критерия Манна-Уитни.Распределения дискретных переменных были представлены в виде чисел и процентов, а их межгрупповые сравнения были проверены с использованием критерия хи-квадрат и точного критерия Фишера. Кроме того, был проведен анализ логистической регрессии для определения доли шансов (OR) для сосуществующих характерных факторов для более низкого уровня антител после вакцинации против коклюша и их 95% доверительных интервалов (CI). Кроме того, был применен логистический регрессионный анализ (множественная регрессия GLZ, пробит-модель, лучшие подмножества) для определения связи между анализируемыми характеристиками и категоризированными титрами коклюшных антител.Тест Вальда использовался для определения значимости объясняющих переменных (предикторов) в предполагаемой модели. Все расчеты были выполнены с использованием программы Statistica 12 (StaSoft, Tulsa, OK, USA). Порог значимости для всех тестов был установлен как p <0,05.

4. Обсуждение

Условия соответствующего иммунного ответа включают генетические особенности вакцинируемого человека, его возраст, пол, расу, наличие материнских антител, общее клиническое состояние, а также воздействие дифференцированных модификаторов окружающей среды.С возрастом происходят некоторые нарушения работы иммунной системы, и ее функции снижаются, что имеет важное значение для здоровья и жизни взрослых и стареющих людей. Следствием генетического ремоделирования является более высокая восприимчивость этих людей к инфекционным заболеваниям и снижение эффективности вакцинации [26, 27]. Защита от инфекционных заболеваний у младенцев имеет большое значение и достигается за счет материнских антител IgG, которые проникают через барьер. плаценты, а затем и антител IgA в грудном молоке, вырабатываемых матерью в ответ на инфекцию.Материнское грудное молоко богато веществами, которые защищают ребенка от бактериальной инфекции и поддерживают его развивающуюся иммунную систему. Тем не менее доказано, что эти вещества не обладают достаточными защитными функциями при некоторых инфекционных заболеваниях, в том числе при коклюше. Вышеупомянутые результаты исследования также предполагают, что тип питания младенцев не влияет на титры вакцин-индуцированных антител [1,2,3]. Ответ на вакцинацию также зависит от пола. Женщины разных возрастных групп вырабатывают более специфические антитела, и некоторые побочные реакции отмечаются чаще после введения вакцин.Индивидуальные переменные в ответ на вакцинацию также являются результатом полиморфизма отдельных нуклеотидов, участвующих в специфическом и неспецифическом ответе на бактериальные вакцины, который играет важную роль в усилении клеточного ответа на бесклеточную вакцину против коклюша [28,29]. В этом исследовании пол не определял индуцированный вакциной ответ против коклюша. Иммунная система младенца или маленького ребенка может распознавать миллионы антигенов и реагировать на них одновременно. Количество антигенов, вводимых в вакцины, составляет незначительный процент от стоимости.Многочисленные исследования показали, что иммунный ответ одинаков как на многокомпонентные, так и на комбинированные вакцины. Следовательно, одновременное введение нескольких вакцин не влияет отрицательно на иммунный ответ. Более того, производство специфических антител и создание иммунных клеток памяти аналогично раздельному введению вакцин. Иммунный ответ на вакцинацию также зависит от клинического состояния вакцинированного человека и сопутствующих заболеваний. Эти факторы могут быть причиной отсутствия реакции на вакцинацию и повышенного катаболизма антител, а также их потери через пищеварительную систему и почки [30,31,32].По данным ВОЗ, охват вакцинацией против коклюша в мире составляет около 86%. Широкое применение коклюшной вакцинации, как бесклеточной (АП), так и цельноклеточной (цельноклеточной), оказалось весьма благоприятным для снижения частоты заболевания во всем мире, хотя, несмотря на внедрение защитных вакцинаций, болезнь все еще сохраняется. не полностью контролируется [19]. В нашем исследовании 88% младенцев (n = 311) достигли титра антител, указывающего на иммунитет, после завершения трехлетнего периода рудиментарной вакцинации против коклюша.Иммунизация беременных женщин против коклюша является эффективной стратегией профилактики заболевания у младенцев (33,34,35,36). Ни одна из матерей, участвовавших в нашем исследовании, не была вакцинирована против Bordetella pertussis во время беременности. По данным ВОЗ, охват вакцинации против коклюша в мире составляет около 86%. Широкое распространение вакцинации против коклюша, как бесклеточной (AP), так и цельноклеточной (цельноклеточной), оказалось очень благоприятным для снижения частоты этого заболевания во всем мире, хотя несмотря на проведение защитных вакцинаций, болезнь все еще не контролируется полностью [19].В нашем исследовании 88% младенцев (n = 311) достигли титра антител, указывающего на иммунитет, после завершения трехлетнего периода рудиментарной вакцинации против коклюша. Иммунизация беременных женщин против коклюша является эффективной стратегией профилактики заболевания у младенцев (33,34,35,36). Ни одна из матерей, участвовавших в нашем исследовании, не была вакцинирована против Bordetella pertussis во время беременности. Исследования показали, что вакцины против коклюша цельноклеточные и бесклеточные не обеспечивают долговременной защиты от атрофии, хотя назначают бустеры.Итальянское проспективное рандомизированное исследование Salmaso et al. показали, что защита длилась 6 лет после того, как базовая вакцинация была покрыта двумя разными бесклеточными вакцинами, содержащими 3 антигена Bordetella pertussis. Они установили, что вакцина эффективна на 76–86% в течение первых 6 лет жизни и достигает диапазона 76–86% [28]. Однако сохранение защиты через 5 лет после вакцинации было описано Gustaffson et al., Которые оценили долгосрочную эффективность вакцины DTaP, вводимой шведским детям в возрасте 3, 5 и 12 месяцев.Повышенная распространенность коклюша наблюдалась у детей в возрасте 6–8 лет [12]. В свою очередь, Witt et al. оценили период защиты после вакцинации АКДС у детей во время эпидемии коклюша в 2010 г. в Калифорнии, США. Выявлен 171 человек с лабораторно подтвержденным коклюшем. Снижение фактической эффективности вакцины (24%) отмечалось в группе 8–12-летних, тогда как у 2–7-летних и 13–18-летних она составляла 41% и 79% соответственно. Причиной более высокой заболеваемости коклюшем у детей 8–12 лет была признана атрофия вакцино-индуцированного иммунитета после введения бустера DTaP детям дошкольного возраста [34].Эффективность противококлюшных препаратов следует рассматривать с точки зрения индивидуальной защиты от заболевания, периода защиты и возможности выживания при передаче патогена, чтобы обеспечить коллективный иммунитет, индуцированный вакциной. Защитный титр антител сохраняется относительно короткое время по сравнению с ожиданиями, как и при других вакцинациях [35]. В американском клиническом контролируемом исследовании, охватывающем период с января 2006 г. по июнь 2011 г., поствакцинальная защита оценивалась у вакцинированных школьников. с АКДС в возрасте 47–84 мес.Авторы сравнили группу из 277 детей, у которых коклюш был подтвержден методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), с двумя контрольными группами: 3318 детей с отрицательной оценкой методом ПЦР для проверки наличия Bordetella pertussis и 6086 детей, отобранных по некоторым данным. особенности населения. Было сказано, что с каждым годом после введения пятой дозы DTaP риск заражения коклюшем увеличивался в среднем на 42% (OR: 1,42; 95% Cl: 1,21–1,66). Самый высокий процент положительных результатов с помощью метода ПЦР был получен у детей в возрасте 8–11 лет, которым в возрасте 4–6 лет сделали пять доз вакцины DTaP [36,37,38,39].Возможность атрофии иммунитета, вызванного вакциной DTaP, можно объяснить тем, что в последние десятилетия наблюдается значительный процент молодых людей и взрослых, страдающих коклюшем. Другое исследование также предполагает, что риск коклюша увеличивается у подростков, чей график вакцинации в младенчестве включал исключительно бесклеточные вакцины против коклюша, по сравнению с подростками, которым вводили ≥1 дозу цельноклеточной вакцины против коклюша [40].

Защита от коклюша у детей в возрасте до 5 лет, которым была сделана полная рудиментарная вакцинация, хорошо документирована в литературе.Однако Fisher et al. провели исследование в Канаде и показали, что замена цельноклеточной вакцины на вакцину DTaP была связана с увеличением заболеваемости коклюшем у детей, иммунизированных только DTaP.

Эффективность бесклеточных вакцин может быть ниже, чем у некоторых цельноклеточных вакцин, на что было указано в австралийском исследовании. Sheridan et al. сравнили заболеваемость коклюшем у детей, иммунизированных тремя цельноклеточными вакцинами против дифтерии, столбняка и коклюша (DTwP), с заболеваемостью детей, которым вводили три дозы вакцины DTaP в рамках первичной иммунизации.В течение 10 лет после первичной иммунизации, как во время эпидемий, так и в годы без эпидемий, риск заражения коклюшем у детей, вакцинированных DTwP, был ниже, чем у детей, вакцинированных DTaP. Аналогичные результаты были достигнуты в американском исследовании детей, родившихся в то время, когда цельноклеточные вакцины были заменены бесклеточными [14,30,40,41,42]. В этом исследовании Liko et al. продемонстрировали, что дети, иммунизированные DTaP, заражались коклюшем чаще, чем дети, получающие цельноклеточные вакцины в рамках первичной иммунизации.Однако клинические испытания также показали, что цельноклеточные вакцины против коклюша (АКДС) могут значительно различаться по эффективности, а иммуногенность некоторых из них колеблется в пределах 30–50% [9,43]. В нашем исследовании высокий поствакцинальный титр достоверно чаще наблюдался в группе детей, вакцинированных комбинированными препаратами АКДС. Основным источником заражения коклюшем у младенцев и детей раннего возраста являются взрослые. Младенцы, заболевшие коклюшем, подтвержденные лабораторными исследованиями, обследовались в течение 20 месяцев в 4 странах.В 70% случаев подтвержден контакт с инфицированным взрослым, а в 50% случаев отмечено активное заражение коклюшем у одного из родителей. Вышеупомянутые результаты показывают, насколько важно введение бустеров (dTpa) взрослым (беременным матерям, отцам, родственникам в возрасте ≥65 лет), если они проводят много времени со своими детьми, особенно с теми, у кого была неполная иммунизация против коклюша [40,44,45 В Польше уровень иммунизации детей против коклюша был высоким (94–96%), хотя Польша является одной из немногих стран, которые все еще используют цельноклеточные (АКДС) препараты в составе ГПГ, в то время как бесклеточные (АКДС) вакцины доступный.Большинство развитых стран отказались от цельноклеточных вакцин в пользу безопасности детей [4,36,46].

В нашем исследовании у некоторых детей не было защитных титров антител против коклюша примерно через 3 года после полного цикла рудиментарной иммунизации (4 дозы; n = 41). Однако стоит отметить, что все родители младенцев, изученных вместе с другими взрослыми людьми из их ближайшего окружения, не были дополнительно вакцинированы против коклюша. В Польше дополнительная иммунизация взрослых членов семьи от коклюша обычно не применяется.Отсутствие защитного титра антител коснулось и других рудиментарных прививок, таких как дифтерия (n = 28), столбняк (n = 18), HBV (n = 11), эпидемический паротит (n = 10) и краснуха (n = 6). Только низкий титр антител против Hib был достоверно связан с низким уровнем антител против коклюша.

Неспособность вакцинированного человека вырабатывать и / или поддерживать удовлетворительный уровень антител после проведения рудиментарной вакцинации или ревакцинации затрагивает около 2–10% вакцинированных здоровых и зависит как от факторов, связанных с вакцинацией, так и от индивидуальных особенностей организма вакцинированного человека.В большинстве случаев тщательное определение иммунологических причин, клинических последствий, а также вопроса об отсутствии ответа является антиген-специфическим или определяется другими факторами, которые часто невозможно определить [8,15]. Перед половым созреванием астма чаще встречается у мальчиков, чем у мальчиков. в девушках. Многие аспекты гендерных различий в развитии и прогрессировании астмы требуют дальнейших исследований. На это влияют как гормональные, так и генетические факторы. Известно, что некоторые полиморфизмы особенно связаны с астмой у женщин.Более того, влияние гормонов на астму и атопию требует изучения в отношении врожденного и адаптивного иммунитета у обоих полов [47]. На основе исследований было обнаружено, что специфический IgG4, индуцированный аллергенспецифической иммунотерапией (SIT), является иммунологическим маркером. связано с возникновением клинической толерантности. Уровни IgG4 анализировали семикратно (на следующих неделях: 0, 5, 10, 25, 52, 104 и 156). После этого 156-недельного цикла подкожного введения SIT Dermatophagoides pteronyssinus (Der p) у 226 детей и 109 взрослых с аллергическим ринитом и / или астмой не было обнаружено различий между мужчинами и женщинами в любой момент времени.Таким образом, авторы пришли к выводу, что дети более чувствительны к SIT, показывая клиническое улучшение и более высокий уровень продукции IgG4 в течение более коротких периодов SIT по сравнению со взрослыми. Повышение специфического IgG4 к Der P отражает специфический иммунный ответ детей на вакцину SIT [48]. Во многих развитых странах изменение образа жизни и питания представляет собой серьезную проблему для здоровья, которая может оказать значительное влияние на иммунную систему и пост-иммунизацию. титр антител [41,42,43].Трудно перечислить все возможные причины отсутствия защитного титра антител против коклюша и других заболеваний, охватываемых вакцинацией в раннем детстве. Тем не менее, модель, которую мы приняли, включала определение параметров, которые отрицательно влияют на значение IgG и, таким образом, формируют иммунитет вакцины к коклюшу.

norflox 200 цена

фмл.

: Используется? ИМП: Инфекция мочевыводящих путей? UVA: Ультрафиолет? UVB:? V: Вольт? V / Q: Соотношение вентиляции и перфузии? V / Q: Соотношение вентиляции и перфузии? VAD:? VaIN: Вагинальная интраэпителиальная неоплазия? Val-HeFT: Валсартан при сердечной недостаточности? Vap.: Make? FT3: свободный трийодтиронин? FT4: свободный тироксин? FTA-ABS: абсорбция флуоресцентных трепонемных антител? FTI: индекс свободного тироксина? FTT: отсутствие роста? FUO: лихорадка неизвестного происхождения? FVC: сила жизненной емкости легких? Fx: перелом ; фракция? g: грамм? G6PD: глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа? GA: общая анестезия? GA: общий вид? GABA: гамма-аминомасляная кислота? GAD: генерализованное тревожное расстройство? GAS: стрептококк группы A? GB: желчный пузырь? GB- Вирус C:? GBL: гамма-бутиролактон? GBM: мультиформная глиобластома? GBM: базальная мембрана клубочков? GBP: обходной желудочный анастомоз? GBS: стрептококк группы B? GBS: синдром Гийена-Барре? GC: гонорея? GCS: оценка комы Глазго? GCS : Шкала комы Глазго? G-CSF: гранулоцитарный колониестимулирующий фактор? GDM: желудочно-кишечный диабет? GER: гастроэзофагеальный рефлекс? GERD: гастроэзофагеальный рефлюкс? GF: клубочковая фильтрация? GFR: скорость клубочковой фильтрации? -GT: y-глутамилтранспептидаза (трансфераза)? GGTP:? GH: гормон роста? GHB: гамма-гидроксибутират? GHRH: гормон, высвобождающий гормон роста? GHRIH: гормон, ингибирующий высвобождение гормона роста? GI: желудочно-кишечный? GItestinal GVHD: желудочно-кишечный тракт. болезнь против хозяина? ПОДАРОК: Gamete int рафаллопиевый перенос? GIK: глюкоза, инсулин и калий? GIQLI: индекс качества жизни GI? GIST: желудочно-кишечные стромальные опухоли? GIT: желудочно-кишечный тракт? GLA: y-линоленовая кислота? GLP-1: глюкагоноподобный пептид-1? Gm: Грамм-ГМ захват: Большой захват? GM-CSF: Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор? GN: Гломерулонефрит? GNDC: грамотрицательные диплококки? GnRH: ГОНАДОТРОПИН-ВЫПУСКНОЙ ГОРМОН? GPe: Globus pallidus externa pallidus? GPi ? gr: Зерно? gr.Все доступные лекарства, включая безрецептурные и рецептурные. Сообщите врачу, если у вас аллергия на какие-либо лекарства. : Каждый день? : Половина? SSI: инфекция в месте операции? SSRI: серотонин-селективный ингибитор обратного захвата? SSRI: серотонин-селективные ингибиторы обратного захвата? SSSS: стафилококковый синдром ожога кожи? SSTI: инфекции кожи и мягких тканей? ST: синусовая тахикардия? STAT: Как можно скорее?

Боль в суставах или опухоль. : Принимать четыре раза в день? Q.i.d. : Прошлая история? Px. Обратитесь к документу
Очень сильная мышечная боль или слабость.), asmafort, asmanex twisthaler, aspegic, aspegic 1000, aspegic 500, aspicot, aspinol, aspirin, aspirin migraine шипучая, аспирин защитный эк, аспирин-c шипучий, асталин, астонар, атаканд, атаканд плюс, атаракс, атангимилгексал, атаракс , атохол, атормин, атрикан, атропин глаз, атропина сульфат, атровент, атровент н измеренный, атровент набулизатор, аугментин, аугментин эс, аугментин младенцы, аугментин SR, ауралган ухо, ауреокорт, ауримел, инфурикс, авалокс, авалокс. авандамет, авандарил, авандия тильтаб, авастин, аваксим, аваксим педиатрический, авирал, авлоклор, аводарт, авомин, авонекс им, топор универсальный, аксид, аюартис, аюасмо, аюбес, аюцид, аюдерм, аюгес, аюмейулитеул , аюрин плюс, аюрол, аюрслим, аюсилма, аювиго, аювита форте, азаприн, азмакорт, азомакс, азомицин, азопт офтальмологический, бабилит регидерация, бацимицин, бацимиксин, бактерифлоксы, лактабс, бакттерим, бактробанал, бактробанал, бактробанал, бактробанал, бактробанал, бактробанал , балкапрофен sr, банеоцин, бараклюд, барнетил, барнетил им, батрафен, байкутен, bcool, бебемол, беклазон 100 cfc free, беклофорте, беконаз для носа, бекотид, бекотид ротакапс, бековит, бекозим форте, бефорте, бегрокит шипучий, бекунис травяной, белара, колокольчик, бенелин гф, бенокин, бензак ак, бепантан, бепантан плюс, бепантан плюс berotec, berroca ca & mag.эфф., berroca ca & mag.fc, бетадин, бетадин антисептик, бетадин сухой порошок, бетадин для полоскания рта и антисептик для полоскания рта, бетадин для кожи головы и кожи, бетадин для кожи, хирургический бетадин, бетадин вагинальный, бетаферон подкожный, бетафуцин для кожи, бетаган ликвифилм офтальмический, бетаханс, беталок зок, бетамет кожа, бетасепт для полоскания рта, бетасепт вагинальный, бетасерк, бетазон, бетатен, бетазол, бетазол г, бетноват, бетноват с, бетноват н, применение бетновейта для кожи головы, бетолвекс, бетоптик стерильный офтальмологический, бевасон, бевасон н , бевит, бэкстра, безалип ретард, биафиновая повязка для ран, бикарбонат, бидакин вагинальный душ, бифрил 30, биоуглерод, биодроксил, биогест контроль мочевого пузыря, биогест тонус мочевого пузыря, биогест для облегчения менопаузы, биогест пмс, двупретеракс, биолипер-бисол блефамид ликвифилми офтальмический, блокотенол, бопресс, бокатриол, бондронат, концентрация для инфузии., bonfos, bonidon, bonisan, bonjela, bonviva, bonviva ing prefilled, borax bp, борная кислота bp, борная bp, боспирин, бостромбин, ботокс, брексин, шипучий брексин, бриканил, бриканил дурулы, бриннеркар-позолист, брорезайн , bronchicum n, bronchicum s, broncho — vaxom adult, broncho — vaxom children, bronchobos, broncholase, bronchopront, bronex oral`, bronkovent, brufen, brufen retard, bss sterile irrigating, bucaine, buccastem, budiar presrsd burnaid inh., bufferin , бускопан, буспар, буспар дивидоза, бутацид, буталин, раствор буталина для небулайзера, бувентол, байетта, ca-c шипучий, ca-c vita шипучий, кадует, каламин, каламин bp, кальцижекс, кальций, глюконат кальция bp, растворимый кальций, лейковорин кальция, шипучий кальций сандоз форте, кальцийфолинат эбеве, калгель для прорезывания зубов, шипучий каллимон, кальпол, калпол шесть плюс форте, кальцир, кальтрат с витамином d, кал-вит, камфора bpc, канаре, порошок кансидаса для внутривенной инфузии, кандизол, канестен , canesten combi pack вагинальный, уход за капиллярами с гинко билоба, капокард, капотен, капоз ide, capril, captace, captomex, captophar, карбамид, карбоплатин ebewe, карбозан, кардиопин, кардол, кардура, карелокс плюс, карвидекс, касодекс, castor bp, cataflam, catalin opthalmic, катапресс, каверджект, ceclocare oor, ceclor, ceclor cedax, cefabac, cefadrox, cefatrexyl, cefaxone im / iv, cefix, cefodox, cefotax, cefotaxime im / iv (1 + 1), cefoxime, ceframed, cefrin, cefrom iv, ceftriaxone, ceftriaxone-tabuk im, tab ceftriaxone, tab ceftriaxone, ceftriaxone-tabuk im, tab ceftriaxone, tab ceftriaxone цефузим, цефузим в / в, цефузим пероральный, цефзил, цефзил пероральный, цегровит шипучий, целебрекс, целестон хронодоза, целлцепт, Celltim-h для мужчин, celltim-h для женщин, клеточный лубрикант для глаз, cemaquin, сельдерей Cenovis, комплекс Cenovis echinacea , комплекс cenovis, чеснок и хрен, чеснок cenovis с петрушкой, cenovis ginko plus, тоник для печени cenovis / мягкий чертополох, мужская формула cenovis, centrum adv.формула, centrum jr.w / exta Vitamin C, cephalex, cephalex oral, cephracare, cerazette, cerepara, ceroxim, certican, certican диспергируемый, цетил, цетротид, чампикс, хиброксин, детский совет, детский панадол (5 -12 лет), китайская звезда, хлорохистол, хлорохин, антицидная добавка кальция chooz, хорагон, хориомон, сиалис, цибасен, циклорал, цид, цидомицин взрослый, цидомицин детский, цидофаг ретард, цифлокс, цифран, цилест, цилопралексан уха, цилопралексан уха , cipram, ciprobay, ciprobay hc otic, ciprocin ear / eye, ciprodar fc, ciproflox, ciprofloxacin, ciprohexal, ciprolet, ciprolet rdy, ciprolon, cipromax, cipromax ear / eye, cipromax eye, ciproxromenid пролонгированное высвобождение, цисплатин эбеве, цитроцид магний плюс, цитролин, клафоран иммуноферментный, клафоран внутривенный, клафоран внутривенный, клафотакс имм, клафотакс внутривенный, хламицин, клара, кларазол против перхоти, кларидар, репетабы клариназы, кларитин, кларитин-D с пролонгированным высвобождением, 24 часа кларитт, кларитт fc, ​​кларозип, кленил, клексан, клиндацин-c для местного применения, клинорил, клиокорт, клобат, клофаст, клофен, клофе n cr, клофен ретард, кломид, клопиксол, клорацеф, гвоздика bp, кловир, коамокс — мефа, коамокс — покрытый мефа, коапровал, кокосовый bp, codaphed, co-diovan, codipront, codis soluble, codopalm, codopalm отхаркивающее средство, codopalm отхаркивающее, codopalm, codopalm отхаркивающее средство, codopalm, codopalm отхаркивающее средство, codaphed , облегчение простуды и гриппа с эхинацеей, холодным, колестидом, колфедом, колфед дм, colircusi atropine, глазом / ухом, colircusi гентамицином, глазом / ухом, колломаком, коллиром блю-лэйтер, колмедитеном, колоспазмин, кольпермин, комбивент м.дозовый ингалятор, комбинированная стандартная доза, комбивир, комбизим c, сложный метилсалицилат, комтан, конкавит, концерта, конкор, конфид, конфортид, конигар, контифлод, контратубакс комп., конвулакс, копегус, корактен спансулы, кордарон, кордарон iv, ко -renitec, коргард, коротенол кардотаб, корсодил для полоскания рта, кортифенол для местного применения, кортидерм, кортимакс, кортифенол h для глаз, косопт для глаз, кумадин, крысил, коксикам, козаар, крезофен, крестор, кринон, прогестрон вагинальный, криксан, криксан, карпоптал cromonal nasal, curam forte, curam oral, cusi viral, cusicrom eye, cusicrom nasal, cusicrom oftalmico, cusimolol, cusicrom oftalmico, cusimolol, cusitrin paraciticide, cutivate, cyclo, cyclogest, cyclogyl, cyclosporine, cyclovax, cykmelokapron, cyklokapron, cyclovax, cykmelokapronin, cyklokapron , cypro, cypro-bc, cystone, cyteal, dacrolux eye, daflon с покрытием, daivobet, daivonex, daivonex scalp, daktacort, daktarin, daktarin oral, dalacin, dalacin c, dalacin t, dalacily t decides, daonil, o darrabolin , декадрон, декаль b12, декальцит, шприц декапептил CR (1 + 1), шприц декапептил CR (3 + 3), раствор декапептила для инъекций, декатилен, деконгестил, декозал для носа, декутан, холодная заморозка, глубокое облегчение, деказол пероральный, дельтаринол назальный, дентинокс младенческие колики, прорезывание зубов дентиноксом, депакин пероральный, депакин, депакин хроно SR, депо-медрол, депо-провера im, derm-ade, dermatin, dermizol, dermobactor для кожного применения, dermofix, dermofucin, dermoplast aerosol, dermovate, dermovate scalp application, derm-t, desferal dry, detrusitol, detrusitol retard, деттол антисептик, Dettolocal уход за персоналом, dermofix аппликация на кожу головы, дексалокал-ф, дексанол, дексапантенол, декса-ринаспрей n, дексасалил, дексасалил для кожи головы, дексипан, дексол пероральный, декстрокуф, декстроза 10 мл пластика, декстроза 20 мл пластика, декстроза 5 мл пластика, диабекон, диалон, диамикон диамокс, диамокс парентерально, диане-35, дианеал, дианеал pd1, диафаг, диатаб, диазепам, дицеф, дицетел, дикло, дикло-диспергируемый, диклофаст, диклогезик, диклогезический ретард, дикломакс, диклон, диферин-на, диклофаст , дифлам пероральный, дифлюкан, дифлюкан в / в, дижестив ренни, дигестин, пищеварительная формула, диланил, дилатренд, дилитус, дилзем, дилзем SR, димет, диметапп, диован, дипегелин падиатрический, дипентум, диферелин, дипивефрин hcl, офтальмологический, дипрофос, дипрогента, дипролен, дипросалик, дипросалин, лосьон для скальпирования, дисфролатроз , дисофрол са, дисприл, дитропан, диуэртик, дивидо двойного высвобождения, дизинил, дизист, доабетик, догматил, догматил форте, долобене, долобид, допергин, дормикум, дорофен, дозин, достинекс, доксипрокт плюс, доксипрокт, доксипрокт, доксипрокт, доксипрокт , драмамин, драменекс, драмилин, драмилин падиатрический, дрель, дрель мед розат, дрель лимонная мята, дрель без сахара, дроксарил, дроксил, дулколакс ск, дулсана, далсана мягкий, дульсана с кодеином, думофер, думоксин, думозол, думозол дентал, думозол в / в полиэтиленовые пакеты, думозол вагинальный, дуофильм, дюфалак, дюфастон, дупромекс, дуракан, дурацеф, дурацеф оральный, дурадокс, дуратеарс, дуратоцин, дюспаталин, дувимекс, дуксил, диазид, династат, порошок и растворитель династата, династатпрепарат для порошка и растворителя, династатпрепарат для порошка и растворителя эбистел, эбикса, эбикса оральный, экавит, эхинацея 5000, эхинацин, эхи nacin madaus, экокаин 2% с адреналином, экокаин стоматологический, эконохлор феникол офтальмологический, экопред плюс офтальмологический, эфемолиновый глаз, эферокс, эфексор, эфексор xr, эффералган, эффералган шипузацент, эффералган для младенцев, эффералган для детей младшего возраста, элдан лонгри, эллинпред eldopaque, eldopaque forte, eldoquin ,levit pronatal, elica, elica-m, elicasal, elidel, ellya woman formula, элметацин, элоком, элоксатин внутривенно, элтроксин, элюдрил, ополаскиватель для полости рта, эмадин офтальмический, эмиципро, энидол, эмадин офтальмический, эмиципро, энидол, энбрел, энбрел раствор для инъекций pfs, детская вакцина engerix b, энханцин, eno fruit, eno фруктовый лимон, eno fruit orange, eno fruit regular, энтерофурил, энтокорт, энтокорт SR, энвас, эпанутин, готовая смесь эпанутина, эпикефин im, эпико-шипучий соль, эпикофиллин, эпикофиллин для взрослых, эпикофиллин для младенцев, эпимаг шипучий, эпинос фруктовый шипучий, эпинос шипучий, эпиракс, эпиразол, эпотин, эпсом бп, экоральный оральный, экоральный мягкий желатин, эрцефурил, эрцефурил, эритродермицин, эрцефурил, эромицин, эритродермицин , стеарат эритроцина, es идрекс, эссенциале форте, эстадерм ттс-100, эстракомб ттс, эстринг вагинальный, эстрофем, этилхлорид олово, этопофос, этопозид эбеве для инфузий, эвкалипт bp, эвкарбон, эвдина, эвглюкон, эулексин, эумоват уход, эвракс, эвтилхлорид Care Herbal, Evion Vitamin E, Evista, Evra transdermal, exacyl, exacyl, раствор для инъекций, внутривенно, excedexe, excedrin, exelon, exifine, exjade диспергируемый, exlution, exoderil, extraderm plus exfolient, extraneal p-диализ, порошкообразный ингалятор exubera, экзилин, exylin pediatric, формула ухода за глазами, ez-cat, ezetrol, ez-gas, ez-hd, ezilax, ezipect, famocid, famodar, famvir, farcomethacin, farestone, fasigyn, fastum, fastum gel with dispenser, fatsolv, faverin, fawar fruit шипучая соль, лимонная шипучая соль fawar, fefol spansule, fefol z spansule, feiba tim 4 иммуно, фельден, фельден диспергируемый, фемара, фемостон, фемостон конти, фемулен, фенам форте, фенамик, фенбид спансулы, фенистилистил, покрытый оболочкой фер-в-золе, фероглобин, пероральный феромин, фероза, жевательная фероза, фероза-f, феррипрокс, феррофолиевый f, fe рро-фол спансуле, ферросак в / в, фертаб-50, февадол, февадол экстра, февадол плюс, февадол без сахара, фексодин, фиберкон, фигулин, фигурин, финаллерг, фитцекальм, фиксит, флагентил, флагил, флагилс, фламамацериум, фламацериум, фламазин , flatoril, flavaco nasal, flavaco otic, flavedrin mild нос, flavedrin nasal, флемоксин, порошок флемоксина форте для перорального применения, порошок флемоксина для перорального применения, флемоксин солютаб, флексимекс, фликсоназа водн.назальный, фликсотид, порошок ингалятора flixotide doskus, flixotide evohaler, ингалятор flixotide, флогоцид, флоксацин, флоксапен, flozak, средство для ухода за гриппом, депо флуанксола, депо флуанксола для, драже флуанксола, вакцина для полоскания рта флуаррикса для взрослых, флукокареил для полоскания рта флюкон стерильный офтальмологический, флукорик, флудара, флюдитек отхаркивающее средство для взрослых, флудитек для младенцев и детей, флудрекс, флукит, флюмед, флумизин вагинал, флуоресцит, фтор-урацил, флуоксетин, флутин, флуксетил, флузин, фмл форте ликвифилмик, офтальмолифилмик, офтальмик folicare, folicron, folicum, folitab, follegon im, foradil, foradil certihaler md для ингалятора сухого порошка, foradil m.аэрозоль, formit, forta b12, fortaneurin, fortapen omega, fortazar, forteo penfilled 3 мл, fortovase, fortum, fosavance, fostimon, fostimon (1 + 1), fostimon (10 + 10), fotil eye, fotil forte eye, fototar, фоксим в / м, фоксим в / в, фокситин в / в, фрагмин, шприц с фраксипарином, раствор фраксоди подкожно, фредерм антилис, антисептик листериновый свежий, фробен, фробен sr, фрукитал, фусемид bp, фрузикорт, фуцидин, фуцидин h, фуцидин интертулдин 10 \ 30cm, fucidin leo, fucithalmic leo viscous eye, fudion, fulcin oral, fumafer, fusibact, fusibact b, fusiderm, fusix, futasole, futasone, fybogel orange sachet, гамалат b6, гамават, гамимун n, гарамицин 2, гарамицин 2 , garasone для глаз / ушей, garslim herbal, gasec gastrocaps, жевательный гастрекс, гастробид континус, гастрофаит, гевискон продвинутый оральный (аромат фенхеля), гевискон экстра сила перечная мята, гелькосикон, гелофузин для инфузий, генграф, генотропин, порошок генотропина (1 + 11 ), genso, gental, гентам, гентами для глаз / ушей, гентамицин pos для глаз, генцианвиолет, генцианвиолет usp, гериатон форте мягкий желатин, гериатрическая фарма n, герицид, геврал протеин-шоколад, геврал протеин-апельсин, гинката, гинкозан, гинсана, тоник гинсана с натуральным фруктовым концентратом, гинсавит, глазурь, гликлазид, глимефан-1, глимефан-2, глимефан-3, глимефан-4, гливек , гливек хард, глоклав, гломокс, гломокс диспергируемый, глорион, глотак, глюкобай, глюкофер, глюколинамин, глюкофаг, глюкоза bp, глюкованс, глюстин, глицерин, глицерин bp, глицерин bp (глицерин), глицерин, ихтицерин, пессарии глицерина, глицерин, инфузарий глицерина, (глицерин), глицилакс для взрослых, глицилакс для детей и младенцев, орошение глицином, глиназа, гликин xm, глизид, лекарство с золотой медалью, ампулы гонал f (1 + 1), ампулы гонал f (10 + 10), предварительно заполненная ручка , gonal f (порошок + растворитель), gracial, grandoxy, granocyte, gripe baby water, grippo, grofenac, эмульсия грофенака, громазол, гупсон, гинеральное покрытие, гино-дактарин, гино-дактарин вагинальный, гино-флоральный и вагинальный, гино- миказол, гино-певарил депо, гино-певарил вагинальный, жидкость haem up, рост волос, наука о волосах от перхоти, галдол, гарпагин, вакцина havrix 1440 для взрослых, вакцина havrix 720 junior ine, healon r, hederal, hemoproct, hemovit, hepamerz granular, hepa-merz infusion, hepa-pos, heparin, heparin натрия, hepsera, herbulax, hermesetas, hermesetas gold, hibor, hijuvan, химколин, хинконил, порошок хинконилла для приема внутрь суспензия, гирудоид, гистак, гисталикс, гисталок, гистан, гистазин, гистофен, гистол, гистоп, гумалог (инсулин лизпро), ручка гумалога 25, ручка гумалога, человеческий альбумин иммуно (инсулин), альбумин человека (инсулин), гуматроп, хумегон , инсулин humilin m3 (смесь 30 / 70reg / nph), инсулин humilin nph hi 310, инсулин humilin r normal hi 210, предварительно заполненный шприц humira, гиалаза, гикамтин внутривенно, сукцинат гидрокортизона натрия, гидрокортизил кожи, перекись водорода bp, перекись водорода bp w в / в, гигротон, гимокс, гимокс форте, хиопан, гипериум, гиперро s / d шприц, гипромеллоза глазная bps, hyzaar, ibu, ibu care, ibuclinrdy, ibugesic, ibuhexal retard, ихтаммол, ихтамол bp, ихтамол хевабле, ихтамол хевабле, ихтамол хевабле, ихтамол хевабле , imavir, imavir eye, imdur, imigran, imigran nasal spray, imigran refill pack, imiprex, Immunate, imodium, imodium, imox, imox dry, impanon, импортал, импуган, иму, имукин, имуран, инданорм, индерол, индерол ла, индоцид, индоцид ретард, индомел, инегрилин, инеги, инфакол пероральный, инфектофлам глаз, инфла-бан, инфлабан sr, инфлювак вакцина, ингибас, ингибас плюс, иннохеп anti-x, innohep anti-x prefilled, insidon, inspra, insulatard hm penfill (инсулин), инсулин actrapid human penfill, инсулин insulatard human penfill, insulin monotard human, ингалятор intal 5, небулайзер intal, интард, родительский интралипид, интрон интрон ручка, интрон раствор, инвираза, настойка йода, настойка йода bp, полоскание для полоскания рта йодсептом, шампунь ionil t, i-profen, iressa, ironorm, комплекс isilax, исилин, iso mac retard, iso mac retard spray, isodril, изодрил сублингвально, изодрил тембид, изокет, изокет инфузия, изокет ретард SR, изониазид, изопринозин, изоптин драже, изоптин в / в, изоптин SR, изопто карбахол офтальмический, изоптокарпин глазные капли, изовист-240, изоксуприновист-300 , ixel, ixime, januvia, jazofen, jedcoflacic, jogel o., юльментин, джульментин форте, джульфацеф в / в, юлфамокс, джульфамокс детский пероральный, джулфапен, джусприн, кафосед, кальципос, кальципос d, калетра, калетра пероральный, каопектат, капект, каптин, каптин каплетс II, каптинд каплетс, каптин , keflex, keflex pulvules, kefzol, kemadrin, kenacomb, kenacort-a im, kenalog in orabase, kenazole shampoo, keppra, keppra oral, kerlone, ketek, ketesse, кетодерм, кетостерил, кидди, клацидлес, клацид гранулированный , кларибак, кларицин, кларит, клавокс, клавокс сухой, клин преп саше, клеримед, клиогест, кофан растворимый, кофлет от кашля, жевательные драже конакион, конакион м.м, конакион мм педиатрический, масло примулы вечерней кордела, гинко кордела, слабительное средство кордела, травяной сон кордела, менолайф кордела (d & n), супер кордел exective b sr, изюминка кордела для мужчин, куфдрин отхаркивающее средство, кулакс, китрил, лактолин, лактолоза, леди 4, ламиктал, ламиктал ликвитабс, ламизил, ламизил дермагель, ламизил актуальный, ланетал, ланфаст, ланибрикос, ланооксин / ланоокс гериатрический эликсир, предварительно заполненный лантус optiset, раствор лантуса, ланзор, лао-даль, лаприл, лариам, лазикс, лаксал, слабительная шипучая соль, лаксокодил, лаксолак, глазные капли лекролин, ледеркорт, ледеркорт форте для парентерального применения, лемалон драгеес , порошок для перорального раствора, лемсип грипп 12 часов, лемсип макс грипп лимон, лемсип соевое горло та пастилки со вкусом цитрусовых, лепонекс, леркадип, лескол, лескол xl, лейкомакс, лейковорин кальций, лейкеран, левемир флекспен, левемир пенфилл, левитра, лексотра фолиевая кислота перорально, либракс, лидокаин, лигнопантен, линкоцин, лиорезал, липантил, липантил микронизированный, липитор, липофундин mct / lct, липо-мерц ретард, липостат , жидкий гавискон, жидкий парафин, жидкий парафин bp, жидкий парафин, лубрикант для глаз, листерин антисептическое средство для полоскания рта, жидкость для полоскания рта с мятой листерин, liv 52 ds, формула для печени с мягким чертополохом, ливиал, глазные капли ливостин, спрей для носа ливостин, аэрозольный спрей локабиотал, locacorten tar, locacorten vioform, locacorten vioform ушные капли, locasalen, locatop, лак для ногтей лоцерил, локоид, локальная эмульсия крело для местного применения, липокрем локоид, лосьон для кожи головы локоид, лодин, лодоз, лофрал, логинон (тригуилар), лохист, ломахолан-50 , ломагерпан, ломагиперикум, ломальный кашель, ломакс, яйцеклетки ломексина, жидкость для кожи головы ломексин, спрей ломексин, яйцеклетки ломексин т, ломексин для местного применения, ломексин вагинальный, ломир, ломир sro, ломотил, лоцеф им, лоцеф лонгацеф, ив. , лопрам, лопрессор, лопрессоры, divitabs с медленным высвобождением, loracare, loraday, lorano, loratan, loratin, loraxine, loric, lorinase, lorine, loraxine, loric, lorinase, lorine, looc iv infusion, looc mups, lotemax sterile opthalmic, lotense, lotriderm, lovir, lovrak, low-lip lip , lubrifilm eye, lucentis раствор для инъекций, ludiomil, lumigan ey е капли, люпрон депо (1 + 1), люпрон депо комплект, люстил, люверис, ликлер дермал, ликлерное полоскание, лирика, лизобакт, маалокс плюс суспензия, маалокс суспензия, мадекассол, мадекассол гидрокорт неомицина, мафепаин, суспензия магалокса, сульфат магния ( соль эпсома), магневистовые ампулы, маларекс, маларон, маравалон, маравелон, мариагон, матерна, максалт, максальт расплав, максидекс офтальмологический, максидекс офтальмологическая суспензия, максипим, максипим порошок для инъекций, максиплекс, макситрол офтальмологический, макситрол офтальмологическая суспензия, мебол мебзол, медацид, жевательный препарат медацид, медацид плюс жевательный, каплеты медамола, педиатрический медамол, мед-фолиевая кислота, стоматологический гель medijel, суспензия мединол более 6, суспензия мединол менее 6, медрол А, медроксол, мефак, мефоксин, пероральная суспензия мегас, мегамокс, суспензия мегамокс, мегатрил, мейакт, меллерил fc, мел-од, мелросум кашель, мелросум с, мемо-мягкий желатин, вакцина mencevax acwy (1 + 1), меногон, менопур pwdr.и растворитель для ингаляций менозана, ментола и эвкалипта bp, ментола bp, антисептических пастилок с ментолатумом, ментолатумного бальзама, ментолатума для глубокого термообработки, ментолатумного спрея для глубокого нагрева, ментолакс, мефакин лактаб, мепивастезин для инъекций, мерионал (1 + 1), мерионал (10 +10), меспорин в / м, меспорин в / в, порошок меспорина и растворитель для в / в инфузий, местинон, драже местинон, метаз, метфор, метергин, метотрексат, метотрексат эбеве, метотрексат эбеве р. Раствор, метилобаль, метилцилдопа, метинотропа, пероральный метосил, метфаг, мева, мевакор, миакальцик mrc, миакальциковый назальный спрей, микардис, микардис плюс, миконаз оральный, микотер, микрогинон драже, микроназе, мидафлекс, мидарин, мидоприл, мидрон экстра, мидроксил, формула мидроксила, сухая суспензия с мигреном.пиретрум, мигре-эз, микацин в / в, микостат, пероральная суспензия микостат, микозол, тоник с апельсиновым вкусом минадекс, минессе, минидиаб, минихеп лео, минипресс, минирин, расплав минирина, спрей минирин, минисек, минитен, минокэр, миноцин, минонил , minulet, miranax, mirazol, mirazol oral, мисотат внутриглазный раствор, митозил, мивакрон, миксавит, миксавит капли, миксавит м, микстард 10 hm penfill, микстард 10 новолет, микстард 20 hm пенфилл, микстард 20 новолет, микстард 30 hm, микстард 20 новолет, микстард 30 hm, микстард hm penfill, mixtard 30 novolet, mixtard 40 hm penfill, mixtard 40 novolet, mixtard 50 hm penfill, mixtard 50 novolet, mobiaid, mobic, mobilat, модалим, модууретик, ушные капли molcer, импульсы, антисептик для рук monarpid, monocef, monomack, monocef -tildiem sr, motilium babies, мотилиум оральный, мотинил, мотрин, подвижный порошок для перорального раствора, моксал жевательный, суспензия моксал II, суспензия моксал плюс, суспензия моксал, моксикам, суспензия мукаина, муцинум каскара, суспензия мукогеля, муколаза, муколит, мукопронт , mucosol для взрослых, mucosol для детей, mucosolvan, mucosolvan жидкость, слизистая (без сахара), mu lti sanostol, multibionta forte n, мультитарный мягкий шампунь, мультитар плюс обычный шампунь, мультитар плюс шампунь, глазные капли для глаз от аллергии на мыши, глазные капли для мышей clear eyes, глазные капли для мышей, мускадол, уретральная муза, миамбутал, микокорт для местного применения, микорил, микоспор, микостатин, микостатин беби, микостатин готовый, микостер, кожный микостер, микосиналар, мидриацил офтальмологический, мифортик, милеран, глазные капли нааксии, наклоф глаз, надин, налидрам, нафкон форте офтальмологический, нафкон офтальмический, нафалкон-а нарамиг, насакорт водн.назальный спрей, називин капли для взрослых, називин капли для детей, назальный спрей назонекс вод. капли, небцин в / в, негацеф, негазол, суспензия негазола, нео-хилар, нео-маладин фр, неодай, неодекс глазные / ушные капли, неогил, неомеладин, нео-мерказол, неомол плюс суспензия, неомол суспензия, неомокс суспензия, неопред -p e / ушные капли, неориноактивный интраназальный nbl, неоспориновые глазные капли, неотигазон, неовентил, неоксикам, неоксидил, нетромицин, нетромицин педиатрический, неуластим для инъекций, pfs, неулин са, нейпоген, инъекция нейпогена, предварительно заполненный нейпоген, нейробион, нейрокомб нейронтин, нейрорубин, нейрубин форте лактаб, офтальмологическая суспензия неванак, новые леденцы b cool (без сахара), нексавар, нексиум, инфузия нексиума, пролонгированное высвобождение ниаспана, лекарственная жевательная резинка никоретте, фруктовая жевательная резинка с никотинеллом, жевательная резинка с мятой никотинелл, леденцы с никотинеллом и мятой , никотинелл ттс-10, никотинелл tts-20, никотинелл tts-30, нифэкард, нифлурил, ниф-тен, нилстат пероральный, нилстат местный, нимбекс, настой нимотоп с, нисита минерал назальный, нитромак ретард, нитродерм тц-10, нитродерм тц-5, нитрожект, низорал , ноктиссин назальный спрей, нолвадекс, нолвадекс-д, ноотропил, ампулы ноотропила, ампулы ноотропила (в / в), ноотропил питьевой, ноотропил fc, гранулы ноотропила, ноотропил в / в инфузия, нопаин, нопаин, норди, нопил, нопил -21, нордитропин, нордитропин нордилет, норфлекс, норфлокс, клизма в трубках норгалакса, норгезик, гранулы нормакола, гранулы нормакол плюс, нороксин, норпролак, норпролак (розовый и синий), норваск, суспензия норзола метронидазола, носпазм, но-уродон глазные капли новезин, новиракс ж / б, ново микс пенфилл, ново рапид флекспен, новомикс 30 флекспен, новонорм, новорапид хм пенфилл, нурофен от простуды и гриппа, нурофен жидкий, нурофен пероральная суспензия для детей, смесь медсестры харви, ню -seals 75 ec, нутриновая аминокислота pd 4, нюваринг вагинальное кольцо, глазные капли нилол, нисталокал, октостим, глазные капли окубракс, окуфен ликвифильм офтальмологический, окулосан глаз, окулотект глазной гель, окувит, oenergy, офлокс офтальмологический, офлоксацин, офтал.cusi erythrocin eye, офталарные глазные капли, офтальмолоза кузи атропин глаз, офтальмолоза кузи холмафеникол глаз, офтальмолоза кузи гентамицин глаз, офтальмотрим глазные капли, офтан тимолол глазные капли, масляное смягчающее средство, глазные капли окацин, олбетам, олбетам ольфен-ольфен, олбетам-100 диспергируемый олфен, олфен , олфен-25, лактаб, олфен-75, олфен-75 sr депотабы, оливковое масло bp, омаце, омацеф, омацид жевательная, омацидная суспензия, омациллин, капли омациллина, омасип, омакор мягкий, омафен, омцет, омедар, омепрекс, омезин, омиз, омник, омницеф, суспензия омницеф, омнипак, омнискан внутривенно, омол, омол капли, омол экстра, омвил, one-alpha, one-alpha drops, one-alpha leo, опизол, опизол-b, опразол, оптихлор офтальмологическая суспензия, оптицин стерильный офтальмологический, глазные капли оптикром, оптидекс т стерильный офтальмический, оптифлокс офтальмический, оптифреш офтальмический, оптимен геркулез, оптимен натурмакс, оптимен тестеромакс, оптимол офтальмический, оптизолин офтальмологический, глазные капли оптрекс, глазной лосьон оптрекс для перорального применения ополаскиватель для рта орасепт, орбенин, орцинол, пероральная суспензия орелокс, оргалутран так люция для инъекций, оргаметрил, пастилки orofar gelsolets, раствор орофара с лидокаином, спрей орофара с лидокаином, orthocam, orthocam dt, oruvail cr, os-cal, os-cal-d, osipect, ospamox, ospamox f.c, пероральная суспензия оспамокса, порошок оспамокса для пероральной суспензии, оспен гранулы для пероральной суспензии, оспексин, гранулы оспексина для пероральной суспензии, osteocare, пастилки от кашля из лакрицы отачи, пастилки отачи сальвии, ушные капли отокалм, ушные капли протоколол, ушные капли отоспорин, отринол r., otrivin menthol md спрей для носа, спрей для дозирования отривин, капли для носа отривин, капли для носа отривин (mds), гель для носа отривин, ова-мит, овитрелле, предварительно заполненный шприц овитрелле, оврал, оксис турбугалер, оксорален лосьон, оксорален ультра, окситетрациклин, противокашлевое средство пактолин, отхаркивающее средство пактолин, успех кожи пальмера, панакар, панацетамол, панадерм, панадол актифаст, суспензия для детей и младенцев панадол, панадол каплеты, панадол и грипп, панадол, простуда и грипп грипп день / ночь 16 и 8, панадол продлить, панадол экстра, панадол ночные капсулы, панадол синусовые капсулы, растворимый панадол, панадол (дети), панадол (младенцы), панадрекс, панадрекс дневные и ночные капсулы, панадрекс экстра, суспензия панадрекса, панамилд, панкреофлат с покрытием, паноксил, p ансорал, пантенол, лосьон пантенол, пантогар, пантозол, гастрорезистент к пантозолу, аэрозоль пара плюс, специальный шампунь от вшей, специальный спрей от вшей, парацетамол (фарко), парацетамол (фармадекс), парафиновое масло bp, париет, парлодел, пароксалат, патанолат , паксетин, пектораль, педиафлор капли, педиалит 45, фруктовый ароматизатор педиалит, суспензия педизола, пефлацин, пегасис, предварительно заполненный шприц пегасис, пег-интрон-ручка, пег-интрон (флакон + ампула с растворителем), пенадург натрия, пенадур ла, пентаса, пентаса клизма, гранулы с пролонгированным высвобождением пентаса, пентаса SR, пентостам, пентрексил, пентрексил парентерально, пентрексил детские капли, пепсидин, пепитран, пептазол, перседекс в / в, пердерм, пердикс, перфалган перктинмакс, перфалганная инфузия, пергранмакс , певарил, певарил автомайзер, певизон, фарматекс лекарственный вагинальный, фарматекс вагинальный, фарматекс вагинальный 6 унидоз, фенерган, фенирам, фенобарбитон, фенитоин, флебодиа, филлоконтин континуус, физионеал 35 глюкоза в / в, физионеал 40 глюкоза в / в, физиоал 40 глюкоза в / в форма, пиаскледин, ворс f ood, pilesar, pilex, капли пилка, пимафукорт, пинетарсол, масло для ванн пинетарсол, вода пинко грипп, пиприл в / в, плагрил, плаквенил, пласбумин-20, плавикс fc, племазол, плендил, капли для приема внутрь, пмол, пмол каплеты, пмол капли, пневморел, полармин, отхаркивающее средство полармин, полармин репетаб, поляронил, полибар акб, полижинакс вагинальный, полисилан, политар жидкость, поли-ви-золь капли, понстан форте, педиатрическая суспензия понстан, хлорид калия в / в 10 мл, пермангнат калия, пермангнат калия bp, потенциорт, повидон-йод, пред форте офтальмологический (э / д), преденема, префрин ликвифильм офтальмологический, прегнил порошок для инъекций, премарин, премарин вагинальный, премелл, премель-цикл (14 + 14), премозан, капли премозана, prempack-c, препарат h, препидил, пресолин синие глазные капли, претеракс, суспензия примацина, прималан, прайм шампунь против вшей, primocef im / iv, primolut depot, primolut n, primoteston depot, primperan, primperan adult, prioderm, prioderm cream shampoo , присолен, глазные и назальные капли, присолен, цинковые глазные капли, пробантин, прокоралан, прокто глив энол, проктоседил, проктосиналар, про-дафалган, проф, проф суспензия, профаси, профенид, профинал, профинал fc, профинальная педиатрическая суспензия, профинал xp, прогилутон (циклопрогнова), промакс, прометин, пропеция, эмульсия пропофола для инъекций.и инф., проскар, проскин, проспан острый шипучий, проспан от кашля, проспан капли, простамин icn, проставон мягкий желатин, простигмин, простин е2 вагинальный, гранулы протелос для перорального применения, протон, протопик, протозол, провера, провирон, провисканный вязкоэластичный материал, проксен, прозак пу 3105, прозак еженедельно с отсроченным высвобождением, пульмекс, пульмекс бэби, пульмекс для ингаляций, пульмикорт, пульмикорт суспензия для небулайзера, пульмонил н, пульво 47, пульво 47 неомицин, раствор пурегон для инъекций, раствор пурегон для инъекций картриджа, пурегон (1 +1) amp, пурегон (3 + 3) amp, пури нетол, пилорид, краска для полости рта pyralvex, quadriderm, questran, quibron-t / sr, quinox, рацестиптин, радианный массаж, рафри, ранацид, ранибос, ранид, раниткар, ранитидин bp, ranopril, rantag, rantin, ranzin, rapamune, быстрое избавление от сыпи, Raptiva, razimol жевательный, раствор для инъекций ребиф, recocef, recormon, recormon multidose (1 + 1), предварительно заполненный шприц Recormon, красный kooga ginko biloba & ginseng , редоксон оранжевый шипучий (вит.c), восстанавливающие, освежающие глазные капли с лубрикантом, освежающие глазные капли с лубрикантом, освежающие слезы, смазывающие глазные капли, реген, актуальные, rehidrat, rehyran-n, relamex, relaxon, relenza для оральных ингаляций (20blst / 5rd), релестатные глазные капли , relifex, relpax, remen, remeron, remeron sol, remyl, remyl oral, remox, renagel, renalka, renitec, renitec iv, reosto, reparil dragees, reparil n, Requip, resolve plus 1, разрешить молочницу +7 аппликаторов, решить tinea , резониум-а, рестамин, офтальмологическая эмульсия рестазис, рестропинальные детские капли, резил, ретакнил, ретарпен мега, ретин-а, ретровир, реванин, суспензия реванина, суспензия реванина ds, реатаз, ревмарен, ревмаруб, детский солевой раствор ринариза, ринатиол для взрослых, ринатиол для младенцев, ринатиол прометзин, капли для носа с ринексом, капли для носа с ринексом (капли), ринокап, спрей для носа ринокленил, ринокорт водн.назальный спрей, ринокорт aq. спрей для носа 120d, ринофед, ринофед отхаркивающее средство, ринопронт, пероральные капли риностоп, раствор для инъекций риабал, соединение риабал, глазные капли риахол, жидкость риалак, пероральная суспензия рианест, риафан, риават ​​для кожи, риаксин, рибомунил , рибомунил в гранулах для пероральной суспензии, рифадин, рифинах, рицек, порошок рисперда для инфузий в / в, риспердал конста им, риспердал фк, риспердал пероральный, риво-микро, ривотрил, капли ривотрил, роаккутан, робаксин, робитуссин, робитуссин им, роцефин роцефин в / в, родогил, рофенак, рофенак SR, рофенак-д, роферан-а жидкость, роферон-а, роферон-картридж, роферон-жидкость, роферон-а предварительно заполненный, рогипнол, ролетра, р-омез, ротарикс-вакцина, ротацин , ровамицин, ровамицин fc, рябахол, капли рябины, рябаролан, рябина, рябинекс, капли рябины, рябаксиприн, роксамед, роксеф в ампулах, роксцеф в / в, флаконы роксцеф внутривенно, роксил, суспензия роксила, робальсенгин, королевский гель грин ), мягкое желе с маточным женьшенем (травяное), Royal vit g, розекс, рубикальм, рулид с покрытием, румафен, рута вит с, руксид, rynacrom nasal s прайс, ритмонорм, сабрил, сайзен, саламол, ингалятор без CFC, салазопирин, салазопирин и драже, салбет, ингалятор салбувент, салинал жевательный, салинальные капли, салипакс, краска саливекс-л, салонпас, салурин, сандиммун неорал, сандоглобулин i.в, сандостатин, сапофен, суспензия сапофена юниор, сапофен плюс, сарф, саридон, скальпиновая суспензия, скандонест равнина, скопинал, морской огурец плюс (травяной), сикал, себифин, себиво, седалак, седергин шипучий, седипрокт, седофман, седофан пероральная суспензия секисан, суспензия сельсун, семпрекс, сенокот, септилин (травяной), септрин, септрин двойной силы, инфузия септрина, педиатрическая суспензия септрина, сердечолект, ингалятор серетид дискус, серетид эвохалер, ингалятор серевент дискус, серевент эвохалер, серевент ингалятор , серлифт, драже сермион, серофен, сероквель, сероквель (персик), сероквель (белый), сероквель (желтый), сероксат, сероксат cr, серзон, севофлуран (общий анестетик), севофлуран инх.