Сумамед спектр действия: Сумамед инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Sumamed порошок д/пригот. сусп. д/приема внутрь 100 мг/5 мл: фл. 50 мл 1 шт. в компл. мерн. ложкой и/или шприцем д/дозирования (786)

Содержание

СУМАМЕД — лечение инфекций дыхательных путей

Стенд компании «Плива» на конференции «Клиническая антибиотикотерапия»

Прошло более 20 лет с тех пор, как в научных лабораториях фармацевтической компании «Плива» (Хорватия) был разработан новый антибактериальный препарат класса макролидов — азитромицин, получивший торговое название СУМАМЕД. За это время препарат завоевал поистине всемирное признание. Он прекрасно зарекомендовал себя в лечении различных инфекционных заболеваний и на сегодняшний день применяется практически во всех регионах мира. В 1999 г. азитромицин был самым назначаемым макролидным средством в мире (IMS Drug Monitor, 1999). Сегодня объем его продаж превышает 1 млрд долл. США (Balaji K. // Pharma.frost.com (Frost&Sullivan), 2002). Столь широкая популярность СУМАМЕДА в первую очередь обусловлена его поистине уникальными фармакокинетическими характеристиками, что позволяет проводить эффективные короткие курсы антибактериальной терапии при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, остром отите, урогенитальной хламидийной инфекции, заболеваниях кожи, хеликобактерной инфекции. На сегодня в мире не существует другого антибактериального препарата, который бы применялся в течение всего 3 дней при лечении внебольничной пневмонии, обострении хронического бронхита бактериальной этиологии, остром отите. Причем эффективность такого режима дозирования подтверждена результатами многоцентровых клинических испытаний (Gris P.J., 1996; Contopoulos-Ioannidis D. et al., 2001).

Несмотря на широкий выбор антибактериальных препаратов, появление на рынке новых эффективных средств, СУМАМЕД по-прежнему занимает одно из ведущих мест в лечении различных инфекционных заболеваний и рекомендуется в качестве препарата первого ряда при внегоспитальной пневмонии (Infections Diseases Society of America (IDSA) Guidelines, 2000; American Thoracic Society (ATS) Guidelines, 2001).

В данной публикации хотелось бы коснуться некоторых вопросов применения СУМАМЕДА в клинической практике.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ МАКРОЛИДОВ ПРИ ИНФЕКЦИЯХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

3–4 октября 2002 г. в Главном военном клиническом госпитале МО Украины состоялась IV Международная конференция «Клиническая антибиотикотерапия». Как отмечалось на конференции, распространенность инфекций дыхательных путей, в том числе внебольничной пневмонии и хронического бронхита, остается весьма высокой (Синопальников А.И., Белобородов В.Б., 2002). Макролиды являются препаратами выбора в лечении внегоспитальной пневмонии. С одной стороны, это обусловлено в первую очередь их эффективностью и безопасностью, с другой — возрастающим значением внутриклеточных возбудителей, которые наряду с пневмококком играют главную роль в развитии пневмонии (Белобородов В.Б., 2002).

СУМАМЕД®
азитромицин

3 дня приема обеспечивают терапевтический эффект,
который продолжается в течение 10 дней

Простой и удобный режим дозирования по 1 таблетке
1 раз в сутки в течение 3 дней

Высокая эффективность и безопасность лечения

По мнению многих ученых, на долю внутриклеточных возбудителей, таких, как микоплазмы, легионеллы и хламидии, приходится около 40% всех случаев пневмонии (Patrick P. Gleason, 2000).

Было подчеркнуто, что лабораторные методы выявления атипичных возбудителей редко применяются в амбулаторной практике из-за трудоемкости, высокой стоимости, к тому же они не дают быстрого результата. Макролиды, особенно новые представители этого класса, такие, как азитромицин (СУМАМЕД) и кларитромицин, проявляют высокую активность в отношении внутриклеточных микроорганизмов и пневмококка, что особенно важно при проведении эмпирической антибактериальной терапии внегоспитальной пневмонии (Белобородов В.Б., 2002). Следовательно, они имеют преимущества перед другими классами антибактериальных препаратов.

СОБЛЮДЕНИЕ ПАЦИЕНТАМИ ПРЕДПИСАНИЙ ВРАЧА ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ (КОМПЛАЕНТНОСТЬ)

Большинство пациентов с инфекциями верхних и нижних дыхательных путей находятся на амбулаторном лечении. Часто при улучшении самочувствия или исчезновении симптомов заболевания, обычно через 2–5 дней от начала лечения, пациенты самостоятельно прекращают прием антибактериальных средств (Pichichero M. , 2001).Более того, если препарат необходимо принимать 2–3 раза в сутки, то такой режим соблюдает меньше пациентов, чем при назначении 1 раз в сутки. Следовательно, выбирая антибактериальный препарат среди средств сопоставимого спектра действия, предпочтение следует отдавать тем из них, которые нужно принимать 1 раз в сутки короткими курсами — не более 3–5 дней. Это гарантирует проведение полноценного курса терапии без риска клинической неудачи лечения и возникновения резистентных штаммов бактерий. С этой точки зрения СУМАМЕД пока единственный антибактериальный препарат, рекомендуемый для 3-дневного курса лечения при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей (Price E., 1994; Gris P.J. 1996). Кроме того, благодаря уникальным фармакокинетическим свойствам действие препарата продолжается в течение 5–7 дней после окончания его приема.

В заключение приводим некоторые выдержки из работ зарубежных авторов о рациональной антибактериальной терапии в лечении инфекций органов дыхания.

«Эмпирическая антибактериальная терапия внегоспитальной пневмонии должна включать антибактериальный препарат, активный в отношении атипичных возбудителей»(Patrick P. Gleason, 2002).

«Азитромицин рекомендован Американским торакальным обществом (ATS) в качестве препарата первого ряда в лечении внегоспитальной пневмонии» (Guidelines for the Management of Adults with Community-Аcquired Pneumonia, 2001).

«При отсутствии лечения обострения хронического бронхита могут приводить к прогрессивному ухудшению функции легких» (Christopher J., 2002).

«Длительная антибактериальная терапия оказывает негативное влияние на комплаенс пациентов» (Klapan I. et al., 1999).

«При одинаковой эффективности различных режимов антибактериальной терапии предпочтение следует отдавать наименее сложному» (Cockburn et al., 1987).

По материалам, предоставленным представительством компании «Плива» в Украине

 

инструкция по применению, аналоги, состав, показания


Повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам.


Из-за теоретической возможности эрготизма, азитромицин не должен применяться одновременно с производными эрготамина.


Особые указания


Аллергические реакции:


В редких случаях были зарегистрированы тяжелые аллергические реакции, анафилактический отек и анафилаксия. Некоторые из этих реакций, вызваны рецидивирующими симптомами и требуют более длительного наблюдения и лечения.


Нарушения функции печени:


Азитромицин следует использовать с осторожностью у больных с тяжелыми заболеваниями печени. Необходимо провести проверку функции печени при появлении симптомов дисфункции, таких, как быстрое развитие астении, связанной с желтухой, темная моча, склонность к кровотечениям или печеночной энцифалопатии.


Эрготамин: У пациентов, получавших производные эрготамина, при одновременном применении некоторых антибиотиков-макролидов ускорился эрготизм. Нет данных о возможности взаимодействия между препаратами спорыньи и азитромицином. Однако, поскольку существует теоретическая возможность эрготизма, азитромицин и производные эрготамина не должны применяться одновременно.


Вторичная инфекция: Как и в случае с другими антибиотиками, рекомендован мониторинг признаков вторичных инфекций нечувствительных организмов, включая грибки.


Clostridium Difficile-ассоциированная диарея


Диарея, связанная с организмами Clostridium difficile была отмечена при приеме почти всех антибактериальных препаратов, включая азитромицин. Степень тяжести может варьироваться от легкой диареи до острого колита. Антибактериальная терапия изменяет нормальную кишечную микрофлору и приводит к чрезмерному росту организма С. difficile.


Нарушение функции почек: У больных с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ


Удлинение реполяризации и QT-интервала сердца, которое несет в себе риск развития сердечной аритмии и пируэтной тахикардии были зарегистрированы при лечении другими макролидами. Аналогичный эффект нельзя полностью исключить при применении азитромицина у пациентов, которые находятся в группе повышенного риска удлиненной реполяризации сердца, поэтому необходима особая осторожность при лечении пациентов с:

наследственным или документально подтвержденным удлинением QT-интервала;

которые в настоящее время получают другие лекарственные препараты, которые, как известно, удлиняют QT-интервал, например, антиаритмики классов IA и III, цизаприд и терфенадин;

с нарушениями электролитного баланса, особенно в случае развития гипокалиемии и гипомагниемии

с клинически значимой брадикардии, сердечная аритмией или тяжелой сердечной недостаточностью


Сообщалось об обострении симптомов миастении или нового миастенического синдрома у пациентов, получавших терапии азитромицином.


Стрептококковые инфекции: пенициллин, как правило, является препаратом выбора в лечении фарингита/тонзиллита, вызванного Streptococcus pyogenes и в качестве профилактики острой ревматической лихорадки. Азитромицин, как правило, эффективен в лечении острого фарингита, но нет данных об эффективности в профилактике острой ревматической лихорадки.


Взаимодействие с другими лекарственными средствами и иные формы взаимодействия


Пища


Принимать Сумамед за час до или через два часа после еды, так как пища снижает абсорбцию азитромицина.


Антациды


Антациды замедляют абсорбцию азитромицина. Рекомендуется соблюдать интервал (не менее двух часов) между приемом препарата и антацида.


Цетиризин


Одновременный прием азитромицина и цетиризина в дозе 20 мг в течение 5 дней здоровыми пациентами не привело к изменению фармакокинетики или значительному изменению интервала QT.


Диданозин


Одновременное применение азитромицина при дневной дозе 1200 мг и диданозина у 6 испытуемых не повлияло на фармакокинетику диданозина по сравнению с плацебо.


Дигоксин


Поскольку имеются данные об изменении метаболизма дигоксина у больных, которые принимают макролидные антибиотики, при их одновременном приеме нужна осторожность.


Зидовудин


Азитромицин при однократном приеме в дозе в 1000 мг и при многократных дозах от 1200 мг не оказывал влияние на фармакокинетику, а так же выделение зидовудина и его метаболитов.


Производные эрготамина


Из-за теоретической возможности проявления эрготизма нельзя применять азитромицин вместе с производными эрготамина.


Аторвастатин


При одновременном применении аторвастатина (10 мг в сутки) и азитромицина (500 мг в сутки), азитромицин не оказывал влияние на концентрацию аторвастатина в плазме.


Карбамазепин


В фармакокинетических исследованиях, проведенных па здоровых добровольцах, азитромицин не оказывал существенного влияния на уровень карбамазепина или его активного метаболита в плазме.


Циметидин: при приеме циметидина за два часа до приема азитромицина не наблюдались изменения в фармакокинетике азитромицина.


Пероральные антикоагулянты кумарина: в исследовании фармакокинетического взаимодействия, азитромицин не изменял эффект антикоагулянтов варфарина при приеме в дозе 15 мг у здоровых пациентов. После совместного приема азитромицина и антикоагулянтов кумарина усиливался антикоагулянтный эффект. Хотя причинно-следственная связь не установлена, следует учитывать частоту проверки протромбинового времени, когда азитромицин принимается пациентами, принимающими антикоагулянты кумарина.


Циклоспорин


Некоторые макролидные антибиотики воздействуют на метаболизм циклоспорина. При одновременном приеме азитромицина и циклоспорина необходимо контролировать концентрацию циклоспорина.


Эфавиренц


Совместный прием одной дозы азитромицина 600 мг и 400 мг эфавиренца в сутки в течение 7 дней не приводило к клинически значимому фармакокинетическому взаимодействию.


Флуконазол: Одновременное применение одной дозы 1200 мг азитромицина не изменяет фармакокинетики однократной дозы 800 мг флуконазола. Общая концентрация и период полувыведения азитромицина не изменились при одновременном применении флуконазола. Тем не менее, было отмечено, клинически незначительное снижение Стах (18%) азитромицина.


Индинавир: Одновременное применение одной дозы 1200 мг азитромицина не оказывает существенного влияния на фармакокинетику индинавира при приеме в дозе 800 мг три раза в сутки в течение 5 дней.


Метилпреднизолон


При фармакокинетическом исследовании лекарственных взаимодействий у здоровых пациентов азитромицин не имел значительного влияния на фармакокинетику метилпреднизолона.


Мидазолам: У здоровых пациентов одновременный прием азитромицина 500 мг ежедневно в течение 3 суток не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики и фармакодинамики мидазолама при приеме однократно 15 мг.


Нелфинавир: Одновременное применение азитромицина (1200 мг) и нелфинавира в (750 мг три раза в сутки) приводит к повышению концентрации азитромицина. Не было выявлено никаких клинически значимых побочных эффектов. Нет необходимости корректировать дозу.


Рифабутин: Одновременное применение азитромицина и рифабутина не влияло на концентрацию любого из двух препаратов в сыворотке крови. При одновременном применении азитромицина и рифабутина у пациентов наблюдалась нейтропения. Нейтропения связана с применением рифабутина, причинная связь при приеме в сочетании с азитромицином не установлена.


Силденафил: Не было выявлено никаких доказательств влияния азитромицина (при приеме 500 мг ежедневно в течение 3 дней) на значения AUC и Сmах силденафила или его основных метаболитов в крови.


Терфенадин


Не выявлено взаимодействие терфенандина и азитромицина. В некоторых случаях такое взаимодействие невозможно полностью исключить. И все же доказательств такой реакции нет. Как и при применении других макролидов одновременно применять азитромицин и терфенандин нужно с осторожностью.


Теофилин


Азитромицин не влияет на фармакокинетику теофилина у здоровых пациентов.


Одновременное применение теофилина и других макролидных антибиотиков иногда приводит к повышению концентрации теофилина в сыворотке крови.


Триазолам: одновременное применение азитромицина 500 мг на 1-ый день и 250 мг на 2-ой день и 0,125 мг триазолама на 2-й день у 14 здоровых пациентов, не оказало существенного влияния на фармакокинетические параметры триазолама по сравнению с одновременным приемом триазолама и плацебо.


Триметоприм/сульфаметоксазол: Одновременный прием триметоприма/сульфаметоксазола DS (160 мг/800 мг) в течение 7 дней и 1200 мг азитромицина на 7 день не оказывает существенного влияния на пиковые концентрации, общее воздействие или выведение либо триметоприма и сульфаметоксазола.


Беременность и лактация


Предыдущий опыт использования препарата не указывает на вредное воздействие азитромицина на плод. Несмотря на это Сумамед может назначаться только в случаях крайней необходимости.


Эффекты в отношении управления транспортными средствами и работы с механизмами


Отсутствуют данные о влиянии азиротромицина на способность управления транспортом и оборудованием.

Применение препарата сумамед® при лечении неосложненных форм внебольничных пневмоний у детей

Пневмонии — группа различных по этиологии, патогенезу, морфологической характеристике острых инфекционных (преимущественно бактериальных) заболеваний, характеризующихся очаговым поражением легких с обязательным наличием внутриальвеолярной экссудации.

Антибактериальная терапия составляет основу этиотропного лечения пневмоний. Эмпирический выбор антибактериальных препаратов зависит от особенностей современной этиологической структуры пневмоний [2, 3]. Наряду с типичными  (Str.pneumoniae, H.influenzae) одними из наиболее распространенных возбудителей заболеваний верхних и нижних дыхательных путей являются внутриклеточные микроорганизмы (M.pneumoniae, C.pneumonia и др.) и грамотрицательные кокки (Moraxella catarrhalis). В связи с этим в лечении респираторных заболеваний возрастает роль антибактериальных лекарственных средств широкого спект­ра действия, в том числе тех, которые влияют и на атипичные микроорганизмы.

Одними из наиболее уникальных и перспективных классов антибиотиков на современном этапе являются макролиды. От других антибактериальных средств их отличают прежде всего хорошие фармакокинетические свойства: способность проникать внутрь клеток инфицированных тканей и органов макроорганизма, создавать и длительно поддерживать высокие концентрации в очаге инфекции, тем самым воздействуя на внутриклеточные возбудители и некоторые грамположительные кокки, резистентные к пенициллинам. Преимуществом перед другими антибактериальными средствами также является хороший профиль безопасности: макролиды считаются одним из наиболее безопасных классов антибактериальных препаратов — они практически не оказывают токсического влияния на органы и ткани макроорганизма и реже других вызывают аллергические реакции [1, 4–6]. Кроме антимикробного эффекта, макролиды обладают противовоспалительным, иммуномодулирующим и мукорегулирующим эффектами [3, 6]. Макролиды восстанавливают баланс различных субпопуляций Т-хелперов [8], регулируют синтез провоспалительных цитокинов (подавляют синтез и секрецию провоспалительных цитокинов — интерлейкинов (IL) — IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a и усиливают секрецию противовоспалительных цитокинов — IL-2, IL-4, IL-10). Отличительной чертой действия азитромицина является влияние его на «оксидативный взрыв» в макрофагах, бифазное действие на неспецифические механизмы защиты. В первую фазу действия азитромицин стимулирует дегрануляцию нейтрофилов и «оксидативный взрыв», усиливая антибактериальный эффект, а во вторую фазу, по достижении эрадикации бактерий, ингибирует продукцию IL-8 и активирует апоптоз нейтрофилов, подавляя активность воспалительного процесса [2, 8, 10].

Большинство макролидов новой генерации позитивно действуют на бронхиальный эпителий, слизистую оболочку полости носа и гайморовых пазух: снижают вязкость и эластичность бронхиального и назального секрета, уменьшают продукцию мокроты бокаловидными клетками у пациентов с избыточной ее секрецией, усиливают мукоцилиарный клиренс, уменьшают выраженность бронхиальной обструкции [9].

Макролиды — липофильные соединения, основу химической структуры которых составляет центральное макроциклическое лактоновое кольцо. В зависимости от числа содержащихся в лактоновом кольце атомов углерода различают следующие виды макролидов: 14-членные (природные — эритромицин и синтетические — кларитромицин, рокситромицин, диритромицин), 15-членные азалиды (азитромицин) и 16-членные (спирамицин, джозамицин, мидекамицин, миокамицин (диацетил-мидекамицин)). Химическая структура полусинтетических макролидов (азитромицин) предохраняет их от разрушения ферментами.

Механизм действия макролидов обусловлен обратимым связыванием молекулы макролида с каталитическим пептидилтрансферазным центром субъединицы 50S рибосомы, что приводит к отщеплению комплекса пептидил-тРНК и нарушению синтеза белка на этапе формирования и наращивания пептидной цепи.

Спектр антимикробной активности макролидов охватывает практически все респираторные патогены, включая атипичных возбудителей. Все макролиды проявляют уникальную антибактериальную активность в отношении атипичных внутриклеточных возбудителей: Chlamydia sp., Mycoplasma pneumoniae и Coxiella burnetii, что отличает эту группу от b-лактамных антибиотиков. Макролиды не действуют на оксациллинорезистентные стафилококки и энтерококки, бактерии семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. и другие неферментирующие бактерии. Макролиды в суб­ингибирующих концентрациях способны снижать продукцию альгината (фактор вирулентности, обеспечивающий адгезию бактерий на биологических поверхностях) и подвижность P.aeruginosa и Proteus mirabilis, что приводит к уменьшению степени колонизации и снижению формирования биопленки, представляющей собой взаимодействующий комплекс микроорганизмов (quorum sensing), имеющих защитный матрикс, что обеспечивает им повышенную устойчивость к действию антибиотиков. Назначение макролидов новой генерации при заболеваниях, характеризующихся персистенцией P.aeruginosa в дыхательных путях (муковисцидоз, диффузный панбронхиолит), препятствует формированию биопленок и облегчает воздействие антисинегнойных препаратов на возбудителей, находящихся вне биопленки.

Следует также отметить, что макролиды являются одной из самых безопасных групп антибактериальных препаратов [4]. Макролиды — тканевые антибиотики, т.к. их внутриклеточная концентрация в тканях намного превышает концентрацию в сыворотке, в связи с чем макролиды не могут использоваться при бактериемии независимо от способа введения препарата.

Самым широко используемым макролидом новой генерации является представитель группы азалидов — Сумамед®, активность которого против бактерий связана с его уникальной 15-членной химической структурой. Азалиды отличаются от других макролидов наличием в лактоновом кольце молекулы атома азота, что сделало их более активными в отношении грамотрицательных бактерий по сравнению с эритромицином.

Сумамед® высоко активен в отношении основных возбудителей инфекции дыхательных путей у детей, а именно: пневмококка (S.pneumoniae), гемофильной палочки (H. influenzae), моракселлы (M. catarrhalis),а такжеактивен к грамположительным (St.aureus, Str.agalactiae, Str.pneumoniae и Str.pyogenes) и грамотрицательным (Haemophilus ducreyi, Bordetella pertussis, B.parapertussis, Legionella pneumophila, Campylobacter jejuni и др.) микроорганизмам, некоторым анаэробным микроорганизмам: Bacteroides bivius, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.; а также к Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum, Borrelia burgdoferi.  Сумамед® проявляет постантибиотический эффект против таких микроорганизмов, как S.pyogenes, S.pneumoniae, H.influenzae, L.pneumophila.

Сумамед® относится к группе наиболее безопасных препаратов, что делает возможным их применение у беременных, кормящих матерей и детей. В педиатрических исследованиях наиболее частыми побочными эффектами применения макролидов новой генерации были: диарея (1–6 %), боль в животе (1–4 %), тошнота (0,5–2 %), рвота (1–6 %), головная боль (1–2 %) и сыпь (0,4–2 %). Гастроинтестинальные жалобы частично связаны со стимуляцией мотилиновых рецепторов. В отличие от других макролидов у азитромицина практически отсутствует влияние на эти рецепторы.

Стартовая эмпирическая антимикробная терапия основана на современных представлениях о характере ведущих возбудителей данной нозологической формы инфекции, антибактериальной чувствительности предполагаемых возбудителей и на опыте применения антибактериальных препаратов при определенных инфекционно-воспалительных заболеваниях у детей.

Целью нашего исследования с учетом спектра антибактериального действия, благоприятных фармакокинетических и фармакодинамических характеристик явилась оценка клинической эффективности и безопасности лечения азитромицином детей с внегоспитальной неосложненной пневмонией (препарат Сумамед® для пер­орального применения, компания Teva).

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением находилось 20 детей (11 мальчиков и 9 девочек) в возрасте от 5 до 10 лет с неосложненной формой внегоспитальной пневмонии, в терапию которых был включен Сумамед® в качестве стартового антибиотика. Диагноз устанавливался на основании данных анамнеза, клинических проявлений и параклинических исследований. Сумамед® назначался внутрь из расчета  10 мг/кг массы тела ребенка в сутки однократно в первый день, а затем 5 мг/кг массы тела 4 последующих дня (лекарственная форма — порошок для приготовления суспензии 200 мг/5 мл). В группу сравнения вошли 12 детей, которые соответствовали основной группе по возрасту, полу, тяжести состояния и ведущим клиническим синдромам. Дети данной группы получали цефалоспорин III генерации — цефтриаксон внутримышечно в суточной дозе из расчета  50–100 мг/кг на протяжении 7 дней.

Клиническую эффективность препарата Сумамед® оценивали по критериям, приведенным в Европейском руководстве по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств, с помощью комплекса клинико-параклинических показателей через 48–72 часа и на 8–10-й дни после включения в терапию антибиотика. Препарат считали клинически эффективным, если полностью исчезали клинические и рентгенологические симптомы заболевания после окончания лечения. Безопасность терапии оценивали по частоте возникновения побочных реакций, их выраженности, необходимости отмены препарата. До начала лечения и в динамике болезни всем больным детям проводились следующие исследования: общий анализ крови, мочи, биохимическая гепатограмма и нефрограмма с определением уровня билирубина, трансаминаз, креатинина, мочевины, остаточного азота. Рентгенологический контроль осуществлялся на 10-й день. Все дети получали наряду с Сумамедом® пероральную дезинтоксикационную и муколитическую терапию.

Результаты исследования и их обсуждение

В клинической картине большинства наблюдаемых больных до включения в терапию Сумамеда® преобладали симптомы интоксикации: субфебрильная и/или фебрильная лихорадка (37,8 ± 0,7 °С) в течение 2–3 дней, бледность и мраморность кожи, эмоциональная лабильность, снижение аппетита (100 %). При осмотре у 13 (60 %) пациентов отмечались умеренная гиперемия видимых слизистых и необильные серозно-слизистые выделения из носа. Смешанная одышка была нерезко выраженной и непостоянной. Кашель был практически у всех больных (95 %), в начале заболевания сухой, затем — влажный. Перкуторно над легкими локально над очагом поражения отмечалось укорочение легочного тона (100 %), над остальными участками — ясный звук (у 15 детей, или 75 %) или коробочный (у 5 пациентов, или 25 %). Аускультативно в зоне укорочения выслушивались мелкопузырчатые влажные хрипы — у 12 (60 %) больных, крепитирующие — у 6 (30 %), ослабленное дыхание — у 2 (10 %) детей. В начале заболевания изменения периферической крови у большинства больных носили выраженный воспалительный характер: лейкоцитоз — 9,3 ± ± 1,9•109 /л, нейтрофилез — у 18 (90 %), со сдвигом влево — у 12 (60 %), значительное повышение СОЭ (13,8 ± 3,5 мм/ч) — у 17 (85 %) больных. Показатели биохимической гепато- и нефрограммы в динамике заболевания оставались в пределах возрастной нормы: билирубин 10,4 ± 3,2 ммоль/л, АЛТ 11,2 ± 2,1 ед. (норма до 19 ед.).

Положительная клиническая динамика отмечалась уже на 2–3-й день после начала лечения у детей как основной, так и контрольной группы: уменьшились проявления интоксикационного синдрома (температура тела снизилась до субфебрильных величин и в среднем составила 36,9 ± 0,7 °С, повысился аппетит, уменьшились слабость, недомогание, дети стали более активными). Это позволило продолжить начатую эмпирически терапию: в основной группе — перорально Сумамед®, а в группе контроля — цефтриаксон внутримышечно. Физикальные же изменения в легких оставались прежними, их нормализация отмечалась в основной группе в среднем на 7,7 ± 0,9 сут., в контрольной — на 7,5 ± 0,8 сут. терапии. К периоду клинического выздоровления картина периферической крови полностью нормализовалась у всех пациентов основной и контрольной групп. На контрольной рентгенограмме органов дыхания, выполненной на 10–12-й день болезни, отмечено полное исчезновение очага пневмонической инфильтрации практически у всех детей основной группы, получавших Сумамед®, и у пациентов группы контроля.

Все дети хорошо переносили Сумамед®, побочных реакций не зарегистрировано. Кроме того, необходимо отметить преимущества перорального пути введения Сумамеда® как наиболее щадящего метода, исключающего психотравмирующее действие инъекций как болезненного фактора, вероятность послеинъекционных осложнений.

Таким образом, учитывая высокую эффективность Сумамеда® в терапии нетяжелых форм внебольничных пневмоний у детей, чувствительность к нему большинства грамположительных  (St.aureus, Str.agalactiae, Str.pneumoniae и Str.pyogenes), грам­отрицательных (Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, B.parapertussis, Legionella pneumophila, Campylobacter jejuni и др.) микроорганизмов, некоторых анаэробов (Bacteroides bivius, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.), а также внутриклеточных возбудителей (Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum, Borrelia burgdoferi), безопасность и энтеральный путь введения, препарат может быть использован в амбулаторной практике для лечения как пневмоний, так и других заболеваний дыхательных путей — тонзиллита, фарингита, синусита, рецидивирующего и хронического бронхита.

Выводы

1. Клиническое исследование использования препарата Сумамед® для перорального применения (компания Teva) при лечении внебольничных не­осложненных пневмоний у детей показало его высокую эффективность и оптимальные фармакокинетические свойства (щадящий метод лечения — пероральный прием и возможность применения 1 раз в сутки, наличие детской лекарственной формы, короткий курс лечения, хорошая переносимость, отсутствие побочных эффектов).

2. Сумамед® высоко активен в отношении основных возбудителей инфекции дыхательных путей у детей, а именно: пневмококка (S.pneumoniae), гемофильной палочки (H. influenzae), моракселлы (M. catarrhalis).

3. Сумамед® можно рекомендовать как препарат выбора в качестве стартового эмпирического антибиотика при лечении детей с неосложненной внегоспитальной формой пневмонии.

Антибиотики без побочек. Как правильно принимать эти лекарства?

Продукты, которые есть нельзя!

Чтобы антибиотики не принесли вреда здоровью, на время лечения придётся отказаться от некоторых продуктов, в первую очередь от алкоголя. Ведь алкоголь, по сути, – это яд для наших клеток. Да, в небольшом количестве он образуется и у нас в организме, в кишечнике при расщеплении бактериями растительной пищи. И с малыми дозами этого вещества здоровый человек справиться может. Но на фоне заболевания, когда на организм воздействуют не только вирусы и бактерии, но и антибиотики, приём алкоголя – удар по системе детоксикации. Такого она попросту может не выдержать, и тогда проблем с печенью не избежать.

Ещё один напиток, с которым придётся на время попрощаться, – молоко. Кальций, содержащийся в молочных продуктах, вступает в реакцию с компонентами антибактериальных препаратов, тем самым дезактивируя их. В результате лекарства попросту не будут работать. К тому же молоко снижает количество полезных бактерий, а на фоне дисбиоза (нарушения баланса между полезной и условно-патогенной микрофлорой) ухудшается способность переваривать лактозу – молочный сахар. Поэтому в сочетании с молоком антибиотики могут привести к брожению в кишечнике и вздутию живота.

Также на фоне приёма лекарств стоит максимально уменьшить количе­ство углеводистой пищи, особенно простых углеводов. Как мы уже говорили, они могут спровоцировать рост условно-патогенной микрофлоры.

Откажитесь от острого, жареного, перчёного – такая пища раздражает слизистую желудка, которая из-за антибиотиков и так не в лучшем состоянии. Жиров тоже должно быть по минимуму – жирная пища перегружает печень.

Питание на фоне приёма антибиотиков должно включать продукты, которые защищают слизистую желудочно-кишечного тракта, а также поддерживают дружественную нам микрофлору. Это прежде всего овощи, в которых много клетчатки (именно пищевые волокна служат пищей для полезной микрофлоры). Это могут быть сельдерей, кабачки, баклажаны, зелень. Можно включить в меню немного фруктов – слишком большое их количество не рекомендуется из-за довольно высокого содержания сахара. Но и овощи, и фрукты нужно термически обрабатывать (отваривать, тушить, запекать) – ферментированная клетчатка быстрее и легче усвоится бактериями.

Не забывайте и про крепкие мясные бульоны – они помогают защитить и восстановить слизистую кишечника. Неслучайно они так часто используются в лечебном питании.

Сумамед 500 мг №3 табл.

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

                                                                   Сумамед®

Торговое название

Сумамед®

Международное непатентованное название

Азитромицин

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество — азитромицина дигидрат, 500 мг

вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат безводный, гипромеллоза 15 мПа·с, крахмал кукурузный,  крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат, магния стеарат

состав оболочки: гипромеллоза 15мПа·с, титана диоксид (Е171), индигокармин (Е 132), полисорбат 80, тальк, вода очищенная.

Описание

Таблетки, покрытые оболочкой светло-голубого цвета, продолговатой формы, двояковыпуклые, с маркировкой « PLIVA» на одной стороне и «500» и «500» на другой стороне.

      Фармакотерапевтическая группа

Противомикробные препараты для системного использования. Макролиды,    линкозамиды и стрептограмины. Макролиды. Азитромицин.
Код АТХ  J01FA10

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Азитромицин быстро всасывается при пероральном приеме, что обусловлено его устойчивостью в кислой среде и липофильностью. После однократного приема внутрь всасывается 37% азитромицина, и пик концентрации в плазме (0,41 µg/мл)  регистрируется через 2-3 часа. Vd  составляет примерно 31 л/кг. Азитромицин хорошо проникает в дыхательные пути, органы и ткани урогенитального тракта, предстательную железу, в кожу и мягкие ткани, достигая от 1 до 9 µg/мл  в зависимости от вида ткани. Высокая концентрация в тканях (в 50 раз выше, чем концентрация в плазме) и длительный период полураспада обусловлен низким связыванием азитромицина с белками плазмы крови, а также его способностью проникать в эукариотические клетки и концентрироваться в среде с низким рН, окружающей лизосомы. Способность азитромицина накапливаться в лизосомах особенно важна для элиминации внутриклеточных возбудителей. Фагоциты доставляют азитромицин в места локализации инфекции, где он высвобождается в процессе фагоцитоза. Но несмотря на высокую концентрацию в фагоцитах, азитромицин не оказывает влияния на их функцию. Терапевтическая концентрация сохраняется 5-7 дней после приема  внутрь последней дозы. При приеме азитромицина возможно транзиторное повышение активности печеночных ферментов. Выведение половины дозы из плазмы отражается на уменьшении половины дозы в тканях в течение 2-4 дней. После приема препарата в интервале от 8 до 24 часов период полураспада составляет 14-20 часов, а после приема препарата в интервале от 24 до 72 часов – 41 час,  что позволяет принимать Сумамед 1 раз в сутки. Основной путь выведения – с желчью. Приблизительно 50% выводится в неизмененном виде, другие 50%  — в форме 10 неактивных метаболитов. Примерно 6% принятой дозы выводится почками.

Фармакодинамика

Азитромицин является антибиотиком широкого спектра действия, первым представителем новой подгруппы макролидных антибиотиков – азалидов.  Обладает бактериостатическим действием, но при создании в очаге воспаления высоких концентраций вызывает бактерицидный эффект. Связывая 50S рибосомальную субъединицу, азитромицин подавляет синтез белка в чувствительных микроорганизмах, проявляя активность в отношении большинства штаммов грамположительных, грамотрицательных, анаэробных, внутриклеточных и других микроорганизмов.

                                                MIC90 ≤ 0.01 µg/мл

Mycoplasma pneumoniae                                   Haemophilus ducreyi

                                                MIC90 0.01 — 0.1 µg/мл

Moraxella catarrhalis                                           Propionibacterium acnes

Gardnerella vaginalis                                          Actinomyces species

Bordetella pertussis                                            Borrelia burgdorferi

Mobiluncus species

                                                MIC900.1 — 2.0 µg/мл

Haemophilus influenzae                                     Streptococcus pyogenes

Haemophilus parainfluenzae                               Streptococcus pneumoniae

Legionella pneumophila                                      Streptococcus agalactiae

Neisseria meningitidis                                         Streptococcus viridans

Neisseria gonorrhoeae                                         Streptococcus group C, F, G

Helicobacter pylori                                             Peptococcus species

Campylobacter jejuni                                          Peptostreptococcus

Pasteurella multocida                                          Fusobacterium necrophorum

Pasteurella haemolytica                                      Clostridium perfringens

Brucella melitensis                                              Bacteroides bivius

Bordetella parapertussis                                      Chlamydia trachomatis

Vibrio cholerae                                                   Chlamydia pneumoniae

Vibrio parahaemolyticus                                     Ureaplasma urealyticum

Plesiomonas shigelloides                                    Listeria monocytogenes

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus aureus*

(*эритромицин – чувствительный штамм)

                                                MIC902.0 — 8.0 µg/мл

Escherichia coli                                                   Bacteroides fragilis

Salmonella enteritidis                                         Bacteroides oralis

Salmonella typhi                                                 Clostridium difficile

Shigella sonnei                                                    Eubacterium lentum

Yersinia enterocolitica                                        Fusobacterium nucleatum

Acinetobacter calcoaceticus                               Aeromonas hydrophilia

Показания к применению

— фарингит/тонзиллит, синусит, средний отит

— бронхит, интерстициальная и альвеолярная пневмония, обострение хронического бронхита

— хроническая мигрирующая эритема — начальная стадия болезни Лайма, рожа, импетиго, вторичные пиодерматозы

— заболевания желудка и 12-перстной кишки, ассоциированные с           Helicobacter pylori

— гонорейный и негонорейный уретрит и/или цервицит

Способ применения и дозы

Сумамед®  таблетки 500 мг принимают один раз в день за 1 час до еды или через 2 часа после еды.

При инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей, инфекциях кожи и мягких тканей назначают по 500 мг/сутки в течение 3-х дней (курсовая доза – 1,5 г).

При неосложненном уретрите и/или цервиците назначают однократно 1 г (2 таблетки по 500 мг).

При болезни Лайма (бореллиозе) для лечения начальной стадии (erythema migrans) назначают по 1 г (2 таблетки по 500 мг) в первый день и по 500 мг ежедневно со 2-го по 5-й день (курсовая доза – 3 г).

При заболеваниях желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori, Сумамед®  назначают по 1 г (2 таблетки по 500 мг) в сутки в течение 3-х дней в составе комбинированной терапии.

Для лечения акне вульгарные используют следующую схему:

По 500 мг ежедневно в виде однократного приема в течение 3 дней, затем по 500 мг 1 раз в неделю на протяжение 9-и недель, причем доза второй недели должна быть принята через 7 дней после приема первой таблетки. Последующие 8 доз принимаются с интервалом в 7 дней. Суммарная доза составляет 6 г.

В случае пропуска приема одной дозы препарата следует пропущенную дозу принять как можно раньше, а последующие – с перерывами в 24 часа.

У пожилых лиц и у больных с нарушенной функцией почек нет необходимости  менять дозировку.

Побочные действия

Часто (>1/100, < 1/10)

—  тошнота,  рвота, диарея, боль в животе

Не часто(>1/1000, < 1/100)

— жидкий стул, метеоризм, расстройство пищеварения, потеря аппетита

Редко(>1/1000, < 1/100)

— головная боль, головокружение, сонливость, судороги, дисгевзия

— тромоцитопения

— агрессивность, возбуждение, беспокойство, нервозность, бессонница

— парестезии и астения

— нарушение слуха, глухота и  шум в ушах

— тахикардия, аритмия с желудочковой тахикардией, удлинение интервала QT

— изменение цвета языка, запор, псевдомембранозный колит

— транзиторный подъем уровня аминотрансфераз печени, билирубина,    

  холестатическая  желтуха,  гепатит

— реакции гиперчувствительности (покраснение, кожная сыпь, зуд, крапивница,

  ангионевротический отек, фоточувствительность), мультиформная эритема,  

  синдром Стивена-Джонсона и токсический эпидермальный   некролиз,

— артралгия

Очень редко (>1/10000, < 1/1000)

— интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность

— усталость, конвульсии

— изменение вкуса и обоняния

— артралгии

— вагиниты, кандидоз, суперинфекции

— анафилактический шок в том числе отек (в редких случаях приводящий к смерти)

Противопоказания

— известная повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам

— тяжелые нарушения функции печени и почек

— детский возраст до 18 лет ( в связи с наличием красителя индигокармин Е 132)

— первый триместр беременности и период лактации

Лекарственные взаимодействия

Антациды в значительной степени уменьшают всасывание Сумамеда®, поэтому препарат  следует  принимать за один час до или через два часа после приема этих препаратов. Макролидные антибиотики взаимодействуют с циклоспорином, астемизолом, триазоламом, мидазоламом или альфентанилом. Рекомендуется проводить тщательное наблюдение при одновременном приеме этих препаратов.

Азитромицин не влияет  на цитохром Р-450 и потому не взаимодействует с теофиллином, терфенадином, карбамазепином, метилпреднизолоном, диданосином  и циметидином.

При одновременном применении азитромицина и антикоагулянтов непрямого действия возможно кровотечения. Поэтому при этом необходимо проводить контроль протромбинового времени.

При комбинации азитромицина и дигоксина возможно повышение концентрации  дигоксина в крови, поэтому необходимо контролировать уровень дигоксина в крови и корректировать его дозу.

Не рекомендуется одовременно назначать азитромицин и препараты эрготамина, так как может развиться эрготизм.

Зидовудин: азитромицин увеличивает концентрацию активного фосфорилированного метаболита зидовудина в крови. Однако в настоящее время киническая значимость данного фармакокинетического взаимодействия не ясна.

Рифабутин: совместное применении азитромицина и рифабутина не изменяло их плазменную концентрацию. Однако, при этом наблюдалось нейтропения, причина – следственная связь между развитием побочной реакции и применением данной комбинации не установлена.

Особые указания

Сообщается о следующих побочных действиях при приеме антибиотиков группы макролидов: желудочковая аритмия, включая желудочковую тахикардию и трепетание-мерцание (желудочков), у пациентов с удлиненным QT интервалом.

Крайне редко на фоне лечения азитромицином  может быть трепетание-мерцание (желудочков) и последующий инфаркт миокарда у лиц, имевших в анамнезе аритмию.

Удлиненная сердечная реполяризация и интервал QT, которые повышали риск развития сердечной аритмии и трепетания/мерцания желудочков, наблюдались при лечении другими макролидными антибиотиками. Подобный эффект азитромицина нельзя полностью исключить у пациентов с повышенным риском удлиненной сердечной реполяризации.

Беременность

Применение препарата во втором и третьем триместрах беременности возможно, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или  потенциально опасными механизмами

Во время лечения препаратом необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности.

Передозировка

Данных по передозировке Сумамедом нет. Передозировка макролидными антибиотиками проявляется обратимой потерей слуха, тяжелой тошнотой, рвотой и диареей.

Лечение: необходимо вызвать рвоту и немедленно проводить симптоматическую терапию.

Форма выпуска и упаковка

По 3 таблетки помещают в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой и пленки поливинилхлоридной.

Одну контурную упаковку вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку картонную.

Условия хранения

Хранить при температуре 15 до 25 °C

Хранить в местах недоступных для детей!

Срок  хранения

3 года

Не применять по истечению срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Плива Хрватска д.о.о.

Улица града Вуковара, 49

10 000 Загреб, Хорватия

Владелец регистрационного удостоверения

«Тева Фармацевтические Предприятия Лтд», Израиль

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

«Тева Фармацевтические Предприятия Лтд» в РК

050000 Республика Казахстан

г.Алматы, проспект Аль-Фараби 19,

Бизнес-центр Нурлы Тау 1 Б,  оф.603, 604

Телефон, факс : (727) 311-09-15; 311-07-64

Антимикробная терапия острых гнойных средних отитов в педиатрической практике

Широкая распространенность воспалительных заболеваний среднего уха связана, в первую очередь, с большим числом возможных причинных факторов. Возможны три основных пути проникновения инфекции в эту область. Самый частый – тубогенный. По этому тракту распространяется инфекция при простудных заболеваниях, острых и хронических воспалениях верхних дыхательных путей.

Таблица 1. Число штаммов микроорганизмов, выделенных до начала лечения из носоглотки и наружного слухового прохода

Таблица 2. Динамика нормализации отоскопической картины в исследуемой и контрольной группах

Диаграмма 1. Динамика нормализации отоскопической картины в исследуемой и контрольной группах

Таблица 3. Восстановление нарушенной вентиляционной функции слуховой трубы в исследуемой и в контрольной группах

Диаграмма 2. Восстановление нарушенной вентиляционной функции слуховой трубы в исследуемой и в контрольной группах

Таблица 4. Восстановление слуховой функции в исследуемой и контрольной группах (исследование шепотной речью)

Диаграмма 3. Результат тимпанометрии в исследуемой и контрольной группе до начала лечения и по его завершении


Другой путь – контактный, или транстимпанальный. В этом случае инфицирование среднего уха формируется при нарушении целостности барабанной перепонки при ее разрыве. Такая травма может случиться при попадании в слуховой проход инородного тела и его неаккуратном удалении, при использовании острых предметов для гигиены уха или при ударе (например, мячом, открытой ладонью и т. п.). Третий путь – гематогенный, т.е. по кровеносным сосудам. Так отит возникает при общих инфекционных заболеваниях (корь, скарлатина и т. п.).


В детском возрасте острый средний отит имеет ряд особенностей: во‑первых, возникает чаще, чем у взрослых за счет более широкой и короткой слуховой трубы, наличия аденоидных вегетаций, несформированного иммунитета, преимущественно горизонтального положения младенца, а также вследствие осложненного течения детских инфекционных заболеваний; во‑вторых, диагностика отита у детей раннего возраста затруднена из-за практически полного отсутствия вербального контакта с пациентом и за счет трудностей отоскопии; в‑третьих, в младенческом возрасте увеличивается риск внутричерепных осложнений за счет незаращения каменисто-чешуйчатой щели височной кости, через которую инфекция может проникать в полость черепа, поражая мозговые структуры. Таким образом, острый гнойный средний отит у детей требует к себе более скрупулезного отношения со стороны оториноларинголога по сравнению с взрослым контингентом.


Основным профилактическим мероприятием острого среднего отита является предупреждение и своевременное лечение простудных заболеваний, санация околоносовых пазух при острых и хронических синуситах, обучение правильному сморканию (поочередно через правую и левую ноздрю), аккуратное выполнение туалета ушей, отказ от авиаперелетов при воспалительных процессах верхних дыхательных путей и общеоздоровительные мероприятия.


Неблагоприятным исходом острого среднего отита является его хронизация. Для этого патологического состояния характерна стойкая, незарастающая перфорация барабанной перепонки, гноетечение из ушей, снижение слуха. Заболевание может прогрессировать, приводя к поражению внутреннего уха, следствием чего может быть потеря слуха и вестибулярные нарушения.


Лечение острого среднего отита должно представлять собой комплекс адекватных терапевтических мероприятий, которые можно подразделить на местные и общие.


Местные включают в себя,   во‑первых, использование сосудосуживающих капель (нафтизин, назол, отривин и т. п.), которые необходимо закапывать в нос при запрокинутой назад голове. Это обеспечивает уменьшение отека в области носоглоточного устья слуховой трубы и восстановление ее вентиляционной и дренирующей функций.


Местнодействующие препараты, вводимые в слуховой проход, должны обладать следующими фармакологическими возможностями: противовоспалительным действием, противобактериальным и противогрибковым, антиаллергическим и обезболивающим эффектами. В медицинской практике используются однокомпонентные (обладающие одним из вышеперечисленных свойств) и многокомпонентные, комбинированные препараты с антибактериальными свойствами.


В ряде случаев, особенно при тяжелом и затяжном течении отита, необходимо прибегать к антибиотикам системного действия.


Выбор препарата обычно основывается на анализе эпидемиологической ситуации, особенностях клинической картины и тяжести заболевания, возрасте больных и наличии сопутствующих заболеваний, сведений о предшествующей антибактериальной терапии и переносимости лекарственных препаратов.


Антибиотик, применяемый для терапии отитов должен обладать следующими свойствами:

  • широким спектром бактерицидного действия;
  • высокой активностью против большинства наиболее вероятных возбудителей;
  • низкой токсичностью;
  • простотой приема;
  • оптимальным соотношением цены и эффективности;
  • хорошим проникновением в очаг воспаления.


Спектр значимых возбудителей и характер их антибиотикорезистентности в настоящее время таковы, что препаратами выбора для терапии острых отитов на современном этапе являются В‑лактамы и макролиды.


Если врач принимает решение назначить антибактериальную терапию, он должен помнить о двух стоящих перед ним задачах. Тактической задачей является выбор антибиотика с наибольшим терапевтическим и наименьшим токсическим потенциалом. В то же время стратегическая задача – уменьшение риска селекции и распространения резистентных штаммов бактерий в популяции. Решению тактической задачи призваны способствовать данные об устойчивости основных возбудителей внебольничных инфекций в России. В то же время для решения поставленной стратегической задачи необходимо выбирать препараты, с наименьшей вероятностью вызывающие возникновение антибиотико-резистентных штаммов. Огромный арсенал современных антибиотиков, безусловно, расширяет возможности клинициста. Успешной реализации указанных задач способствует хорошая ориентированность в спектре действия, фармакокинетике, микробиологическом влиянии препарата, а также его доказанная эффективность и безопасность. Большинство ошибок при назначении антибиотика в амбулаторной практике связано именно с неправильным выбором препарата. Главным критерием при этом по-прежнему является возможность воздействия на основных возбудителей воспаления. При этом приоритетом для выбора того или иного препарата является не широкий, а оптимальный спектр антибактериальной активности, т.е. охватывающий наиболее значимых по статистическим данным в настоящее время и наиболее вероятных именно для данного больного возбудителей. Многочисленные многолетние исследования подтверждают, что спектр возбудителей острого среднего отита остается относительно постоянным. Наиболее частой причиной воспаления являются Staph. Aureus, Staph. Epi-dermidis Sreptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae. Реже встречаются Streptococcus pyogenes, Moraxella catarrhalis, Streptococcus viridans, анаэробы. Выбор антибиотика для лечения инфекций дыхательных путей остается довольно трудной задачей, несмотря на обилие антимикробных средств различных химических групп. Трудности выбора определяются вынужденным эмпирическим подходом к антибиотикотерапии, изменением спектра возбудителей в зависимости от эпидемиологической ситуации и сезона, отсутствием полноценного наблюдения за течением заболевания, и, следовательно, реального маневра в тактике лечения при первых признаках его неэффективности. Все большую актуальность в наших условиях приобретает стоимостный аспект терапии. Эмпирический подход к лечению зиждется не только на отсутствии возможности идентификации возбудителя в амбулаторных условиях. Даже в хорошо оборудованных стационарах на выяснение этиологически значимого микроорганизма и определение его антибиотикочувствительности уходят 3–4 дня (а в случае «атипичных» патогенов и более), в течение которых больной не может оставаться без лечения. Существуют определенные правила применения антибиотиков. Доза препарата и длительность курса, предписанные врачом, должны быть строго соблюдены. Нормализация температуры тела, улучшение самочувствия и даже полное исчезновение симптомов болезни не должны становиться поводом для преждевременного прерывания курса или сокращения дозы антибиотиков. Ранняя отмена препаратов может стать причиной осложнений, перехода заболевания в хроническую форму, выработки резистентности к антибиотику у возбудителя. Существует и другая крайность. Некоторые люди панически боятся антибиотиков и не принимают их даже при самых тяжелых инфекциях вопреки рекомендациям врача. Вспоминая опыт предков, надеются на собственные силы.


Однако для современного жителя мегаполиса, с его стрессами, авитаминозами и иммунодефицитами, даже банальный нелеченный насморк грозит серьезными осложнениями, что уж говорить про инфекции, требующие антибиотикотерапии. В последнее время активно обсуждается проблема так называемых пенициллинорезистентных пневмококков, которая может приобретать крупномасштабный характер. В этих условиях встает вопрос об альтернативном лечении. В качестве средств, которые могут преодолеть эту нечувствительность пневмококков, рекомендуются цефалоспорины III поколения, карбапенемы, гликопептиды и фторхинолоны последнего поколения (грепафлоксацин, тровафлоксацин). Следует учесть, что увеличилась частота резистентности пневмококков и к макролидным антибиотикам; здесь мы имеем феномен перехода количества в качество – чем больше частота назначений этих антибиотиков, тем чаще появляются устойчивые к ним формы бактерий.


Гемофильная палочка высокочувствительна к “защищенным” пенициллинам, цефалоспоринам II поколения, фторхинолонам, азалидам (азитромицин) и некоторым макролидам (кларитромицин, рокситромицин). Она малочувствительна к бензилпенициллину, а ампициллин часто оказывается неэффективным из-за инактивирующего действия бета-лактамаз, частота продукции которых отмечается у 20–40% штаммов.


Хламидии считаются проблемными возбудителями, частота инфицирования ими верхних дыхательных путей и среднего уха достоверно не известна, причем данные по ней противоречивы. Это связано с трудностями идентификации хламидии, поскольку диагностика осуществляется серологически методом парных сывороток. По различным данным, частота хламидиозной этиологии ЛОР-инфекций составляет 1–10%. Учитывая, что хламидии располагаются внутриклеточно, препаратами выбора считаются азалиды и макролиды, активно проникающие в клетку. Беталактамы при хламидийной этиологии применять не следует, поскольку внутрь клеток они не проникают.


Микоплазмы, как и хламидии, при абсолютной устойчивости к беталактамным антибиотикам, проявляют чувствительность к макролидам. Учитывая основные патогены, фигурирующие в этиологии инфекций среднего уха, у детей можно выделить следующие группы препаратов, перспективные для использования: беталактамы (аминопенициллины, цефалоспорины), азалиды и макролиды. Причем наибольшее «перекрытие» спектра возбудителей прослеживается у азалидных и макролидных антибиотиков. Нет недостатка в подтверждении клинической эффективности этих средств как в отечественной, так и в зарубежной литературе.


Макролиды – большая группа антибиотиков (природных и полусинтетических), основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо с одним или несколькими углеводными остатками. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяются на 14‑членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин), 15‑членные (азитромицин) и 16‑членные (джозамицин, мидекамицин, спирамицин). Первый представитель этой группы – эритромицин – был открыт и внедрен в клинику в начале 50‑х годов прошлого столетия, широко применяется и в настоящее время при лечении респираторных инфекций, болезней кожи и мягких тканей, в последние годы в круг его показаний также вошли инфекции, вызываемые внутриклеточными «атипичными» бактериями. По спектру и степени антибактериальной активности представители этой группы близки, исключение составляют новые полусинтетические макролиды (азитромицин и кларитромицин), которые проявляют большую активность в отношении многих внутриклеточных бактерий, некоторых возбудителей опасных инфекций (бруцеллы, риккетсии), грамположительных и грамотрицательных неспорообразующих анаэробов и др. По механизму действия макролиды являются ингибиторами синтеза белка. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в некоторых условиях: при изменении рН-среды, снижении плотности инокулума, высоких концентрациях могут действовать бактерицидно [1].


Большинство клинически значимых представителей макролидов относится к 14‑16‑членным макролидам. Азитромицин является полусинтетическим производным эритромицина А, в котором метильная группа замещена атомом азота, и образует новую 15‑членную структуру, выделенную в новую подгруппу (азалиды). По ряду свойств (большая активность против некоторых грамотрицательных бактерий, наибольшая пролонгированность действия, клеточная направленность фармакокинетики и др.) азитромицин отличается от своих предшественников [2].


На фармацевтическом рынке России азитромицин широко представлен препаратом, который выпускается под торговым названием Сумамед.


Aзитромицин характеризуется сверхшироким спектром действия: он активен против большинства грамположительных микроорганизмов, многих грамотрицательных бактерий, «атипичных» внутриклеточных возбудителей респираторных инфекций. Азитромицин обладает улучшенными фармакокинетическими свойствами: пролонгированной фармакокинетикой (Т1/2 азитромицина, в зависимости от дозы, составляет 48–60 часов), способностью накапливаться и длительно задерживаться в иммунокомпетентных клетках в течение 8–12 суток после завершения 3–5‑дневных курсов приема внутрь в стандартной дозе.


Тканевая и клеточная направленность кинетики, пролонгированное действие азитромицина, возможность эффективного применения короткими курсами без опасности развития серьезных побочных реакций обусловливают невысокий риск развития и распространения антибиотикоустойчивости. Азитромицин характеризуется высокой комплаентностью, улучшенными показателями в соотношении стоимость/эффективность. Все это подтверждает целесообразность применения Сумамеда в лечении больных острым средним отитом детей.


Несмотря на достаточно большой арсенал медикаментозных средств для лечения воспалительных заболеваний уха, их самостоятельное, без квалифицированной врачебной консультации, назначение нецелесообразно и даже вредно. Это связано, в первую очередь, с тем, что на основании одних только жалоб, без отоскопии и без бактериологического исследования, невозможно установить характер заболевания, а, следовательно, и выбрать правильную тактику лечения. Важно помнить о возможных серьезных осложнениях острого и хронического среднего отита, предупредить или купировать которые возможно только с помощью оториноларинголога. Попытки самостоятельного, часто безграмотного лечения могут привести к достаточно тяжелым негативным явлениям.


Перед исследователями была поставлена задача определить степень эффективности препарата Сумамед при лечении детей, страдающих острым средним отитом; а также безопасность использования этого лекарственного средства. Обследовано 20 больных детей в возрасте от 5 до 12 лет (девочек – 8, мальчиков – 12). Всем пациентам проведено лечение препаратом Сумамед из расчета 10 мг/кг массы тела 1 раз в день в течение 3 дней (курсовая доза 50 мг/кг).


Также для контроля под наблюдением находились и аналогичные в количественном отношении группы детей, получавшие цефазолин по 0,5 мл 2 раза в сутки парентерально в течение 3 дней.

  • Критерии включения: дети старше 3 лет, страдающих острым средним отитом,
  • Критерии исключения: больные, получавшие иное лечение по поводу исследуемого заболевания, имеющие почечную и печеночную выраженную патологию и отягощенные аллергическим анамнезом в отношении антибактериальных препаратов, а также пациенты с микотической этиологией заболевания.


Регистрация результатов обследования и лечения регистрировалась в специально разработанной индивидуальной карте. Оценка динамики клинических проявлений заболевания производилась ежедневно в течение 3 дней по пятибальной визуально аналоговой шкале. Наряду со стандартным оториноларингологическим обследованием пациентам проводили аудиометрию, тимпанометрию, рентгенографию или компьютерную томографию околоносовых пазух, рентгенографию височных костей по Шюллеру и Майеру, общеклинический анализ крови, бактериологическое исследование отделяемого из слухового прохода при наличии перфоративного отита.


В процессе обследования и лечения отмечено уверенное уменьшение клинических проявлений и положительная динамика объективных критериев заболевания в исследуемой группе. Зарегистрирована более высокая эффективность лечения в исследуемой группе по сравнению с контрольной. В связи с тем, что вероятным путем распространения инфекции в среднее ухо была слуховая труба, то для ориентировочного представления о характере возбудителя, мы исследовали флору носоглотки и только при наличии перфорации барабанной перепонки имели возможность бактериологического анализа микробного пейзажа барабанной полости.


На основании тимпанометрии, проводимой в начале лечения, получены следующие результаты: в исследуемой группе тимпанограмма типа «В» выявлена у 8 больных, тимпанограмма типа «С» – у 12. По окончании курса лечения – тимпанограмма «А»- у 16, «В» – у 2, и кривая тип «С» – у 2 пациентов.


В контрольной группе: до начала лечения тимпанограмма типа «В» зафиксирована у 9‑ти больных, «С» – у 11‑ти. По завершении шестидневного курса традиционной терапии получены следующие результаты тимпанометрии: «А» – 15 человек, «В» – 2 человека и «С» –3 человека.


Полученные нами данные подтвердили высокую лечебную эффективность препарата сумамед при остром среднем отите у детей. Препарат отличается безопасностью и простотой в применении и может быть рекомендован для широкого применения в детской оториноларингологической практике.

Сумамед®, описание фармакологического действия лекарства, возможные побочные эффекты и противопоказания

Внимание! Информация не предназначена для самолечения, проконсультируйтесь у специалиста.

Инструкция по медицинскому применению препарата

СУМАМЕД

® 
(SUMAMED®)



Торговое название: СУМАМЕД®

Международное непатентованное название:  азитромицин   

Лекарственная форма:  лиофилизат для приготовления раствора для
инфузий.

Состав:   

В 1 флаконе  содержится 

активного вещества азитромицина в виде дигидрата — 500 мг и 

вспомогательные  вещества: лимонная кислота, натрия гидроксид.

Описание: лиофилизированный порошок или уплотненная масса  белого цвета.


Фармакотерапевтическая группа: антибиотик -азалид.

АТС: J01FA10

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Азитромицин
является антибиотиком новой группы макролидов — азалидов. Азитромицин подавляет
синтез белка в микробной клетке, связываясь с 50S-cyбъeдиницeй рибосом.  Азитромицин обладает широким
антибактериальным спектром действия по отношению к большинству
грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, анаэробных,
внутриклеточных и атипичных возбудителей. Активен в отношении Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae, S. viridans, стрептококков группы С, F и G, Staphylococcus aureus, S. epidermidis. He оказывает действия на
грамположительные бактерии, устойчивые к эритромицину. Эффективен в отношении
таких грамотрицательных микроорганизмов, как Haemophilus influenzae,
H. parainfluenzae и Н. ducreyi, Moraxella catarrhalis,
Bordetella pertussis и В. parapertussis, Neisseria gonorrhoeae и N. meningitidis, Brucella melitensis, Helicobacter pylori, Gardnerella vaginalis. Действует на чувствительные анаэробные микробы: Clostridium spp., Peptostreptococcus spp., Peptococcus spp. 

Кроме того, эффективен в отношении
внутриклеточных и других микроорганизмов, в том числе: Legionella pneumophila,
Chlamydia trachomatis и Chlamydia pneumoniae,
Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum,
Listeria monocitogenes, Borrelia burgdorferi,
Treponema pallidum. Азитромицин обладает
главным образом, бактериостатическим действием, Однако, в концентрации в 4-8
раз превышает минимальную подавляющую концентрацию, он способен проявлять
бактерицидный эффект против целого ряда микроорганизмов: Staphyilococcus aureus, S.epidermidis, Streptococcus pneumoniae,
Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae,
Bordetella species, Legionella pneumophila,
Moraxela catarrhalis, Chlamydia trachomatis,
Chlamydia pneumoniae, Mycobacterium avium complex и  Borrelia burgdorferi.

Фармакокинетика. Азитромицин быстро проникает
из сыворотки крови в ткани. Концентрируясь в фагоцитах и не нарушая их функции,
азитромицин мигрирует к очагу воспаления, накапливаясь непосредственно  в инфицированных тканях.

Фармакокинетика азитромицина
у здоровых добровольцев после однократной внутривенной инфузии
продолжительностью более 2 часов в дозе 1000-4000 мг (клнцентрация раствора 1
мг/мл) имеет линейную зависимость и пропорциональна вводимой дозе. Период
полувыведения препарата составляет 65-72 часа. Высокий уровень наблюдаемого
объема распределения (33,3 л/кг) и клиренса плазмы (10,2 мл/мин/кг) позволяет предположить, что длительный период полувыведения препарата является следствием накопления антибиотика в тканях с последующим
медленным его высвобождением.

У здоровых добровольцев при
внутривенной инфузии азитромицина в дозе 500 мг (концентрация раствора 1 мг/мл)
в течение 3 часов максимальная концентрация препарата в сыворотке крови
составляла 1,14 мкг/мл. Минимальный уровень в сыворотке крови (0,18 мкг/мл)
отмечался на протяжении 24 часов и площадь под кривой «концентрация-время»
составила 8,03 мкг/мл-ч. Схожие фармакокинетические значения были получены и у
пациентов с внебольничной пневмонией, которым назначались внутривенные инфузии
(3-х часовые) на протяжении от 2 до 5 дней.

После введения
ежедневной дозы азитромицина 500 мг (продолжительность инфузии 1 час) в течение
5 дней в среднем 14% от дозы выводится с мочой на протяжении 24 часового
интервала дозирования.

Препарат  метаболизируется  в печени.  Метаболиты не
обладают противомикробной активностью.

Азитромицин
выводится в основном с желчью и в минимальной степени  с мочой.

Показания к применению

Сумамед в виде инфузии рекомендуется для лечения тяжелых инфекций, вызванных чувствительными к нему
штаммами микроорганизмов:

  • внебольничная пневмония
  • инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза

    Противопоказания


  • повышенная
    чувствительность к антибиотикам группы макролидов;


  • Тяжелые
    нарушения функции печени и почек

  • Дети
    до 16 лет.

    Предупреждения


  • Не следует
    вводить препарат более длительными курсами, чем рекомендовано, т.к.
    фармакокинетические свойства азитромицина 
    позволяют рекомендовать короткий и простой режим дозирования;

  • соблюдать
    осторожность при назначении азитромицина больным с недостаточностью функции
    печени и почек;

  • при
    беременности препарат следует вводить только в том случае, если ожидаемая
    польза превышает потенциальный риск;

  • в
    случае необходимости введения препарата женщинам в период лактации необходимо
    решить вопрос о прекращении грудного вскармливания;


  • не установлена безопасность и эффективность инъекционной формы
    азитромицина  у детей до 16 лет.

  • Способ
    применения и дозы

    Сумамед  нельзя вводить внутривенно струйно или
    внутримышечно!

    Рекомендуется вводить
    приготовленный раствор внутривенно в виде инфузии, капельно (не менее 1 часа).

    Внебольничная пневмония:

    500 мг однократно в сутки в течение, по крайней мере, двух дней. После
    окончания внутривенного введения, рекомендуется назначение азитромицина внутрь
    в виде однократной суточной дозы  500 мг
    до полного завершения 7-10 дневного общего курса лечения.

    Инфекционно — воспалительные заболевания  малого таза:

    500 мг в/в однократно в
    сутки в течение 2-х дней. После окончания внутривенного введения, рекомендуется
    назначение азитромицина внутрь в дозе 250 мг до полного завершения 7- дневного
    общего курса лечения.

    Сроки
    перехода от внутривенного введения сумамеда к приему внутрь определяются врачом
    в соответствии с данными клинического обследования.

    1 мл полученного раствора содержит  100 мг азитромицина и может храниться 24
    часа при температуре ниже 25º С.

    Перед  введением раствор подвергают визуальному
    контролю. Если восстановленный  раствор
    содержит частицы вещества, то он не должен использоваться.

    Раствор для
    инфузии  готовится в 2 этапа:

    1 этап —  приготовление
    первичного раствора:



    во флакон с 500 мг препарата  добавляют 4,8
    мл стерильной воды для инъекций и 
    тщательно встряхивают  до полного
    растворения порошка. 

    2 этап — вторичное разведение восстановленного раствора (100 мг/мл)
    проводится непосредственно перед введением в соответствии с ниже представленной
    таблицей.




    Концентрация азитромицина
    в инфузионном растворе

    Количество растворителя

    1.0 мг/мл

    500 мл

    2.0 мг/мл

    250 мл

    Первичный раствор вносят во флакон с растворителем
    (физиологический раствор-0,9% хлорид натрия, 5% декстроза, раствор Рингера) до
    получения конечной концентрации азитромицина 1,0-2,0 мг/мл в инфузионном
    растворе. Приготовленный раствор остается стабильным в течение 24 часов при
    условии его хранения при температуре ниже 25º С и  в течение 7 дней при температуре 5º С.

    Взаимодействие с другими
    лекарственными препаратами


  • хотя данных
    о взаимодействии азитромицина и алкалоидов спорыньи нет, необходимо соблюдать
    осторожность, так как одновременное назначение может привести к увеличению
    концентрации алкалоидов в крови и к развитию симптомов передозировки
    (эрготизм), что отмечается при совместном приеме алкалоидов с  макролидами;

  • антибиотики
    группы макролидов повышают концентрацию в крови теофилина, терфенадина,
    варфарина, карбамазепина, фенитоина, дигоксина, циклоспорина, эрготамина,
    триазолама и мидазолама,  усиливая тем
    самым их эффект. В отличие от макролидов Азитромицин не угнетает цитохром Р450,
    поэтому при назначении его с вышеперечисленными препаратами не наблюдается
    аналогичных взаимодействий;

    Побочное
    действие

    Чаще
    встречаются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея,
    боль в животе, рвота) и сыпь. 

    Встречается
    также обратимое повышение уровня «печеночных» ферментов, креатинина,
    лактатдегидрогеназы и билирубина в сыворотке крови. Измененные показатели
    возвращаются к норме через 2-3 недели после окончания терапии.  Могут возникнуть боль в месте инъекции и местное
    воспаление.

    Передозировка

    Отсутствуют
    какие-либо сообщения о передозировке азитромицина. Передозировка антибиотиками
    из группы макролидов характеризуется снижением слуха, тошнотой, рвотой и
    диареей. В этом случае проводится симптоматическая терапия.

    Форма
    выпуска

    По 500 мг
    действующего вещества в стеклянный бесцветный флакон, укупоренный пробкой из
    бромбутилкаучука и обжатый алюминиевым колпачком. 5 флаконов вместе с
    инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

    Срок
    годности

    2 года.
    Запрещается использование препарата после окончания срока годности, указанного
    на упаковке

    Условия
    хранения

    Хранить при
    температуре не выше 25º С. Хранить в недоступном для детей месте.
    Приготовленный раствор — при температуре не выше 25º С – не более 24
    часов; при температуре 5º С – в течение 7 дней.

    Условия отпуска


    По рецепту врача.

    Производитель


    Плива Хрватска
    д.о.о., Прилаз баруна Филиповича 25, 10 000 Загреб, Республика Хорватия


    Представительство
    компании «Плива Хрватска д.о.о.»


    117418 г.
    Москва, ул. Новочеремушкинская, д. 61, тел. (095) 937-23-20; факс (095)
    937-23-21

    Представитель фирмы  Н.А.Кузнецова

    Директор ИДКЭЛС, профессор В.В.Чельцов







    Сумамед® —


  • Зарубежное название лекарства: Sumamed®

    Альтернативные лекарственные препараты:

    Дополнительные изображения лекарственного средства Сумамед

    ®

    На этой странице Вы можете получить максимум информации о таком лекарственном средстве как Сумамед®.
    Прочитайте описание и показания лекарственного средства Sumamed®, узнайте о возможных побочных эффектах и противопоказаниях.
    Узнав про действующее вещество и фармакологическое действие такого лекарства как Сумамед® Вам станет понятно при лечении каких заболеваний может быть использовано лекарственное средство и к какому врачу обратиться для прохождения медицинских мероприятий и избежания тяжелых последствий и осложнений.
    Использование фармакологических препаратов не рекомендуется с точки зрения долговременного здоровья, а также у большинства препаратов имеются противопоказания к применению.
    Так же вы сможете посмотреть фото лекарственного средства и узнать возможны ли побочные действия при принятии Сумамед® и других лекарств одновременно, а также цены в ближайших аптеках и альтернативы данному лекарственному средству.

    Описание препарата Сумамед® не предназначено для назначения лечения без участия врача.

    антибиотиков | Бесплатный полнотекстовый | От эритромицина до азитромицина и новых потенциальных противомикробных средств, связывающих рибосомы

    1. Введение

    Хорошо известно, что макроциклические соединения имеют большой потенциал для широкого использования при лечении различных заболеваний и, следовательно, образуют очень интересные молекулы. Большинство макроциклических препаратов преимущественно используются для лечения инфекционных заболеваний, но они также использовались для лечения рака, аутоиммунных и воспалительных заболеваний [1,2,3,4,5,6,7,8] , поскольку они обладают значительными противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами [9,10,11,12,13], а также туберкулостатическими, противогрибковыми, противопаразитарными, противомалярийными, противовирусными и противоопухолевыми свойствами [5,6,7,14,15, 16,17].Наиболее известными макроциклическими структурами являются макролиды, природные соединения, продуцируемые видами Streptomyces, которые являются наиболее часто используемым классом антибиотиков, и недавно синтезированные макроциклы, которые также принадлежат к классу макролидов или циклических пептидов. Первый 14-членный макролид, эритромицин А, находится в клиническом применении с 1952 года. Эритромицин активен в отношении грамположительных и некоторых грамотрицательных микроорганизмов и используется для лечения инфекций дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и половых путей, а также кожи. и инфекции мягких тканей [18].Для повышения кислотной стабильности и пероральной биодоступности эритромицина А было приготовлено и внедрено в медицинскую практику первое поколение природных или полусинтетических макролидов, таких как спирамицин [19], рокситромицин [20], диритромицин [21] и кларитромицин [22]. Открытие первого 15-членного макролида — азитромицина, характеризующегося основным атомом азота, встроенным в макроциклическое кольцо, стало прорывом в эру макролидных антибиотиков. Азитромицин стал одним из самых продаваемых фирменных антибиотиков во всем мире.Информация о структурном и биохимическом связывании теперь доступна об антибиотиках, нацеленных на рибосомы, у различных видов, что дает представление о принципах нацеливания и связывания макролидов [23,24]. Макролиды, как класс соединений, проявляют свою антибактериальную активность, либо блокируя прохождение растущих белков через их выходной туннель, либо парализуя образование пептидной связи в центре пептидилтрансферазы [23]. Только небольшие макролиды, такие как 12-членное макролактоновое кольцо, связываются с центром пептидилтрансферазы.Вторичная структура 23S рРНК складывается из-за спаривания оснований и образует шесть доменов, пронумерованных от I до VI. Третичная структура рРНК удерживается вместе прежде всего за счет дальних взаимодействий РНК-РНК и белков [25]. Химические модификации макролидов напрямую влияют на различия в способах их связывания, а также на устойчивость к антибиотикам. Это понимание имеет фундаментальное значение для разработки более мощных макролидов, которые могут преодолеть резистентность бактерий [26].Новый класс макролидных антибиотиков, названный «макролонами», был получен из азитромицина и включает макроциклический фрагмент, линкер и либо свободную, либо этерифицированную хинолон-3-карбоксильную группу [27,28]. Они демонстрируют превосходную антибактериальную активность в отношении основных штаммов грамположительных и грамотрицательных бактерий, устойчивых к эритромицину. По сравнению с азитромицином, большинство новых соединений демонстрируют улучшенную активность in vitro в отношении основных респираторных патогенов [27,28,29]. Эти результаты открывают новые возможности для моделирования in silico и работы по оптимизации in vitro для получения более эффективных и более селективных соединений, которые будут менее подвержены устойчивости к бактериям.

    2. Макролиды и механизм их действия в качестве противоинфекционных средств

    Эра открытия современных противоинфекционных препаратов началась в 1928 году, когда Александр Флеминг обнаружил (случайно) первый антибиотик от плесени: пенициллин из Penicillium notatum. Вместе с открытием цефалоспоринов (из Cephalosporium acremonium) пенициллины являются частью большой группы бета-лактамов, антибиотиков первого поколения. Другой важной группой антибиотиков были тетрациклины, первоначально разработанные из продукта Streptomyces aureofaciens (хлортетрациклин).Окситетрациклин, продукт Streptomyces rimosus, был открыт в 1950 году. Макролиды представляют собой третье семейство хорошо известных пероральных антибиотиков. Важные с медицинской точки зрения макролидные антибиотики изначально характеризовались 12-членным (метимициноподобным), 14-членным (подобным эритромицину) или 16-членным (джозамициноподобным) лактоновым кольцом, к которому присоединены амино- и нейтральные боковые сахара A

    Первоначально применяемый к соединениям, первоначально экстрагированным из природных источников, макролиды, как более широкий химический термин, теперь охватывает все макроциклические кольцевые лактоны, различающиеся по размеру от восьмичленных до 62-членных колец (рис. 1).Актиномицеты очень эффективны в производстве биоактивных соединений, таких как макролиды (антибиотики), рапамицин (иммунодепрессант) [13], авермектин (антипаразитарный) [15], нистатин (противогрибковый) [14], и особенно в отношении противоопухолевых соединений (доксорубицин). , блеомицин) [16,17]. Важность и использование макроциклических соединений для подавления иммунитета, воспалений, рака и инфекций быстро растет. В настоящее время ведутся химические модификации существующих макроциклических препаратов, и их новые терапевтические характеристики улучшаются.Воспалительные клетки биоаккумулируют макролиды и переносят их в инфицированные ткани. Во время лечения бактериальных инфекций накопление макролидов в воспалительных клетках играет важную роль, поскольку воспаленная ткань высвобождает целый ряд молекул хемоаттрактантов, и полиморфно-ядерные клетки, которые загружены антибактериальным агентом, поэтому концентрируются в воспаленной ткани. Бактериальные компоненты активируют и дегранулируют воспалительные клетки, а макролид высвобождается в окружающие ткани, способствуя более быстрому очищению от инфекционного патогена [30].Наиболее важными с медицинской точки зрения макролидными антибиотиками являются те, которые имеют структуру из 12–16-членных больших лактоновых колец с одним или несколькими сахарными фрагментами, обычно дезозамином и кладинозой, связанных с макроциклическим ядром [32]. Макролиды проявляют свою антибактериальную активность, связываясь с бактериальными 50S рибосомными субъединицами и ингибируя синтез белка. Более конкретно, они взаимодействуют с областью структуры 50S субъединицы, определяющей каталитическое ядро ​​и выходной туннель рибосомы (область, связанная с пептидилтрансферазой) [26].Они связываются с 23S рРНК в выходном туннеле растущего пептида и ингибируют рост растущих пептидов [33]. Рибосома взаимодействует с разными молекулами в процессе трансляции, и глобальные и локальные структуры рибосомных комплексов постоянно изменяются, чтобы выполнять различные функции. функции на разных этапах. Вращения субъединиц вызывают конформационные изменения, которые происходят во время удлинения, образуя повернутую структуру [34]. Первые рентгеновские кристаллические структуры эукариотических рибосом с высоким разрешением были обнаружены почти два десятилетия назад [35,36], показывая рибосомы как интересные биологические мишени из-за их сложности и важности в функционировании всего клеточного аппарата.Антибиотики, влияя на динамику и подвижность рибосом, могут способствовать неправильному кодированию и влиять на скорость трансляции белка, в то время как степень ослабления зависит от структуры и положения связывания антибиотиков в рибосоме [37]. Сила ослабления трансляции зависит от паузы в работе рибосом и степени остановки рибосом. Все тормозящие факторы вызывают глобальные конформационные изменения [38]. Активным сайтом рибосомы является пептидилтрансферазный центр, в котором образуется пептидная связь между аминокислотами вновь синтезированного белка [39].Кристаллическая структура субъединицы 50S ясно показывает, что окружение пептидилтрансферазного центра состоит из 23S РНК. Многие классы рибосомных антибиотиков (природные или синтезированные химические соединения по своему происхождению) нацелены на пептидилтрансферазный центр [37]. Некоторые антибиотики, включая макролиды, связываются с 23S рРНК вблизи кармана в выходном туннеле формирующегося пептида, примерно в 8–10 Å от центра пептидилтрансферазы 50S субъединицы. Следствием этого является бактериостатический или бактерицидный эффект этого класса антибиотиков [40].Благодаря тесному связыванию с центром пептидилтрансферазы, они эффективно блокируют образование пептидной связи и удлинение пептидной цепи, что приводит к диссоциации пептидил-тРНК [41]. Идентичность аминокислот и нуклеотидов в связывающем кармане определяет связывание антибиотиков, поскольку мутации в связывающем кармане делают бактерии устойчивыми к антибиотикам [33]. Макролидные антибиотики, которые включают типичный препарат эритромицин, связываются в выходном туннеле рядом с центром пептидилтрансферазы, связываясь с РНК (A2058 и A2059) и белком (L4, L22).Вариабельность макролидных структур влияет на режимы связывания и ингибирования. Поэтому продолжаются обширные усилия по открытию лекарств и разработке новых и улучшенных антибактериальных макроциклических агентов с целью открытия новых соединений с лучшим профилем в отношении резистентных патогенов.

    3. От эритромицина к азитромицину

    Первый 14-членный макролид, эритромицин А, выделенный из актиномицета Streptomyces erythreus (Saccharopolyspora erythraea), используется людьми с 1952 года.Эритромицин имеет антимикробный спектр, аналогичный спектру антимикробных препаратов пенициллина, и широко использовался для пациентов с аллергией на пенициллин. Он проявляет бактериостатические и бактерицидные свойства в зависимости от типа микроорганизма и используемой концентрации антибиотика. Наиболее эффективен против кокков золотистого стафилококка, стрептококков группы А, энтерококков и пневмококков. Он подавляет штамм Neisseriae и некоторые штаммы Haemophilus influenzae, Pasteurellae multocidae, Brucellae, Rickettsiae и Treponemae.Он также эффективен против Mycoplasma pneumoniae, Chlamydiae, Legionellae pneumophilae и некоторых других атипичных микобактерий. Биодоступность эритромицина составляет 30–65%, и он распределяется в большинстве тканей и жидкостей организма. Связывание эритромицина с белками плазмы составляет 70–90%, и он метаболизируется в печени, частично с образованием неактивных метаболитов с at 1/2 около 1,4–2 ч [42]. Эритромицин с его десятью хиральными центрами. и два сахарных заместителя (l-кладиноза и d-дезозамин, рис. 2), были хорошей отправной точкой для многочисленных усилий в области медицинской химии, направленных на улучшение его биологического профиля (лучшая активность, более высокая стабильность и улучшенная биодоступность) с момента первого поколения макролидов. , которые обладали низкой токсичностью и хорошей переносимостью, были нестабильны в кислых средах, обладали низкой токсичностью и хорошей переносимостью.В кислой среде желудка эритромицин А метаболизируется до его неактивного 8,9-ангидроэритромицин-6,9-гемикетала и ангидроэритромицина-6,9: 9,12-спирокетала. Для повышения кислотной стабильности и пероральной биодоступности эритромицина А было приготовлено и внедрено в медицинскую практику первое поколение полусинтетических макролидов. Основная цель состояла в том, чтобы избежать образования кеталя, первоначально путем модификации кетогруппы или реактивного гидроксила. Этот подход привел к появлению различных новых химических образований [43,44,45].Наиболее важным производным эритромицина из этой группы новых производных был оксим эритромицина А, полученный из эритромицина А и гидрохлорида гидроксиламина в присутствии слабого основания и буфера (рис. 2) [46,47,48]. То же самое было установлено химиками из PLIVA (крупнейшей фармацевтической компании в Хорватии и одной из ведущих компаний в Юго-Восточной Европе, а сегодня входит в группу Teva), и продолжалась работа по дальнейшему синтезу новых, более активных соединений, такие как рокситромицин, диритромицин и кларитромицин.Рокситромицин, обогащенный боковой цепью N-оксима, присоединенной к макролактоновому кольцу [20], диритромицин, в котором 9-кетогруппа макролактонового кольца преобразована в аминогруппу [21], и кларитромицин, в котором дополнительная метиловая группа группы в 6-O-положении, по сравнению с эритромицином эти модификации значительно улучшили кислотостойкость [22] (рис. 2). Первый 15-членный макролидный антибиотик на рынке — азитромицин (9a-метил-9-дезоксо-9 -дигидро-9a-аза-9a-гомоэритромицин) (рис. 2), характеризующийся основным атомом азота, вставленным в макроциклическое кольцо, был синтезирован в 1980 году группой исследователей из PLIVA Laboratories [49,50].Двадцать лет спустя, в 2000 году, за выдающийся вклад в химию они получили высшую медаль «Герои химии» Американского химического общества. Открытие 15-членного иминоэфира, полученного перегруппировкой Бекманном оксима 9 (E) -эритромицина A в амид, привело к созданию качественно новой группы макролидных антибиотиков, названных азалидами [50,51,52 , 53]. Ключевая реакция образования азалидов была установлена ​​при синтезе O-сульфонильных производных оксима 9 (E) -эритромицина A [50,51].Обработка оксима 9 (E) -эритромицина A бензолсульфонилхлоридом в смеси ацетон-вода с бикарбонатом натрия дала неожиданный продукт, эритромицин-6,9-иминоэфир (рис. 2) [51,52,53]. Прорывом стало открытие способа раскрыть меньшее кольцо путем гидратации, и было подтверждено, что образовалось 15-членное макроциклическое кольцо с «включенной» аминогруппой [51]. В этот момент была разрушена догма о том, что макроциклическое эритромициновое кольцо отвечает за антибиотическую активность макролидов.Новое вещество имело аналогичную активность против грамположительных бактерий и значительно лучшую активность против грамотрицательных бактерий по сравнению с эритромицином А [31]. Стабильность в кислой среде улучшилась, а острая токсичность снизилась, но немного меньше, чем у эритромицина. Однако эта реакция была лишь одним новаторским шагом к гораздо более важному открытию. Восстановительное метилирование 9-дигидро-9-дезоксо-9a-аза-9a-гомоэритромицина A формальдегидом и муравьиной кислотой дало новый продукт, значительно более мощный и биодоступный макролидный антибиотик под названием азитромицин (рис. 2) [51,54].Его широкий спектр действия охватывает все соответствующие бактерии, вызывающие инфекции дыхательных путей, включая Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis. Азитромицин в четыре раза эффективнее эритромицина против Haemophilus influenzae и Neisseria gonorrhoeae, в два раза эффективнее против Branhamella catarrhalis, Campylobacter и Legionella sp. И значительно более эффективен по сравнению со многими родами семейства Enterobacteriaceae. Его минимальная ингибирующая концентрация (МПК) для 90% штаммов Escherichia, Salmonella, Shigella и Yersinia составляла ≤4 мкг / мл по сравнению с 16–128 мкг / мл для эритромицина [54].Испытания на животных моделях показали, что лечение азитромицином способно устранить хламидийную генитальную инфекцию, но не способно устранить хламидийную инфекцию слепой кишки у одного и того же животного в дозах, которые были эффективны для устранения генитальной инфекции [55]. азитромицин менее чем вдвое токсичен, чем эритромицин (LD50 эритромицина внутривенно / перорально составляет 360/4000 мг / кг, а азитромицин внутривенно / перорально LD50 составляет 825/10 000 мг / кг) [52]. Кроме того, во всех исследованиях in vivo эффективности против системных инфекций у мышей (S.aureus, S. typhimurium, S. pyogenes и S. peneumoniae) было продемонстрировано значительное превосходство азитромицина независимо от пути введения (подкожного или перорального) [52, 56]. Фармакокинетические исследования на мышах, крысах, кроликах и собаках показали уникальные свойства новой молекулы, совершенно отличные от свойств эритромицина. Хотя сывороточные уровни оксима и амина эритромицина и уровни азитромицина были одинаковыми (в несколько раз выше, чем у эритромицина), время удерживания было значительно дольше, а уровни в моче были в сто раз выше.Высокие и продолжительные уровни наблюдались в тканях некоторых органов даже через 24 часа после инъекции (печень, легкие, кишечник и почки). Уровни в ткани головного мозга были низкими, что указывает на то, что она не проходит через гематоэнцефалический барьер [52,57,58]. Хроническую токсичность наблюдали у крыс и собак через 15 дней и через один, три и шесть месяцев ежедневного приема азитромицина в дозе 25, 50, 100 и 200 мг / кг. У животных, получавших такие же дозы, наблюдались равные или небольшие обратимые неблагоприятные изменения при приеме азитромицина по сравнению с эритромицином.Мутагенные, канцерогенные и тератогенные тесты были отрицательными [52]. Клинические данные показали полное соответствие с результатами, полученными на животных. Период полувыведения из сыворотки был более длительным (41 час после перорального приема, в то время как для эритромицина он составляет 2 часа), а почечная экскреция была увеличена, что указывало на медленное выведение из тканей. Исследования связывания с белками плазмы показали, что 63% азитромицина остаются несвязанными в сыворотке крови человека; в то время как в случае эритромицина процент составлял всего 24%, что соответствует быстрому проникновению азитромицина в ткани, что приводит к высоким уровням в тканях, длительному удержанию в тканях и высокой биодоступности при пероральном приеме (около 40%) [52].Фармакокинетический профиль, по-видимому, характеризуется быстрым и обширным захватом из кровотока во внутриклеточные компартменты. Впоследствии азитромицин высвобождается медленно, что отражает его длительный период полувыведения в терминальной фазе по сравнению с периодом полувыведения эритромицина [59]. Эти факторы позволили назначить однократную дозу или однократную суточную дозу при большинстве инфекций, с потенциалом повышения приверженности амбулаторным пациентам, которым традиционно может быть показан более частый прием антимикробных препаратов.Такой благоприятный фармакокинетический профиль был одним из ключевых преимуществ азитромицина по сравнению с другими антибактериальными средствами и макролидами [60], оцениваемым по эффективности при инфекциях верхних дыхательных путей (горла, носовых пазух и ушей), инфекциях нижних дыхательных путей (легких), половом -передаваемые заболевания (уретрит, гонорея) и инфекции кожи и подкожной ткани. Антибиотик очень хорошо переносился, а его антимикробный спектр, терапевтическая эффективность и фармакокинетические свойства также предполагали, что однократная суточная доза азитромицина может быть эффективной при лечении всех вышеупомянутых патологий, а также других инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами [52 , 60].Одновременно с тестированием на противоинфекционные свойства были исследованы физико-химические, фармакологические и структурные свойства азитромицина [61]. Азитромицин оказался намного лучше эритромицина по стабильности в кислых условиях [62]. При определении кристаллической структуры бактериальной рибосомы различные ученые пытались получить связывающие комплексы рибосомных и макролидных антибиотиков. Анализ кристаллической структуры большой рибосомной субъединицы (50S) Deinococcus radiodurans в комплексе с азитромицином показал, что азитромицин проявляет свою антимикробную активность, блокируя выходной туннель белка [26].В 1988 году азитромицин был представлен на рынке по совместному соглашению о сотрудничестве между PLIVA (Sumamed ® ) и Pfizer (Zithromax ® ). После 2000 года азитромицин стал лидером рынка среди антибиотиков для лечения инфекций дыхательных путей. Zithromax от Pfizer был одним из самых продаваемых фирменных антибиотиков в Соединенных Штатах и ​​во всем мире, его общие продажи достигли пика в 2 миллиарда долларов США в 2005 году, а затем начали снижаться с потерей патентной защиты в 2006 году и, как следствие, конкуренцией со стороны генериков.Азитромицин, один из ведущих лекарств конца 20-го века, представляет собой отличный пример уникальной и рациональной медицинской химии и классического подхода, основанного на взаимосвязи структуры и активности при разработке лекарств. В результате азитромицин стал историей успеха открытия лекарств [31]. Открытие азитромицина не было типичным примером проекта по открытию лекарств, поскольку лекарство было разработано на основе его противоинфекционной активности, а его точный механизм действия и взаимодействия с комплексом рибосома-РНК были обнаружены только позже, позднее. его успешному маркетингу [63].

    4. Новые ингибиторы макроциклических рибосом как возможный способ избежать проблемы устойчивости

    Микроорганизмы разработали несколько механизмов для приобретения устойчивости к антибиотикам, включая макролиды. Одним из этих механизмов, ответственных за более низкое связывание и снижение противоинфекционной активности макролидов, является изменение структуры рибосомной мишени либо метилированием, либо мутацией 23S рРНК, либо мутацией и последующими структурными изменениями в рибосомах L4 и L22. белки в 50S рибосомной субъединице [64].Устойчивость к макролидным антибиотикам обусловлена ​​модификацией рибосомной мишени метилированием или мутацией, сниженным захватом молекул и активным оттоком лекарства. Семейство метилтрансфераз рРНК, обозначенных как ферменты Erm (было зарегистрировано более 30 белков) у бактерий несут ответственность за развитие устойчивости бактерий к антибиотикам за счет метилирования 23S рРНК, в частности аденина 2058 [65]. Метилирование по A2058 существенно влияет на связывание макролидов с рибосомной мишенью и отвечает за развитие перекрестной устойчивости к макролидам [66].Экспрессия генов erm бактерий является индуцибельной, регулируется путем подавления экспрессии генов и конститутивной трансляции генов erm или конститутивной, и сообщалось, что способность макролидов индуцировать экспрессию генов erm зависит от их структуры. Макролиды с 14-членным лактоновым кольцом являются сильными индукторами генов erm, включая эритромицин [67]. Помимо структурных изменений рибосомы-мишени в развитии резистентности, важную роль в развитии резистентности играют эффлюксные насосы.Например, ген msrA кодирует переносчик ABC в стафилококках, а ген mefA кодирует экспрессию насоса MFS в стрептококках [68,69], которые транспортируют антибиотики из бактерий. Азитромицин проявляет свою антимикробную активность, блокируя выходной туннель белка. , но в отличие от других макролидов, этот эффект, возможно, связан с отдельными сайтами связывания, поскольку дополнительный сайт связывания также распознается в большой рибосомной субъединице D. radiodurans [26].Азот, вставленный в лактоновое кольцо, не вносит прямого вклада в связывание азитромицина с рибосомой, но эта модификация изменяет конформацию лактонового кольца в достаточной степени, чтобы вызвать новые контакты. Одна молекула азитромицина взаимодействует с доменами IV и V 23S рРНК, тогда как вторая азитромицин взаимодействует с двумя рибосомными белками L4 и L22 и доменом II 23S рРНК [26], поэтому азитромицин можно рассматривать как ингибитор рибосом с двойным связыванием. Кроме того, в более раннем примере связывания азитромицина с рибосомой Escherichia coli показано, что азитромицин связывается в двухэтапном процессе — размещение лекарства в сайте с низким сродством, расположенном в верхней части выходного туннеля, и медленное образование конечного комплекса, который намного сильнее и эффективнее предотвращает синтез растущего пептида через выходной туннель [24].Для рациональной разработки более эффективных лекарств, которые могли бы преодолеть существующие механизмы резистентности, были оценены новые направления в открытии лекарств, и был применен рациональный подход к разработке лекарств, основанный на уже известных механизмах действия лекарств. Было синтезировано несколько новых макролидов с целью подавления роста или уничтожения устойчивых бактериальных штаммов. Концепция объединения активного макролидного каркаса и (гетеро) ароматического звена через гибкий линкер привела к соединениям, демонстрирующим замечательную антибактериальную активность.Этот эффект был впервые обнаружен в кетолидной группе макролидных антибиотиков, где кладинозный сахар заменен кето-группой с циклической карбаматной группой, присоединенной в лактоновом кольце, на телитромицин (рис. 3) [29,70,71,72 , 73]. Эти модификации позволяют кетолидам становиться более активными в гораздо более широком спектре, чем другие макролиды [70]. Кроме того, еще одно потенциальное доказательство концепции (по крайней мере, в отношении антибактериальной активности) было сделано для производных азитромицина 4 ″ (на сахаре кладинозы), где хинолоновые фрагменты были связаны с макролактоновым кольцом, и активности по отношению к штаммам, которые не были чувствительны к классическим антиинфекционные макролиды были значительно улучшены (рис. 3) [27].Новый класс макролидных антибиотиков — макролоны, которые являются производными макролидов, состоят из макроциклического фрагмента, линкера и либо свободной, либо этерифицированной хинолон-3-карбоновой группы. Макролоны продемонстрировали отличную антибактериальную активность в отношении основных штаммов грамположительных и грамотрицательных бактерий, устойчивых к эритромицину. По сравнению с азитромицином или хинолонами, большинство соединений продемонстрировали улучшенную и превосходную эффективность in vitro в отношении основных респираторных патогенов, устойчивых к эритромицину [27,28,29].Они проявляют активность в отношении устойчивых к eryS и MLSb S. pneumoniae (метилирование рибосом как главный механизм устойчивости к эритромицину) на модели мышиной пневмонии [74]. Что касается макролонов, еще не подтверждено, что их функциональная мишень — рибосома или что они ингибируют синтез белка. Однако из-за гибкости их структуры макролоны являются хорошими кандидатами для возможных множественных взаимодействий с рибосомами, и макролидная часть макролона должна играть главную роль в этом связывании.Как и в случае с «классическими» макролидами, которые, как известно, обладают благоприятными фармакокинетическими свойствами за счет накапливания в воспалительных клетках, соединения класса макролонов с его отчетливыми структурными особенностями демонстрируют равное или лучшее накопление в воспалительных клетках [75]. В отличие от макролидов и кетолидов, макролоны проявляли быстрое бактерицидное действие против H. influenzae, и они проявляли равный или более низкий потенциал развития устойчивости in vitro, чем азитромицин и телитромицин у S.pneumoniae, H. influenzae, S. aureus и M. catarrhalis [74]. Макролоны имеют низкий клиренс, большой объем распределения и длительный период полувыведения, что соответствует возможной дозировке один раз в сутки [74]. Однако даже после получения значительных данных о его активности in vitro, способе действия, эффективности in vivo и признании того, что макролоны превосходят известные макролидные антибиотики, истинный потенциал этого класса соединений все же следует оценить после получения более подробного структурного представления режим связывания с рибосомой.Наконец, прежде чем мы сможем сделать окончательный вывод, необходимо составить полный доклинический пакет свойств ADME / Tox (in vitro / in vivo) для этого и аналогичных классов конъюгатов макролидов и других активных компонентов, таких как хинолоны. о макролонах как о новом многообещающем классе соединений.

    5. Заключительные замечания

    Непрерывный рост резистентных бактериальных штаммов вызывает серьезную проблему в современном здравоохранении и открытии новых лекарств. Открытие первого макролидного антибиотика эритромицина и разработка полусинтетических макролидов, приготовленных и внедренных в медицинскую практику, таких как рокситромицин, диритромицин, спирамицин, кларитромицин, джозамицин и особенно азитромицин, значительно изменили картину противоинфекционных препаратов 20-го века.Азитромицин внес значительный вклад во всемирную терапию бактериальных инфекций. Тем не менее, сейчас, в 21 веке, кетолидная группа антибиотиков, такая как телитромицин и солитромицин, являющиеся ее наиболее важными членами, вместе с азитромицином и некоторыми другими макролидными антибиотиками, продолжают проявлять неожиданную активность. Эти факторы поддерживают интенсивный исследовательский интерес и вполне могут породить новые производные с терапевтическими эффектами, выходящими далеко за рамки области применения антибиотиков.Однако у микроорганизмов выработано несколько механизмов для приобретения устойчивости ко всем антибиотикам, в том числе и к макролидам. Следовательно, для разработки более эффективных лекарств, которые могли бы преодолеть существующие механизмы устойчивости, были и должны быть оценены новые рациональные направления в открытии лекарств и разработке лекарств. В дополнение к вышеупомянутым кетолидам и возможному двойному способу связывания азитромицина, когда одна молекула азитромицина взаимодействует с доменами рРНК, а вторая азитромицин взаимодействует с двумя рибосомными белками (в двухэтапном процессе), концепция объединения активных макролидов каркас и (гетеро) ароматическое звено через гибкий линкер дали соединения, проявляющие замечательную антибактериальную активность.Новый класс макролидных антибиотиков — макролоны, которые являются производными макролидов и которые содержат макроциклический фрагмент, линкер и либо свободную, либо этерифицированную группу хинолонов, может быть отличным примером сочетания превосходной антибактериальной активности в отношении основных устойчивых к эритромицину патогенов. Потенциально новая концепция ингибирования двойного связывания рибосом представляет собой возможный механизм предотвращения развития растущей устойчивости.

    Азитромицин: применение, взаимодействие, механизм действия

    Показания

    Азитромицин следует использовать только для лечения или профилактики инфекций, которые, как доказано или сильно подозреваются, вызваны чувствительными бактериями, чтобы предотвратить развитие устойчивости к противомикробным препаратам и поддержать эффективность азитромицина Метка .

    Азитромицин показан для лечения пациентов с легкими и умеренными инфекциями, вызванными чувствительными штаммами микроорганизмов, перечисленных в конкретных условиях ниже. Рекомендуемые дозировки, продолжительность терапии и рекомендации для различных групп пациентов могут варьироваться в зависимости от этих инфекций. Подробную информацию см. На этикетке FDA и в разделе «Показания» этого лекарственного средства. Этикетка .

    Взрослые :

    Острые бактериальные обострения хронической обструктивной болезни легких, вызванные Haemophilus influenzae , Moraxella catarrhalis или Streptococcus pneumoniae

    Острый бактериальный синусит, вызванный Haemophilus influenzae , Moraxella catarrhalis или Streptococcus pneumoniae

    Внебольничная пневмония, вызванная Chlamydophila pneumoniae , Haemophilus influenzae , Mycoplasma pneumoniae или Streptococcus pneumoniae у пациентов, подходящих для пероральной терапии

    Фарингит / тонзиллит, вызванный Streptococcus pyogenes в качестве альтернативы терапии первой линии у лиц, которые не могут использовать терапию первой линии.Неосложненные инфекции кожи и кожных структур, вызванные Staphylococcus aureus , Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae . Абсцессы обычно требуют хирургического дренирования.

    Уретрит и цервицит, вызванные Chlamydia trachomatis или Neisseria gonorrhoeae .

    Язвенная болезнь половых органов у мужчин, вызванная Haemophilus ducreyi (шанкроид). Из-за небольшого числа женщин, включенных в клинические испытания, эффективность азитромицина при лечении шанкроида у женщин не установлена.

    Педиатрические пациенты

    Острый средний отит, вызванный Haemophilus influenzae , Moraxella catarrhalis или Streptococcus pneumoniae

    Внебольничная пневмония, вызванная Chlamydophila pneumoniae , Haemophilus influenzae , Mycoplasma pneumoniae или Streptococcus pneumoniae у пациентов, подходящих для пероральной терапии.

    Фарингит / тонзиллит, вызванный Streptococcus pyogenes в качестве альтернативы терапии первой линии у лиц, которые не могут использовать терапию первой линии.

    Ускорьте исследования по открытию новых лекарств с помощью единственного в отрасли полностью подключенного набора данных ADMET , идеально подходит для:

    Машинное обучение

    Наука о данных

    Обнаружение лекарств

    Ускорьте исследования по открытию лекарств с помощью нашего полностью подключенного набора данных ADMET

    Сопутствующие условия
    Противопоказания и предупреждения для «черного ящика»

    Противопоказания и предупреждения для «черного ящика»

    С нашими коммерческими данными можно получить доступ к важной информации о опасных рисках, противопоказаниях, и побочных эффектах.

    Наши предупреждения «черного ящика» покрывают риски, противопоказания и побочные эффекты.

    Фармакодинамика

    Макролиды останавливают рост бактерий, подавляя синтез и трансляцию белка, лечят бактериальные инфекции 4 .
    Азитромицин обладает дополнительным иммуномодулирующим действием и использовался с этой целью при хронических респираторных воспалительных заболеваниях 3 .

    Механизм действия

    Для того, чтобы размножаться, бактерии нуждаются в специфическом процессе синтеза белка, который обеспечивается рибосомными белками 6 .Азитромицин связывается с 23S рРНК бактериальной 50S рибосомной субъединицы. Он останавливает синтез бактериального белка, ингибируя стадию транспептидации / транслокации синтеза белка и ингибируя сборку 50S субъединицы рибосомы Label , 5 . Это позволяет контролировать различные бактериальные инфекции. 7 , Label . Сильное сродство макролидов, включая азитромицин, к бактериальным рибосомам, согласуется с их антибактериальной активностью широкого спектра действия 7 .

    Азитромицин очень стабилен при низком pH, что дает ему более длительный период полувыведения из сыворотки и увеличивает его концентрацию в тканях по сравнению с эритромицином 4 .

    Абсорбция

    Биодоступность азитромицина составляет 37% после перорального приема. Пища не влияет на абсорбцию. Считается, что абсорбция макролидов в кишечнике опосредуется переносчиками оттока P-гликопротеина (ABCB1), которые, как известно, кодируются геном ABCB1 4 .

    Объем распределения

    После перорального приема азитромицин широко распределяется в тканях с очевидным стационарным объемом распределения 31,1 л / кг. Этикетка . Значительно более высокие концентрации азитромицина были измерены в тканях, а не в плазме или сыворотке. Метка , 3 . Легкие, миндалины и простата — органы показали особенно высокий уровень поглощения азитромицина 3 .

    Этот препарат сконцентрирован в макрофагах и полиморфонуклеоцитах, что обеспечивает эффективную активность против Chlamydia trachomatis 4 .Кроме того, обнаружено, что азитромицин концентрируется в фагоцитах и ​​фибробластах, что подтверждается методами инкубации in vitro. Исследования in vivo показывают, что концентрация азитромицина в фагоцитах может способствовать распределению азитромицина в воспаленных тканях. Метка .

    Связывание с белками

    Связывание азитромицина с белками сыворотки крови у людей варьирует от 51% при 0,02 г / мл до 7% при 2 г / мл. Метка .

    Метаболизм

    Исследования in vitro и in vivo для оценки метаболизма азитромицина не проводились. Метка , однако это лекарство выводится печенью. 8 , Метка .

    Путь выведения

    Выведение азитромицина с желчью, прежде всего в неизмененном виде, является основным путем выведения. В течение 1 недели примерно 6% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Метка .

    Период полураспада

    Период полувыведения терминала: 68 часов Этикетка

    Клиренс

    Средний кажущийся cl плазмы = 630 мл / мин (после однократного перорального приема 500 мг и i.v. доза) Этикетка

    Побочные эффекты

    Уменьшите количество медицинских ошибок

    и улучшите результаты лечения с помощью наших полных и структурированных данных о побочных эффектах лекарств.

    Сократите количество медицинских ошибок и улучшите результаты лечения с помощью наших данных о побочных эффектах

    Токсичность

    Крыса Оральный LD50 :> 2000 мк / кг MSDS

    Возможные серьезные побочные эффекты включают сердечно-сосудистые аритмии и потерю слуха.Устойчивость к макролидам также является постоянной проблемой. 3 Гепатотоксичность наблюдалась в редких случаях. 4

    Примечание о риске токсического действия на печень :

    Поскольку азитромицин выводится в основном печенью, следует соблюдать осторожность при назначении азитромицина пациентам с пониженной функцией печени. Метка .

    Примечание о потенциальной почечной токсичности :

    Из-за ограниченных данных у пациентов с почечной меткой СКФ.

    Применение при беременности :

    Этот препарат относится к категории препаратов для беременных. Исследования репродукции проводились на крысах и мышах при дозах до умеренно токсичных для материнской крови доз (например, 200 мг / кг / день). Эти дозы, исходя из расчета мг / м2, примерно в 4 и 2 раза соответственно превышают дневную дозу для человека в 500 мг. В исследованиях на животных не наблюдалось вредного воздействия на плод азитромицина. В настоящее время нет убедительных и хорошо контролируемых исследований, которые проводились бы на беременных женщинах.Поскольку исследования репродукции животных не всегда позволяют предсказать реакцию человека, азитромицин следует использовать во время беременности только в том случае, если это явно необходимо. Метка .

    Кормящие матери :

    В настоящее время неизвестно, выделяется ли азитромицин с грудным молоком. Поскольку многие другие препараты выделяются с грудным молоком, следует соблюдать осторожность при назначении азитромицина кормящей женщине Метка .

    Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности :

    Долгосрочные исследования на животных для изучения канцерогенного потенциала не проводились.Азитромицин не продемонстрировал мутагенного действия в стандартных лабораторных тестах. Никаких доказательств отрицательного воздействия азитромицина на фертильность обнаружено не было. Метка .

    Пути действия
    Фармакогеномные эффекты / ADR
    Недоступно
    UNII
    J2KLZ20U1M
    Номер CAS
    83905-01-5
    InChI Key
    MQTOS000JVFKK12CRPES24C

    MQTOS000JVFKK12CRPES-BIC 1S / C38H72N2O12 / c1-15-27-38 (10,46) 31 (42) 24 (6) 40 (13) 19-20 (2) 17-36 (8,45) 33 (52-35-29 ( 41) 26 (39 (11) 12) 16-21 (3) 48-35) 22 (4) 30 (23 (5) 34 (44) 50-27) 51-28-18-37 (9,47- 14) 32 (43) 25 (7) 49-28 / ч30-33,35,41-43,45-46H, 15-19ч3,1-14х4 / т20-, 21-, 22 +, 23-, 24- , 25 +, 26 +, 27-, 28 +, 29-, 30 +, 31-, 32 +, 33-, 35 +, 36-, 37-, 38- / m1 / s1

    Название IUPAC

    (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R) -11 — {[(2S, 3R, 4S, 6R) -4- (диметиламино) -3-гидрокси-6-метилоксан -2-ил] окси} -2-этил-3,4,10-тригидрокси-13 — {[(2R, 4R, 5S, 6S) -5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилоксан-2- ил] окси} -3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он

    УЛЫБКИ

    CC [C @ H] 10OC (= O) [C @ H] (C) [C @@ H] (O [C @ H] 2C [C @@] (C) (OC) [C @@ H] (O) [C @ H] (C) O2) [C @ H] (C) [C @@ H] (O [C @@ H] 2O [C @ H] (C) C [C @ @H] ([C @ H] 2O) N (C) C) [C @] (C) (O) C [C @@ H] (C) CN (C) [C @ H] (C) [ C @@ H] (O) [C @] 1 (C) O

    Каковы доказательства использования макролидных антибиотиков для лечения COVID-19?

    28 апреля 2020

    Коме Гбиниджи и Керстин Фри

    От имени Оксфордской группы доказательной службы COVID-19
    Центр доказательной медицины, Наффилд Департамент первичной медико-санитарной помощи
    Оксфордский университет

    Переписка в огенекоме[email protected]


    ВЕРДИКТ
    Мы идентифицировали три исследования, два in vitro и одно in vivo , по оценке использования макролидных антибиотиков для лечения COVID-19. В каждом из этих исследований оценивали лечение азитромицином. Данные исследования in vivo и одного исследования in vitro предполагают возможный синергизм между азитромицином и гидроксихлорохином. Однако исследование in vivo с небольшим количеством участников было методологически несовершенным; поэтому к результатам следует относиться с осторожностью.Два исследования in vitro дали противоречивые результаты относительно активности одного азитромицина против SARS-CoV-2; один обнаружил, что только азитромицин обладает активностью против вируса, в то время как другой обнаружил активность против SARS-CoV-2 только тогда, когда азитромицин был объединен с гидроксихлорохином.

    В настоящее время недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать лечение макролидами, отдельно или в сочетании с гидроксихлорохином, для лечения COVID-19 вне исследования. И макролидные антибиотики, и гидроксихлорохин могут увеличивать интервал QT; поэтому сочетание этих препаратов может нанести вред сердечно-сосудистой системе.Клиницисты могут пожелать использовать макролидные антибиотики для лечения бактериальной суперинфекции, осложнившей COVID-19, в соответствии с местными / национальными протоколами лечения.

    ИСТОРИЯ ВОПРОСА
    Пока разрабатываются новые методы лечения COVID-19, растет интерес к перепрофилированию существующих лекарств для лечения текущей пандемии. Для этого подхода были рассмотрены макролиды, класс антибиотиков, используемых для лечения респираторных, желудочно-кишечных и кожных инфекций (1).Макролидные антибиотики включают азитромицин, кларитромицин, эритромицин и спирамицин (1). Согласно онлайн-опросу более 6000 врачей в 30 странах в марте 2020 года (2), азитромицин был вторым наиболее часто назначаемым препаратом от COVID-19, и 41% респондентов сообщили, что они либо прописывали азитромицин от COVID-19, либо имели видел, что это предписано для этого показания (3). В этом обзоре оцениваются доказательства безопасности и эффективности использования макролидов для лечения COVID-19.

    ТЕКУЩИЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА

    Методы

    Мы провели поиск в PubMed, TRIP, EPPI COVID Living Map, MedRxiv, GoogleScholar и Google 16 th апреля 2020 г. Мы включили исследований in vivo , оценивающих эффективность и / или безопасность макролидных антибиотиков при лечении COVID-19. Для включения необходимо исследований in vivo и , чтобы предоставить данные, позволяющие сравнивать результаты между пациентами, которые получали и не получали рассматриваемое лечение.Мы также включили в исследования vitro , в которых оценивалась активность макролидов против SARS-CoV-2.

    Результаты

    Мы определили три исследования, два in vitro и одно in vivo , которые соответствовали критериям для этого обзора.

    Исследования in vitro

    Андреаниа и его коллеги (9) оценили активность азитромицина и гидроксихлорохина против SARS-CoV-2 и сообщили о своих результатах в препринте.Они протестировали азитромицин в трех различных концентрациях (2, 5 и 10 мкМ) против вируса при двух множествах инфекции (MOI — то есть отношение вирионов к клеткам-хозяевам). Авторы обнаружили, что один азитромицин в любой концентрации не подавлял репликацию вируса. Однако этого не произошло при сочетании азитромицина и гидроксихлорохина. При низкой MOI 0,25 и когда азитромицин 5 или 10 мкМ был объединен с гидроксихлорохином 5 мкМ, и при высоком MOI (2,5), когда азитромицин 10 мкМ был объединен с гидроксихлорохином 2 мкМ, репликация вируса подавлялась.Авторы сообщают, что концентрации обоих препаратов, использованные в этом исследовании, аналогичны концентрациям, которые могут быть обнаружены в легких у людей.

    Противоположные результаты были получены во втором исследовании in vitro , проведенном Туретом и др. (10), опубликованном в виде препринта. Авторы оценили способность in vitro более 1500 лекарств, включая азитромицин, ингибировать репликацию вируса при MOI 0,002. Они обнаружили, что азитромицин имел половинную максимальную эффективную концентрацию (EC50 — то есть концентрацию, при которой увеличение вирусной РНК подавляется на 50%), равную 2.12 мкМ и 50% цитотоксическая концентрация (CC50 — то есть концентрация, которая приводит к гибели 50% клеток)> 40 мкМ. Азитромицин был селективен в отношении вируса, а не клеток-хозяев. Таким образом, авторы пришли к выводу, что азитромицин может быть кандидатом на лечение COVID-19.

    Исследования in vivo

    Мы нашли одно сравнительное исследование, которое подходило для включения. Как сообщается в препринте, французское исследование Gautret и его коллег (11) оценило клинические исходы 20 пациентов с подозрением на COVID-19, которые лечились гидроксихлорохином (200 мг TDS в течение десяти дней).Из этих 20 пациентов шесть дополнительно получали азитромицин для предотвращения бактериальной суперинфекции. Пациентам, получавшим комбинированное лечение, ежедневно делали ЭКГ (500 мг в день 1, затем 250 мг в день в течение четырех дней), чтобы убедиться, что их интервал QT не увеличивался. Они сравнили клинические исходы пациентов в группах вмешательства с таковыми в 16 контрольных случаях. Следует отметить, что пациенты контрольной группы были пациентами, которые отказались от участия или не имели права участвовать в исследовании. Исследователи обнаружили, что пациенты, получавшие комбинацию гидроксихлорохина и азитромицина, значительно чаще имели отрицательный результат на SARS-CoV-2 на 3-6 дни по сравнению с пациентами, получавшими только гидроксихлорохин.На 6-й день 100% пациентов в группе комбинированного приема гидроксихлорохина и азитромицина были вирусологически излечены; это было значительно выше, чем у пациентов, получавших только гидроксихлорохин (57,1%) (p <0,001). Исследователи утверждают, что это предполагает синергизм между азитромицином и гидроксихлорохином. Авторы не сообщили никаких данных о безопасности, заявив, что они будут опубликованы отдельно.

    Ограничения идентифицированных исследований
    Мы идентифицировали только исследования, оценивающие азитромицин; неясно, будут ли какие-либо потенциальные эффекты азитромицина распространяться на другие макролидные антибиотики.Кроме того, мы не нашли подходящих испытаний, оценивающих эффективность макролидов в качестве самостоятельного лечения; Поэтому любые возможные эффекты этих препаратов могут зависеть от одновременного приема с гидроксихлорохином. Все три включенных исследования были опубликованы в виде препринтов; эти исследования еще не были приняты для публикации в процессе рецензирования, и поэтому к их результатам следует относиться с осторожностью. В ходе нашего обзора литературы мы не выявили каких-либо исследований, оценивающих профиль безопасности макролидов в контексте лечения COVID-19; поэтому безопасность этих препаратов в этом контексте неизвестна.

    Исследования in vitro никогда не могут полностью воспроизвести условия человеческого тела. В результате противовирусная активность азитромицина, о которой сообщалось в исследованиях in vitro , может не отражать активность азитромицина in vivo . Следует отметить, что Андреаниа и его коллеги сообщают, что используемые концентрации препарата были аналогичны концентрациям, обнаруженным в легких человека, что, возможно, немного больше согласовывает условия исследования с найденными in vivo .

    Результаты исследований in vitro и противоречивы; Touret и др. обнаружили, что один азитромицин ингибирует репликацию SARS-CoV-2, в то время как Андреаниа обнаружил, что противовирусная активность азитромицина зависит от одновременного приема с гидроксихлорохином.MOI, использованный Турэ и коллегами, был в 100 раз ниже, чем тот, который использовал Андреаниа и др. , что может объяснить разницу в их выводах.

    Методологические ограничения исследования Gautret и его коллег уже обсуждались ранее (12). Исследование включало небольшое количество участников и было недостаточно мощным, что могло привести к ложноположительным результатам (13). Это было нерандомизированное исследование; отсутствие рандомизации может привести к смещению распределения. Это, возможно, подчеркивается нечетким описанием клинических критериев, используемых авторами для решения, какие пациенты получали азитромицин в дополнение к гидроксихлорохину.Кроме того, один из шести пациентов, получавших азитромицин / гидроксихлорохин, дал положительный результат на SARS-CoV-2 на 8-й день, ранее дав отрицательный результат. Это подчеркивает возможные недостатки используемого теста и необходимость представления данных о среднесрочных и долгосрочных наблюдениях.

    МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
    Существуют разные теории о возможном механизме действия макролидов против SARS-CoV-2. В исследовании in vitro , опубликованном в препринте, Poschet и его коллеги (14) обнаружили, что обработка первичных эпителиальных клеток бронхов при МВ азитромицином в концентрации 100 мкМ в течение 1 часа или 1 мкМ в течение 48 часов приводила к увеличение pH сети транс-Гольджи с 6.От 1 +/- 0,2 до 6,7 +/- 0,1. Обработка тех же клеток азитромицином 100 мкМ в течение 1 часа увеличивала pH рециркулирующей эндосомы с 6,1 +/- 0,1 до 6,7 +/- 0,2. Как сеть Гольджи, так и рециклирующая эндосома играют важную роль в упаковке белков в пузырьки, предназначенные для секреции, — процесс, который используют вирусы для облегчения их репликации и распространения. Следовательно, изменение pH этих органелл может мешать внутриклеточной вирусной активности. Авторы также утверждают, что повышенный pH сети транс-Гольджи может изменять гликозилирование рецептора ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE 2), фермента клеточной поверхности, с которым, как полагают, связывается SAS-CoV-2.Следовательно, гликозилирование рецептора может препятствовать связыванию SARS-CoV-2 с клетками-хозяевами.

    Poschet et al обнаружили, что инкубация клеток IB3-1 CF со 100 мкМ азитромицина приводит к значительному снижению уровней фермента под названием фурин (p <0,01) (14). Считается, что SARS-CoV-2 обладает фуриноподобным сайтом расщепления в белке-шипе (15), белке, который облегчает проникновение вируса в клетки-хозяева. Возможно, что азитромицин препятствует расщеплению белка-шипа, предотвращая проникновение вируса в клетки-хозяева.

    Макролидные антибиотики, как полагают, снижают выработку провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 и TNF-альфа (4). Poschet и др. также обнаружили, что обработка CF-клеток азитромицином от 1 до 100 мкМ снижает базальные уровни секреции IL-8 (14). Таким образом, макролиды могут уменьшить провоспалительное состояние, вызванное инфекцией SARS-CoV-2, что в конечном итоге может привести к острому респираторному дистресс-синдрому.

    ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ МАКРОЛИДОВ
    Общие побочные эффекты, связанные с макролидными антибиотиками, включают желудочно-кишечные расстройства, головокружение, головную боль, нарушение слуха, бессонницу, нарушение зрения и кожные реакции (16).Нечасто эти препараты могут быть связаны с удлинением интервала QT, среди других побочных эффектов (16). Следует соблюдать осторожность, если макролиды назначаются пациентам, которые могут быть предрасположены к удлинению интервала QT (16). Кроме того, азитромицин следует с осторожностью или вовсе избегать у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью (16).

    На основании данных, выявленных в этом обзоре, мы не знаем, отличается ли профиль побочных эффектов макролидов при использовании в контексте COVID-19.

    Недавние исследования оценили побочные эффекты, вызываемые комбинацией азитромицина и гидроксихлорохина. Анализ медицинских карт 956 374 пациентов выявил значительно повышенный риск сердечно-сосудистой смертности, боли в груди и сердечной недостаточности у пациентов, получавших азитромицин и гидроксихлорохин, по сравнению с одним гидроксихлорохином (17). Эти результаты не являются специфическими для контекста заболевания COVID-19, но указывают на то, что неблагоприятные сердечно-сосудистые события более вероятны при сочетании гидроксихлорохина и азитромицина.

    ВЫВОДЫ
    Учитывая, что многие клиницисты уже используют макролиды для лечения COVID-19 не по назначению, не прибегая к надежным доказательствам безопасности или эффективности, существует острая необходимость в хорошо проведенных рандомизированных клинических испытаниях в этой области. В идеале эти испытания должны быть двойными слепыми и должны обеспечивать сбор и регистрацию данных о безопасности. Результаты таких исследований помогут направить клиническую практику во время этой пандемии.

    Поскольку гидроксихлорохин и макролидные антибиотики могут увеличивать интервал QT, сочетание этих методов лечения увеличивает этот риск.Мы не нашли точных доказательств эффективности этой комбинации и не привели данных о безопасности, оценивающих эту комбинацию лечения COVID-19. Мы бы посоветовали проявлять крайнюю осторожность клиницистам, применяющим этот подход вне рамок научных исследований. Мы не выявили каких-либо исследований, в которых оценивалось бы использование макролидов в качестве самостоятельного лечения, и поэтому мы не можем определить безопасность или эффективность только макролидов в качестве лечения COVID-19. Однако в контексте подозрения на бактериальную инфекцию, осложнившую COVID-19, мы понимаем, что врачи могут назначить антибиотики макролидов в соответствии со своими местными / национальными рекомендациями по противомикробным препаратам.

    Заявление об ограничении ответственности : Эта статья не рецензировалась; он не должен заменять индивидуальное клиническое суждение, и следует проверять цитируемые источники. Мнения, выраженные в этом комментарии, отражают точку зрения авторов, а не обязательно точку зрения принимающего учреждения, NHS, NIHR или Департамента здравоохранения и социального обеспечения. Взгляды не заменяют профессиональные медицинские консультации.

    АВТОРЫ
    Dr Kome Gbinigie MA (Cantab), MB BChir, MRCGP, DRCOG, DfSRH, PGCert (Health Research)
    Коме — врач общей практики и доктор-исследователь из Отделения первичной медико-санитарной помощи Наффилда Оксфордского университета
    Адрес электронной почты автора, ответственного за переписку: Огенекоме[email protected]
    Д-р Керстин Фри Бакалавр, магистр, доктор философии (Оксон)
    Керстин — научный сотрудник группы изучения поведения в отношении здоровья Департамента первичной медико-санитарной помощи Наффилдского университета Оксфордского университета

    ПОДТВЕРЖДЕНИЕ
    Мы хотели бы поблагодарить Ниа Робертс за ее помощь с условиями поиска для поиска в базе данных.

    УСЛОВИЯ ПОИСКА
    PubMed: (коронавирус * [Заголовок] ИЛИ короновирус * [Заголовок] ИЛИ коронавирус * [Заголовок] ИЛИ
    коронавирус * [Заголовок] ИЛИ коронавирус * [Заголовок] ИЛИ коронавирус * [Заголовок] ИЛИ
    «Коронавирус» [сетка] ИЛИ «Коронавирусные инфекции» [сетка] ИЛИ «Уханьский коронавирус»
    [Дополнительная концепция] ИЛИ «Коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома
    2» [дополнительная концепция] ИЛИ COVID-19 [Все поля] ИЛИ CORVID -19 [Все поля] ИЛИ «2019nCoV» [Все поля] ИЛИ «2019-nCoV» [Все поля] ИЛИ WN-CoV [Все поля] ИЛИ nCoV [Все поля] ИЛИ «SARS-CoV-2» [Все поля] ИЛИ HCoV-19 [Все поля] ИЛИ «новый коронавирус» [Все поля]) И (макролид * ИЛИ азитромицин ИЛИ спирамицин ИЛИ кларитромицин ИЛИ эритромицин ИЛИ антибиотик *)
    Поездка: (коронавирус ИЛИ covid-19) И (макролид * ИЛИ азитромицин ИЛИ спирамицин ИЛИ кларитромицин ИЛИ эритромицин)
    Medrxiv: (коронавирус ИЛИ covid-19 ИЛИ «SARS-CoV-2») И (макролид * ИЛИ азитромицин ИЛИ кларитромицин ИЛИ эритромицин ИЛИ антибиотик *)
    Google Ученый: (коронавирус ИЛИ covid-19 ИЛИ 2019 nCoV ИЛИ 2019-nCov ИЛИ WN-cov ИЛИ nCoV ИЛИ SARS-CoV-2 ИЛИ HCov-19) И (макролид * ИЛИ азитромицин ИЛИ спирамицин ИЛИ кларитромицин ИЛИ эритромицин ИЛИ антибиотик *)
    Google : (коронавирус ИЛИ covid 19 ИЛИ SARS-CoV-2) И (макролид * ИЛИ азитромицин ИЛИ кларитромицин ИЛИ эритромицин ИЛИ спирамицин)

    ССЫЛКИ

    1. Британский национальный формуляр.Обзор макролидов [Доступно по адресу: https://bnf.nice.org.uk/treatment-summary/macrolides.html.
    2. Sermo. Методология Sermo [Доступно по адресу: https://www.sermo.com/methodology/.
    3. Sermo. Критические результаты: исследование барометра Sermo COVID-19 в реальном времени. Волна I: 25-27 марта. 2020 [Доступно по адресу: https://public-cdn.sermo.com/covid19/c8/be4e/4edbd4/dbd4ba4ac5a3b3d9a479f99cc5/wave-i-sermo-covid-19-global-analysis-final.pdf.
    4. Мин Дж.Й., Чан Й.Дж. Макролидная терапия при респираторных вирусных инфекциях.Медиаторы Inflamm. 2012; 2012: 649570.
    5. Миямото Д., Хасэгава С., Сривилайджароен Н., Инсакмонгкон С., Хирамацу Х., Такахаши Т. и др. Кларитромицин подавляет продукцию вируса потомства из клеток-хозяев, инфицированных вирусом гриппа человека. Биол Фарм Булл. 2008; 31 (2): 217-22.
    6. Tran DH, Sugamata R, Hirose T, Suzuki S, Noguchi Y, Sugawara A, et al. Азитромицин, 15-членный макролидный антибиотик, подавляет инфекцию вируса гриппа A (h2N1) pdm09, препятствуя процессу интернализации вируса.J Antibiot (Токио). 2019; 72 (10): 759-68.
    7. Bosseboeuf E, Aubry M, Nhan T., Pina J, Rolain J, Raoult D. и др. Азитромицин подавляет репликацию вируса Зика. J Antivir Antiretrovir. 2018; 10: 6-11.
    8. Араби Ю.М., Диб А.М., Аль-Хамид Ф., Мандура И., Альмехлафи Г.А., Синди А.А. и др. Макролиды у тяжелобольных пациентов с ближневосточным респираторным синдромом. Int J Infect Dis. 2019; 81: 184-90.
    9. Андреаниа Дж., Ле Бидеауа М., Дюфлота И., Джардота П., Ролланда С., Боксбергера М. и др.Тестирование гидроксихлорохина и азитромицина in vitro на SARS-CoV-2 показывает 1 синергетический эффект 2. легкие. 2020; 21:22.
    10. Touret F, Gilles M, Barral K, Nougairède A, Decroly E, de Lamballerie X и др. Скрининг in vitro одобренной FDA химической библиотеки выявляет потенциальные ингибиторы репликации SARS-CoV-2. bioRxiv. 2020.
    11. Gautret P, Lagier JC, Parola P, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B и др. Гидроксихлорохин и азитромицин для лечения COVID-19: результаты открытого нерандомизированного клинического исследования.Международный журнал противомикробных средств. 2020: 105949.
    12. Gbinigie K, Frie K. Следует ли использовать хлорохин и гидроксихлорохин для лечения COVID-19? Быстрый обзор. BJGP открыт. 2020.
    13. Dumas-Mallet E, Button KS, Boraud T, Gonon F, Munafo MR. Низкая статистическая мощность в биомедицине: обзор трех областей исследований на людях. R Soc Open Sci. 2017; 4 (2): 160254.
    14. Poschet J, Perkett E, Timmins G, Deretic V. Азитромицин и ципрофлоксацин оказывают хлорохиноподобное действие на респираторные эпителиальные клетки.bioRxiv. 2020.
    15. Coutard B, Valle C, de Lamballerie X, Canard B, Seidah NG, Decroly E. Спайковый гликопротеин нового коронавируса 2019-nCoV содержит фурин-подобный сайт расщепления, отсутствующий в CoV той же клады. Antiviral Res. 2020; 176: 104742.
    16. Британский национальный формуляр. Азитромицин [Доступно по адресу: https://bnf.nice.org.uk/drug/azithromycin.html.
    17. Lane JC, Weaver J, Kostka K, Duarte-Salles T., Abrahao MTF, Alghoul H, et al. Безопасность гидроксихлорохина, отдельно и в комбинации с азитромицином, в свете быстрого повсеместного использования COVID-19: многонациональное, сетевое когортное и самоконтролируемое исследование серии случаев.medRxiv. 2020.

    Macrolide — wikidoc

    Главный редактор: C. Майкл Гибсон, M.S., M.D. [1]

    Файл: Clarithromycin.svg
    Файл: Roxithromycin.svg

    Обзор

    Макролиды представляют собой группу лекарств (обычно антибиотиков), активность которых обусловлена ​​наличием макролидного кольца , большого макроциклического лактонового кольца, к которому могут быть присоединены один или несколько дезоксисахаров, обычно кладиноза и дезозамин.Лактоновые кольца обычно 14, 15 или 16-членные. Макролиды относятся к классу поликетидов натуральных продуктов.

    участников

    Антибиотики общие макролиды

    Макролиды развития

    Кетолиды

    Кетолиды — это новый класс антибиотиков, структурно связанных с макролидами. Они используются для борьбы с инфекциями дыхательных путей, вызванными устойчивыми к макролидам бактериями.

    Другие включают спирамицин (используемый для лечения токсоплазмоза), ансамицин, олеандомицин, карбомицин и тилоцин.

    Макролиды, не являющиеся антибиотиками

    Препарат такролимус (Програф), который используется в качестве иммунодепрессанта, также является макролидом. Он имеет активность, аналогичную циклоспорину.

    Токсичные макролиды

    Были выделены и охарактеризованы различные токсичные макролиды, продуцируемые бактериями, такие как миколактоны.

    использует

    Антибиотики-макролиды используются для лечения таких инфекций, как инфекции дыхательных путей и мягких тканей. Антимикробный спектр макролидов немного шире, чем у пенициллина, и поэтому макролиды являются обычным заменителем для пациентов с аллергией на пенициллин.Бета-гемолитические стрептококки, пневмококки, стафилококки и энтерококки обычно чувствительны к макролидам. В отличие от пенициллина, макролиды показали свою эффективность против микоплазм, микобактерий, некоторых риккетсий и хламидий.

    Механизм действия

    Механизм действия макролидов заключается в ингибировании биосинтеза бактериального белка путем обратимого связывания с субъединицей 50S бактериальной рибосомы, тем самым подавляя транслокацию пептидил тРНК. Это действие в основном бактериостатическое, но в высоких концентрациях оно также может быть бактерицидным.Макролиды имеют тенденцию накапливаться в лейкоцитах и ​​поэтому действительно переносятся в очаг инфекции.

    Новый неантибиотический противовоспалительный эффект 14-членных макролидов был обнаружен в Японии (Kudo S. et al.), Который особенно эффективен в улучшении контроля диффузного панбронхиолита (DPB). Исследования противовоспалительных свойств макролидного кольца продолжаются.

    Сопротивление

    Основным средством устойчивости бактерий к макролидам является посттранскрипционное метилирование 23S бактериальной рибосомной РНК.Эта приобретенная устойчивость может быть либо плазмидной, либо хромосомной, то есть путем мутации, и приводит к перекрестной устойчивости к макролидам, линкозамидам и стрептограминам (фенотип устойчивости к MLS).

    Два других типа приобретенной устойчивости, которые редко наблюдаются, включают продукцию ферментов, инактивирующих лекарство (эстеразы или киназы), а также продукцию активных АТФ-зависимых белков оттока, которые транспортируют лекарство за пределы клетки.

    Побочные эффекты

    В недавней статье British Medical Journal подчеркивается, что комбинация макролидов и статинов (используемых для снижения холестерина) не рекомендуется и может привести к истощающей миопатии.Это связано с тем, что макролиды являются мощными ингибиторами системы цитохрома P450, особенно CYP3A4. Макролиды также обладают классным эффектом удлинения интервала QT. Макролиды подвергаются энтерогепатической рециркуляции; то есть лекарство всасывается в кишечнике и направляется в печень только для того, чтобы выводиться в двенадцатиперстную кишку с желчью из [[печени]. Это может привести к накоплению продукта в системе, вызывающему тошноту.

    Список литературы

    • Макролидные антибиотики: химия, биология и практика, 2-е издание, изд.Сатоши Омура, 2002 , Academic Press.

    Внешние ссылки

    Шаблон: GlycopeptideAntiBio

    Шаблон: Ссылка FA

    ar: ماكرولايد
    de: Makrolide
    fo: Макролид
    это: Макролид
    nl: Макролидный антибиотик
    fi: Makrolidi
    св: Макролид

    Шаблон: Jb1

    Шаблон: Источники WikiDoc

    (PDF) История и обзор азитромицина и COVID-19

    Азитромицин при COVID-19

    Автор: Франк Валентин, доктор медицины

    28.03.2020

    Клинические испытания и COVID-19

    Клинические испытания, в которые набирают участников

    Безопасность и эффективность гидроксихлорохина, ассоциированного

    С азитромицином в вирусе SARS-Cov-2 (Коалиция-I)

    Описание исследования: Исследование COALITION I направлено на сравнение стандартного лечения

    , гидроксихлорохина плюс 9000

    с азитромицином и азитромицином. монотерапия для лечения госпитализированных пациентов с COVID-19.

    КОАЛИЦИЯ Я наберу 630 пациентов с COVID-19

    (210 на группу). Порядковой конечной точкой статуса через 15 дней будет первичная конечная точка

    .

    I. Экспериментальная группа: гидроксихлорохин после рандомизации,

    гидроксихлорохин [400 мг 2 раза в день, 12/12 часов] в течение 07 дней.

    II. Экспериментальная группа: гидроксихлорохин + азитромицин. После рандомизации

    , гидроксихлорохин [400 мг 2 раза в день, 12/12 часов] +

    азитромицин [500 мг 1 раз в день]) в течение 07 дней.

    III. Без вмешательства: контроль, стандартный протокол лечения

    инфекции 2019-nCoV.

    Клиническое испытание

    должно закончиться 30 августа 2020 г.

    Безопасность и эффективность гидроксихлорохина, связанного с азитромицином

    в отношении вируса SARS-CoV2 (Alliance Covid-19 Brasil II)

    В этом клиническом испытании начнется набор 440 пациентов, начиная с этого

    в следующий понедельник, 25 марта 2020 г. Ответственная сторона — Hospital Israelita

    Albert Einstein, это клиническое испытание фазы 3.Его описание

    будет оценивать эффективность и безопасность использования гидроксихлорохина

    в сочетании с азитромицином по сравнению с монотерапией гидроксихлорохином в

    клиническая эволюция по порядковой шкале 7 баллов у взрослых пациентов

    , госпитализированных с пневмонией, вызванной инфекцией, вызванной вирус SARS-CoV2 в

    Бразилия.

    1. Группа вмешательства: гидроксихлорохин + азитромицин. После рандомизации

    гидроксихлорохин [400 мг 2 раза в день, 12/12 часов] +

    азитромицин [500 мг 1 раз в день]) в течение 10 дней.Стандартное лечение составляет

    согласно протоколу лечения инфекции 2019-nCoV.

    2. Группа активного контроля: гидроксихлорохин. После рандомизации

    гидроксихлорохина [400 мг 2 раза в день, 12/12 часов] в течение 10 дней. Стандартное лечение

    соответствует протоколу лечения инфекции 2019-nCoV

    .

    Клиническое испытание

    завершится 30 августа 2020 г.

    Способ действия (MOA) макролидных антибиотиков

    Способ действия макролидных антибиотиков

    Примечания к классу

    от Science Prof Online

    , каждый из которых оказывает различный тип ингибирующего эффекта, который специфически воздействует на бактерии.Бактериальные клетки прокариотичны; примитивные клетки, которые значительно отличаются от эукариотических клеток человека.
    Макролиды оказывают бактерицидное действие, препятствуя белковому взаимодействию.

    Резюме статьи: Антибиотики — это химиотерапевтические агенты, используемые для подавления или уничтожения бактерий. Но как макролиды уничтожают эти микробы, не повреждая наши клетки?

    MOA макролидных антибиотиков

    У вас есть бесплатный доступ к большой коллекции материалов, используемых во вводном курсе микробиологии на уровне колледжа.Виртуальный класс микробиологии предоставляет широкий спектр бесплатных образовательных ресурсов, включая лекции в PowerPoint, учебные руководства, контрольные вопросы и практические контрольные вопросы.

    Последнее обновление страницы: 5/2014

    SPO — это БЕСПЛАТНЫЙ веб-сайт по естественнонаучному образованию. Пожертвования — это ключ к тому, чтобы мы могли показывать на этом ресурсе меньше рекламы.

    Помогите, пожалуйста!

    (Эта ссылка для пожертвований использует PayPal для безопасного соединения.)

    Эта статья является частью серии антибиотиков MOA.Каждая статья этой серии посвящена определенному классу антибиотиков и включает следующую информацию:

    ДОМАШНИЙ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЙ ЭКСПЕРИМЕНТ ИЗ SPO

    Агар TSY с образцом из грязной посуды сверху (обратите внимание на выросшие колонии бактерий) и образец из вымытая посуда на дне.

    Источники и ресурсы

    • Бауман, Р. (2014) Микробиология с болезнями по таксономии. Пирсон Бенджамин Каммингс.
    • Парк Таларо, К. (2008) Основы микробиологии, Макгроу Хилл.
    • список специфических антибиотиков, которые попадают в класс (общие и фирменные наименования)
    • тип инфекции, против которой класс антибиотиков
    • тип бактерий, подавленных или убитых
    • плюсов и минусов использования класса антибиотиков

    Основные классы антибиотиков

    Макролидные антибиотики

    Эритромицин и близкие к нему антибиотики называются макролидами.К ним относятся следующие обычно назначаемые антибиотики:

    • азитромицин (Зитромакс®, Зитромакс®, Сумамед®)
    • кларитромицин (Биаксин®)
    • диритромицин
    • 3
    • Роитромицин Rulid®, Surlid®, Roxid®)

    Некоторыми из последних добавок группы макролидов являются азитромицин и кларитромицин. Они действуют так же, как и другие макролиды, но обычно более эффективны с меньшим количеством побочных эффектов.

    Механизм действия

    Макролиды проявляют свой антибиотический эффект, необратимо связываясь с 50S субъединицей бактериальных рибосом. Рибосомы — это белковые фабрики клетки, и, связываясь с рибосомой, макролиды ингибируют транслокацию тРНК во время трансляции

    (производство белков под управлением ДНК). Хотя клетки человека также имеют рибосомы, эти фабрики эукариотических клеточных белков отличаются по размеру и структуре от рибосом прокариот.

    Это действие в основном бактериостатическое, что означает подавление роста и размножения бактерий, в отличие от бактерицидных антибиотиков, которые непосредственно убивают бактерии. Макролиды могут быть бактерицидными в высоких концентрациях.

    Типы инфекций Макролиды используются против

    Макролидные антибиотики используются для лечения инфекций дыхательных путей, половых органов, желудочно-кишечного тракта и мягких тканей, вызванных штаммами бактерий, чувствительных к этому классу антибиотиков.

    Антимикробный спектр макролидов

    Эти препараты, как и пенициллин, эффективны против бета-гемолитических стрептококков , пневмококков, стафилококков и энтерококков . Однако макролиды эффективны против немного более широкого круга бактерий, чем пенициллин, включая Mycoplasma , Mycobacteria , некоторые риккетсии и хламидии.

    Побочные эффекты макролидов

    Макролиды с меньшей вероятностью вызывают проблемы с аллергией, чем пенициллины и цефалоспорины, и обычно используются у пациентов с аллергией на пенициллин.Макролидные антибиотики могут вызывать раздражение желудка.

    * Информация в этой статье не предназначена для использования для самодиагностики или лечения болезни. Если вы заболели, обратитесь за помощью к квалифицированному медицинскому работнику, а не к компьютеру.

    Агар TSY, засеянный Staphylococcus . На этой среде появляются три диска чувствительности к антибиотикам: бацитрацин, эритромицин и тетрациклин (по часовой стрелке сверху). Обратите внимание на «зону ингибирования» вокруг каждого диска с антибиотиком.Чем больше зона подавления бактерий, тем эффективнее антибиотик против бактерий.

    Эритромицин: макролидное кольцо — это лактон (циклический эфир) в верхнем левом углу.

    Оценка качества стационарного лечения в национальной больнице при сепсисе (SEP-1): Рекомендации рабочей группы с участием многих заинтересованных сторон по соответствующим антибиотикам для лечения сепсиса | Клинические инфекционные болезни

    Аннотация

    Центр услуг Medicare и Medicaid в июле 2015 года включил в Программу отчетности по качеству стационарных больных в рамках Программы раннего ведения больных с тяжелым сепсисом / септическим шоком (SEP-1), чтобы помочь решить проблему высокой смертности и высоких затрат, связанных с сепсисом.Показатель эффективности SEP-1 требует, помимо других важных вмешательств, своевременного назначения антибиотиков пациентам с сепсисом или септическим шоком. Рабочая группа с участием многих заинтересованных сторон признает необходимость SEP-1, но твердо убеждена в том, что несколько антибиотиков, перечисленных в таблицах антибиотиков для SEP-1, не подходят, и использование этих антибиотиков, как это предусмотрено мерой SEP-1, не согласуется с разумное использование противомикробных препаратов. Чтобы способствовать правильному использованию противомикробных препаратов и бороться с устойчивостью к противомикробным препаратам, рабочая группа предоставляет рекомендации по соответствующим антибиотикам для лечения сепсиса.

    Согласно статистическому бюллетеню № 204 проекта «Стоимость и использование здравоохранения», сепсис был самым дорогостоящим лечением среди всех плательщиков и второй по частоте причиной госпитализации в 2013 г. [1]. Устойчивые к антибиотикам инфекции усложнили задачу оптимального лечения сепсиса, вызывая 2 миллиона заболеваний и около 23000 смертей ежегодно в Соединенных Штатах [2]. Учитывая затраты, а также высокий уровень смертности (182 242 случая смерти от сепсиса в 2014 г.), необходимы целенаправленные усилия для улучшения результатов лечения сепсиса.

    В историческом исследовании 2001 г. Rivers et al. Продемонстрировали, что ранняя целенаправленная терапия для лечения тяжелого сепсиса и септического шока в отделениях неотложной помощи оказала значительное влияние на смертность [3]. В результате полученных результатов и при поддержке Кампании по борьбе с сепсисом доктор Риверс и его соответствующее учреждение, больница Генри Форда, сотрудничали с Обществом реаниматологии (SCCM), Американским обществом инфекционных болезней (IDSA) и врачами скорой помощи, чтобы разработать критерий качества «Тяжелый сепсис и септический шок: пакет управления» (SEP-1) [4].С целью поддержки действенного, действенного и своевременного оказания высококачественной помощи при сепсисе в июле 2015 года Центры медицинских услуг и услуг Medicaid ( CMS) со сроком исполнения с октября 2016 г. [5].

    SEP-1 — это составной показатель с абстрагированием из диаграммы, который рассчитывает эффективность на основе завершения нескольких вмешательств в соответствии со спецификациями меры SEP-1, подробно описанными в Руководстве по спецификациям для показателей качества стационарных пациентов национальных больниц, опубликованном Объединенной комиссией.Спецификации меры SEP-1 включают, среди других жизненно важных аспектов лечения сепсиса, своевременное введение определенного перечисленного антибиотика широкого спектра действия [6]. Это требование является серьезной проблемой для нескольких медицинских специализированных обществ и привело к совместному письму Американского колледжа врачей неотложной помощи (ACEP), SCCM и IDSA в CMS [7] в августе 2015 года, в котором подчеркивались непредвиденные последствия требования администрации конкретных перечисленных антибиотиков широкого спектра действия для пациентов с тяжелым сепсисом, у которых имеется известная инфекция, которая лучше реагирует на конкретный антибиотик или антибиотики, не указанные в прилагаемых таблицах.Решая эти проблемы, в июле 2016 года CMS внесла поправки в элемент данных SEP-1 «Выбор введения антибиотика широкого спектра действия или другого антибиотика», включив в него следующую формулировку:

    «Если внутривенный антибиотик из таблицы 5.0 или соответствующая комбинация внутривенного введения. антибиотики из Таблицы 5.1 не начинаются и не назначаются в течение 3 часов после появления тяжелого сепсиса, но имеется отчет лаборатории или документация врача / APN / PA, указывающая, что возбудитель и чувствительность известны (см. исключение для Clostridium difficile ) и внутривенный антибиотик, определенный как подходящий для лечения возбудителя болезни, вводится в течение 3 часов после появления тяжелого сепсиса, выберите значение «1».”[6]

    Мы ценим действия, предпринятые CMS, чтобы позволить врачам принимать индивидуальные клинические решения при лечении пациентов с сепсисом. Мы согласны с необходимостью SEP-1 и требованием к нему своевременного назначения соответствующих антибиотиков пациентам с сепсисом или септическим шоком. Однако мы полагаем, что не все антибиотики, перечисленные в SEP-1 (Таблица 5.0: Монотерапия антибиотиками, сепсис, Таблица комбинированной антибиотикотерапии; Таблица 5.1: Переход на универсальный антибиотик / торговое название), являются подходящими, и что использование антибиотиков описано меры SEP-1 не всегда соответствуют разумному контролю над противомикробными препаратами.Мы также осознаем сложность ситуации, которую CMS должна решить, чтобы снизить высокий уровень смертности и расходы, связанные с сепсисом. Необходимо найти тонкий баланс между использованием показателей клинического качества для стандартизации помощи в соответствии с передовой практикой, а также предоставлением врачам возможности применить свой клинический опыт для решения уникальных клинических ситуаций, с которыми они сталкиваются.

    Хотя это исключение необходимо и не наказывает больницы или врачей за введение антибиотика, не указанного в таблицах антибиотиков SEP-1, необходимы дальнейшие усилия по продвижению практики использования противомикробных препаратов для борьбы с растущими проблемами устойчивости к антибиотикам, нежелательных лекарственных препаратов. события и повышенный риск C.difficile инфекции. Эта необходимость была подчеркнута в Национальном плане действий по борьбе с устойчивыми к антибиотикам бактериями, разработанном Белым домом в марте 2015 года [8], а также в предлагаемом правиле для условий участия в больницах Medicare и Medicaid, опубликованном в июне 2016 года [9].

    МОДИФИКАЦИЯ ТАБЛИЦ АНТИБИОТИКОВ ДЛЯ ПРОЦЕССА И РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОЧЕЙ ГРУППЫ SEP-1

    Признавая необходимость содействия разумному использованию антибиотиков при лечении сепсиса, IDSA в мае 2016 г. созвала рабочую группу с участием многих заинтересованных сторон для решения вышеупомянутых проблем.Модификация таблиц антибиотиков для рабочей группы SEP-1 (MATS WG) состояла из 1 представителя от ACEP, 2 от SCCM, 1 от Общества больничной медицины и 2 от IDSA с целью повышения безопасности пациентов путем содействия оптимальному использованию. антибиотиков. Конкретные цели Рабочей группы MATS заключались в том, чтобы оценить и при необходимости пересмотреть содержание таблиц антибиотиков, приведенных в SEP-1, чтобы обеспечить соответствующее эмпирическое лечение сепсиса.

    Для оценки текущих таблиц антибиотиков, указанных для SEP-1 (Таблица 5.0: монотерапия антибиотиками, сепсис, таблица комбинированной антибиотикотерапии; Таблица 5.1: Пересечение дженериков / торговых наименований антибиотиков, Сепсис), членов Рабочей группы MATS попросили заполнить анкету, подтверждающую их одобрение или неодобрение для каждого антибиотика, перечисленного в Таблице 5.0, и каждой комбинации классов антибиотиков, перечисленных в Таблице комбинированной антибиотикотерапии. В дополнение к распространению опроса среди рабочей группы MATS, была запрошена обратная связь от заинтересованных сторон, не являющихся рабочими группами, в каждом соответствующем профессиональном сообществе.

    Всего в опросе приняли участие 12 респондентов. В Таблице 5.0 было проанализировано 14 антибиотиков. Из 14 монотерапевтических антибиотиков 9 получили одобрение большинства респондентов, 3 антибиотика не были одобрены (ампициллин-сульбактам, левофлоксацин, моксифлоксацин) и 2 антибиотика (эртапенем, тикарциллин-клавуланат) получили одинаковое количество голосов как одобрение, так и неодобрение. Респонденты опроса указали на общую обеспокоенность большой устойчивостью к антибиотикам, почему ампициллин-сульбактам, левофлоксацин и моксифлоксацин не были одобрены. Устойчивость Escherichia coli к ампициллин-сульбактаму наблюдалась в многочисленных исследованиях [10–13]. Было показано, что левофлоксацин эффективен против многих патогенов, а именно пневмонии, вызываемой видом Haemophilus [14]; однако устойчивость к левофлоксацину наблюдалась у Haemophilus influenzae [15, 16], Pseudomonas aeruginosa и E. coli [17]. Аналогичным образом было показано, что моксифлоксацин обладает очень высокой устойчивостью при C.difficile [18]. Что касается антибиотиков, которые привели к ничьей, рабочая группа MATS снова была опрошена для достижения консенсуса только по эртапенему, поскольку тикарциллин-клавуланат (тиментин) был прекращен из-за проблем с безопасностью [19]. В конечном итоге Эртапенем был одобрен для включения рабочей группой. Респондентов также попросили предоставить предложения по монотерапии антибиотиками, не указанными в таблице 5.0. Рабочая группа MATS предложила 2 антибиотика для включения в пересмотренную Таблицу 5.0 (цефтазидим-авибактам, цефтолозан-тазобактам).

    Таблица комбинированной антибиотикотерапии позволяет использовать в общей сложности 21 комбинацию класса антибиотиков. Из общего количества комбинаций 10 были одобрены большинством респондентов. Комбинации класса антибиотиков, не одобренные для эмпирического лечения сепсиса, состояли из любых комбинаций с макролидами или ципрофлоксацином, а также из конкретных комбинаций азтреонама с цефалоспоринами и аминогликозидов с внутривенным клиндамицином. Макролидные антибиотики, применяемые преимущественно в качестве первой линии лечения внебольничных инфекций дыхательных путей, вызванных Mycoplasma pneumoniae , показали высокую устойчивость M.pneumoniae в Азии и умеренный уровень резистентности в Европе и США [20]. Более того, устойчивость к макролидам у Streptococcus pneumoniae неуклонно растет с 1990-х годов [21]. Наконец, макролидный антибиотик телитромицин (Кетек), указанный в таблице 5.1 для SEP-1, был прекращен по коммерческим причинам [22]. У ципрофлоксацина также наблюдается увеличение клинической неэффективности, особенно при нозокомиальной грамотрицательной бактериемии [23]. Кроме того, как часть более крупного класса фторхинолонов к антибиотикам, устойчивость к ципрофлоксацину остается высокой среди многих изолятов, включая устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus , P.aeruginosa , E. coli , анаэробы и другие патогены, обнаруженные в отделениях интенсивной терапии [24]. В связи с уменьшением эффективности доступных антибиотиков и нехваткой разработки новых антибиотиков ограничение использования эффективных антибиотиков с относительно низким уровнем резистентности является обязательным для сохранения эффективных антибиотиков. Обеспокоенность по поводу увеличения резистентности и адекватного охвата патогенов была названа причиной того, почему комбинации азтреонама [25] с цефалоспоринами [26] и аминогликозидов [27] с внутривенным (IV) клиндамицином [28] не были одобрены рабочей группой.Более того, комбинация аминогликозидов и клиндамицина IV считается менее эффективной при лечении внутрибрюшных инфекций по сравнению с β-лактамными антибиотиками, а также опасениями возможных побочных эффектов, включая нефротоксичность, ототоксичность и псевдомембранозный колит [29]. ].

    МОДИФИКАЦИЯ ТАБЛИЦ АНТИБИОТИКОВ ДЛЯ РЕКОМЕНДАЦИЙ РАБОЧЕЙ ГРУППЫ SEP-1

    В результате работы Рабочей группы MATS мы с уважением представляем наши рекомендации для Таблицы 5.0: Монотерапия антибиотиками в Таблице 1, Таблица комбинированной антибиотикотерапии в Таблице 2 и Таблица 5.1: Пересечение родовых антибиотиков / торговых наименований в Таблице 3. Рекомендации Рабочей группы MATS приведены рядом со спецификациями антибиотиков SEP-1, подробно описанными в Руководстве по спецификациям. для национальных больничных показателей качества выписки с 1 июля 2016 г. (3 квартал 2016 г.) по 31 декабря 2016 г. (4 квартал 2016 г.) версия 5.1.

    Таблица 1.

    Сравнение модификации таблиц антибиотиков для тяжелого сепсиса и септического шока: пакет управления (SEP-1) Рекомендации рабочей группы со спецификациями антибиотиков для таблицы 5.0: Антибиотики для монотерапии, сепсис Версия 5.1

    Версия 5.1 Антибиотики для монотерапии для общего названия SEP-1
    .
    MATS WG Рекомендации Общее название
    .
    Ампициллина / сульбакты Удалены
    Цефепят Цефепит
    Цефотаксит Цефотаксит
    Цефтаролина fosamil Цефтаролина fosamil
    Цефтазидит цефтазидят
    цефтриаксон цефтриаксон
    Дорипенем Дорипенем
    Эртапенем Эртапенем
    имипенем / циластатин имипенем-циластатин
    левофлоксацин Удалены
    Меропенем Меропенем
    Моксифлоксацин Удалено
    Пиперациллин-тазобактам Пиперациллин-тазобактам
    Клавуланиллин Удалено
    Цефтазидим-авибактам
    Цефтолозан-тазобактам
    Версия 5.1 Монотерапевтические антибиотики для общего названия SEP-1
    .
    MATS WG Рекомендации Общее название
    .
    Ампициллина / сульбакты Удалены
    Цефепят Цефепит
    Цефотаксит Цефотаксит
    Цефтаролина fosamil Цефтаролина fosamil
    Цефтазидит цефтазидят
    цефтриаксон цефтриаксон
    Дорипенем Дорипенем
    Эртапенем Эртапенем
    имипенем / циластатин имипенем-циластатин
    левофлоксацин Удалены
    Меропенем Меропенем
    Моксифлоксацин Удалено
    Пиперациллин-тазобактам Пиперациллин-тазобактам
    Клавуланиллин Удалено
    Цефтазидим-авибактам
    Цефтолозан-тазобактам

    Таблица 1.

    Сравнение модификации таблиц антибиотиков для тяжелого сепсиса и септического шока: пакет управления (SEP-1) Рекомендации рабочей группы со спецификациями антибиотиков для таблицы 5.0: Антибиотики для монотерапии, версия 5.1 для сепсиса

    Версия 5.1 Антибиотики для монотерапии для дженериков SEP-1 Имя
    .
    MATS WG Рекомендации Общее название
    .
    Ампициллина / сульбакты Удалены
    Цефепят Цефепит
    Цефотаксит Цефотаксит
    Цефтаролина fosamil Цефтаролина fosamil
    Цефтазидит цефтазидят
    цефтриаксон цефтриаксон
    Дорипенем Дорипенем
    Эртапенем Эртапенем
    имипенем / циластатин имипенем-циластатин
    левофлоксацин Удалены
    Меропенем Меропенем
    Моксифлоксацин Удалено
    Пиперациллин-тазобактам Пиперациллин-тазобактам
    Клавуланиллин Удалено
    Цефтазидим-авибактам
    Цефтолозан-тазобактам
    Версия 5.1 Монотерапевтические антибиотики для общего названия SEP-1
    .
    MATS WG Рекомендации Общее название
    .
    Ампициллина / сульбакты Удалены
    Цефепят Цефепит
    Цефотаксит Цефотаксит
    Цефтаролина fosamil Цефтаролина fosamil
    Цефтазидит цефтазидят
    цефтриаксон цефтриаксон
    Дорипенем Дорипенем
    Эртапенем Эртапенем
    имипенем / циластатин имипенем-циластатин
    левофлоксацин Удалены
    Меропенем Меропенем
    Моксифлоксацин Удалено
    Пиперациллин-тазобактам Пиперациллин-тазобактам
    Клавуланиллин Удалено
    Цефтазидим-авибактам
    Цефтолозан-тазобактам

    Таблица 2.

    Сравнение модификации таблиц антибиотиков для тяжелого сепсиса и септического шока: пакет управления (SEP-1) Рекомендации рабочей группы со спецификациями антибиотиков для комбинированной антибиотикотерапии. Таблица Версия 5.1

    9157

    45

    45

    G100746 9100 M 743

    Версия 5.1 Таблица комбинированной антибиотикотерапии для SEP-1
    .
    Колонка A Колонка B
    Аминогликозиды OR + Цефалоспорины (первого и второго поколений) OR
    Aztreoncin

    D D D 6 D Aztreonaccin IV ИЛИ
    Гликопептиды ИЛИ
    Линезолид ИЛИ
    Макролиды ИЛИ
    Пенициллины
    Таблица 9457 A945 9407 Колонка

    MATS WG Комбинированная антибиотикотерапия 907 Колонка

    MATS WG Таблица 907 OR Колонка A Колонка B
    Аминогликозиды + Цефалоспорины OR Азтреонам + Даптомицин

    Daptomycin OR

    Гликопептиды OR Линезолид OR
    Линезолид OR Пенициллины OR
    Пенициллины Клиндамицин IV
    9157

    45

    45

    G100746 9100 M 743

    8 907.1 Таблица комбинированной антибиотикотерапии для SEP-1
    .
    Колонка A Колонка B
    Аминогликозиды OR + Цефалоспорины (первого и второго поколений) OR
    Aztreoncin

    D D D 6 D Aztreonaccin IV ИЛИ
    Гликопептиды ИЛИ
    Линезолид ИЛИ
    Макролиды ИЛИ
    Пенициллины
    Таблица 9457 A945 9407 Колонка

    MATS WG Комбинированная антибиотикотерапия 907 Колонка

    MATS WG Таблица 907 OR Колонка A Колонка B
    Аминогликозиды + Цефалоспорины OR Азтреонам + Даптомицин

    Daptomycin OR

    Гликопептиды ИЛИ Линезолид ИЛИ
    Линезолид ИЛИ Пенициллины ИЛИ
    Пенициллины Клиндамицин IV

    Таблица 2.

    Сравнение модификации таблиц антибиотиков для тяжелого сепсиса и септического шока: пакет управления (SEP-1) Рекомендации рабочей группы со спецификациями антибиотиков для комбинированной антибиотикотерапии. Таблица Версия 5.1

    9157

    45

    45

    G100746 9100 M 743

    Версия 5.1 Таблица комбинированной антибиотикотерапии для SEP-1
    .
    Колонка A Колонка B
    Аминогликозиды OR + Цефалоспорины (первого и второго поколений) OR
    Aztreoncin

    D D D 6 D Aztreonaccin IV ИЛИ
    Гликопептиды ИЛИ
    Линезолид ИЛИ
    Макролиды ИЛИ
    Пенициллины
    Таблица 9457 A945 9407 Колонка

    MATS WG Комбинированная антибиотикотерапия 907 Колонка

    MATS WG Таблица 907 OR Колонка A Колонка B
    Аминогликозиды + Цефалоспорины OR Азтреонам + Даптомицин

    Daptomycin OR

    Гликопептиды OR Линезолид OR
    Линезолид OR Пенициллины OR
    Пенициллины Клиндамицин IV
    9157

    45

    45

    G100746 9100 M 743

    8 907.1 Таблица комбинированной антибиотикотерапии для SEP-1
    .
    Колонка A Колонка B
    Аминогликозиды OR + Цефалоспорины (первого и второго поколений) OR
    Aztreoncin

    D D D 6 D Aztreonaccin IV ИЛИ
    Гликопептиды ИЛИ
    Линезолид ИЛИ
    Макролиды ИЛИ
    Пенициллины
    Таблица 9457 A945 9407 Колонка

    MATS WG Комбинированная антибиотикотерапия 907 Колонка

    MATS WG Таблица 907 OR Колонка A Колонка B
    Аминогликозиды + Цефалоспорины OR Азтреонам + Даптомицин

    Daptomycin OR

    Гликопептиды OR Линезолид OR
    Линезолид OR Пенициллины OR
    Пенициллины Клиндамицин IV

    Таблица 3.

    Сравнение модификации таблиц антибиотиков при тяжелом сепсисе и септическом шоке: пакет управления (SEP-1) Рекомендация рабочей группы со спецификациями антибиотиков для таблицы 5.1: Переход на общий антибиотик / торговое название, версия 5.1 для сепсиса

    Ciproxin Удалено 9407

    9100 в

    907 43

    Зитрон 1 Общий переход антибиотика для общего названия SEP-1
    . Ciproxin Удалено 9407

    9100 в

    907 43

    Зитрон
    Версия 5.1 Общий переход на антибиотик для общего имени SEP-1
    .
    MATS WG Рекомендации Общее название
    .
    Аминогликозиды
    Амикацин Амикацин
    Garamycin Удалены
    Гентамицин Гентамицин
    канамицин канамицин
    Kantrex Удалены
    Nebcin Удалены
    тобрамицина тобрамицина
    Азтреонам
    Azactam Удалены
    Азтреонам Азтреонам
    Цефалоспорины
    Анцеф Удалено
    Цефазолин Цефазолин
    Цефотан Удалено
    Цефотетан Удалены
    Cefoxitin Cefoxitin
    Ceftin Удалены
    Цефуроксим Цефуроксим
    Mefoxin Удалены
    Ципрофлоксацин
    Ципро Удалено
    Ciprobay Удалено
    Ципрофлоксацин Удалено

    Клиндамицин Клиндамицин
    Даптомицин
    Кубицин Удалено
    Даптомицин
    гликопептидах
    Targocid Удалены
    Тейкопланин Тейкопланин
    Телаванцина Телаванцина
    Vancocin Удалено
    Ванкомицин Ванкомицина
    Vibativ Удалено
    Линезолид
    Линезолид Линезолид
    Zyvox 9045 9045 Удалено7 9045 9045

    9045 9045

    9045 9469

    Эритроцин Удалено
    Эритромицин Удалено
    Erythroped Удалено
    Кетек Удалено
    Сумамед Удалено
    Телитромицин Удалено
    Зитрон 41
    9045

    Пенициллины
    Ампициллин Ампициллин
    Нафциллин Нафциллин
    Оксациллин G0746

    Оксациллин Оксациллин 7469
    MATS WG Рекомендации Общее название
    .
    Аминогликозиды
    Амикацин Амикацин
    Garamycin Удалены
    Гентамицин Гентамицин
    канамицин канамицин
    Kantrex Удалены
    Nebcin Удалены
    тобрамицина тобрамицина
    Азтреонам
    Azactam Удалены
    Азтреонам Азтреонам
    Цефалоспорины
    Анцеф Удалено
    Цефазолин Цефазолин
    Цефотан Удалено
    Цефотетан Удалены
    Cefoxitin Cefoxitin
    Ceftin Удалены
    Цефуроксим Цефуроксим
    Mefoxin Удалены
    Ципрофлоксацин
    Ципро Удалено
    Ciprobay Удалено
    Ципрофлоксацин Удалено

    Клиндамицин Клиндамицин
    Даптомицин
    Кубицин Удалено
    Даптомицин
    гликопептидах
    Targocid Удалены
    Тейкопланин Тейкопланин
    Телаванцина Телаванцина
    Vancocin Удалено
    Ванкомицин Ванкомицина
    Vibativ Удалено
    Линезолид
    Линезолид Линезолид
    Zyvox 9045 9045 Удалено7 9045 9045

    9045 9045

    9045 9469

    Эритроцин Удалено
    Эритромицин Удалено
    Erythroped Удалено
    Кетек Удалено
    Сумамед Удалено
    Телитромицин Удалено
    Зитрон 41
    9045

    Пенициллины
    Ампициллин Ампициллин
    Нафциллин Нафциллин
    Оксациллин Оксациллин 7
    Пенициллин G100745

    Сравнение модификации таблиц антибиотиков при тяжелом сепсисе и септическом шоке: пакет управления (SEP-1) Рекомендация рабочей группы со спецификациями антибиотиков для таблицы 5.1: Переход на общий антибиотик / торговое название, версия 5.1 для сепсиса

    Ciproxin Удалено 9407

    9100 в

    907 43

    Зитрон 1 Общий переход антибиотика для общего названия SEP-1
    . Ciproxin Удалено 9407

    9100 в

    907 43

    Зитрон

    911

    9 Спецификации измерения SEP-1, мы считаем добавлением цефотетана в Таблицу 5.1 (дженерик антибиотика / торговая марка Crosswalk) не подходит. Цефотетан в основном применяется в качестве хирургического профилактического средства и приводит к высокому уровню инфекций в области хирургического вмешательства [30]; кроме того, IDSA рекомендовала не применять цефотетан для лечения внебольничных внутрибрюшных инфекций у взрослых из-за возрастающей резистентности [31]. Поэтому мы настоятельно рекомендуем CMS удалить цефотетан из Таблицы 5.1.

    Мы ценим усилия, предпринятые CMS для решения серьезной проблемы сепсиса, и надеемся, что предложенные нами модификации будут учтены.Мы приветствуем дальнейшее обсуждение с CMS и другими заинтересованными сторонами вопросов, связанных с мерой SEP-1.

    Примечание

    Возможный конфликт интересов . C. M. C. был президентом Общества реаниматологии в 2015 году, и эта организация перечислила деньги Университету Эмори за время, проведенное в этой должности. Авторы представили форму ICMJE для раскрытия информации о потенциальных конфликтах интересов. Выявлены конфликты, которые редакция считает относящимися к содержанию рукописи.

    Список литературы

    3.

    Реки

    E

    ,

    Нгуен

    Б

    ,

    Хавстад

    S

    и другие.
    ;

    Группа сотрудничества по ранней целенаправленной терапии

    .

    Ранняя целенаправленная терапия тяжелого сепсиса и септического шока

    .

    N Engl J Med

    2001

    ;

    345

    :

    1368

    77

    .5.

    Центры услуг Medicare и Medicaid

    .

    Программа Medicare; Перспективные системы оплаты больничных стационаров для больниц неотложной помощи и перспективная система оплаты больниц длительного лечения и ставки на 2015 финансовый год

    .

    Реестр Федеральной резервной системы

    2014

    ;

    79

    :

    50236

    41

    .9.

    Центры услуг Medicare и Medicaid

    .

    программы Medicare и medicaid; изменения в больницах и больницах критического доступа (CAH) для продвижения инноваций, гибкости и улучшения ухода за пациентами

    .

    Реестр Федеральной резервной системы

    2016

    ;

    81

    :

    39448

    80

    .10.

    Кэй

    кс

    ,

    Харрис

    н.э.

    ,

    Золото

    H

    ,

    Кармели

    Я

    .

    Факторы риска восстановления устойчивости к ампициллин-сульбактаму Escherichia coli у госпитализированных пациентов

    .

    Противомикробные агенты Chemother

    2000

    ;

    44

    :

    1004

    9

    .11.

    Оливер

    А

    ,

    Перес-Васкес

    м

    ,

    Мартинес-Феррер

    м

    ,

    Бакеро

    Ф

    ,

    Де Рафаэль

    л

    ,

    Кантон

    R

    .

    Исследование чувствительности к ампициллин-сульбактаму и амоксициллин-клавуланату изолятов Escherichia coli с различными фенотипами устойчивости к бета-лактамам

    .

    Противомикробные агенты Chemother

    1999

    ;

    43

    :

    862

    7

    .12.

    Mendonça

    N

    ,

    Leitão

    Дж

    ,

    Manageiro

    В

    ,

    Феррейра

    E

    ,

    Caniça

    м

    .

    Распространение бета-лактамазы расширенного спектра CTX-M, продуцирующей Escherichia coli клинических изолятов в сообществе и внутрибольничном окружении в Португалии

    .

    Противомикробные агенты Chemother

    2007

    ;

    51

    :

    1946

    55

    . 13.

    Томсон

    кс

    ,

    Вебер

    DA

    ,

    Шлифовальные машины

    CC

    ,

    Шлифовальные машины

    WE

    Младший

    .

    Продукция бета-лактамаз у представителей семейства Enterobacteriaceae и устойчивость к комбинациям ингибиторов бета-лактамных ферментов

    .

    Противомикробные агенты Chemother

    1990

    ;

    34

    :

    622

    7

    . 14.

    Яян

    Дж

    ,

    Гебремедхин

    Б

    ,

    Раше

    К

    .

    Отсутствие развития устойчивости к ципрофлоксацину у видов Haemophilus , связанных с пневмонией, в течение 10-летнего исследования

    .

    BMC Инфекция Dis

    2015

    ;

    15

    :

    514

    .15.

    Куо

    SC

    ,

    Чен

    ПК

    ,

    Шиау

    YR

    и другие.

    Устойчивый к левофлоксацину Haemophilus influenzae , Тайвань, 2004-2010 гг.

    .

    Emerg Infect Dis

    2014

    ;

    20

    :

    1386

    90

    . 16.

    Чанг

    CM

    ,

    Лодердейл

    TL

    ,

    Ли

    HC

    и другие.

    Колонизация устойчивых к фторхинолонам клеток Haemophilus influenzae среди жителей домов престарелых на юге Тайваня

    .

    J Hosp Infect

    2010

    ;

    75

    :

    304

    8

    . 17.

    Яян

    Дж

    ,

    Гебремедхин

    Б

    ,

    Раше

    К

    .

    Устойчивость к антибиотикам Pseudomonas aeruginosa при пневмонии в одном университетском больничном центре в Германии за 10-летний период

    .

    PLoS One

    2015

    ;

    10

    :

    e0139836

    . 18.

    Снайдман

    DR

    ,

    Макдермотт

    LA

    ,

    Якобус

    NV

    и другие.

    Национальное дозорное эпиднадзорное исследование в США по эпидемиологии Clostridium difficile -ассоциированных диарейных изолятов и их чувствительности к фидаксомицину

    .

    Противомикробные агенты Chemother

    2015

    ;

    59

    :

    6437

    43

    .20.

    Перейре

    S

    ,

    Горет

    Дж

    ,

    Bébéar

    С

    .

    Mycoplasma pneumoniae : современные знания о резистентности к макролидам и лечении

    .

    Передний микробиол

    2016

    ;

    7

    :

    974

    . 23.

    Слигл

    WI

    ,

    Драган

    т

    ,

    Смит

    SW

    .

    Нозокомиальная грамотрицательная бактериемия в отделении интенсивной терапии: эпидемиология, чувствительность к противомикробным препаратам и исходы

    .

    Int J Заражение Dis

    2015

    ;

    37

    :

    129

    34

    .24.

    Дальхофф

    А

    .

    Глобальная эпидемиология устойчивости к фторхинолонам и значение для клинического использования

    .

    Междисциплинарная перспектива Infect Dis

    2012

    ;

    2012

    :

    976273

    .25.

    Газник

    фунтов

    ,

    Фишман

    НЕТ

    ,

    Начамкин

    я

    .

    Факторы риска и влияние инфекции или колонизации устойчивым к азтреонаму Pseudomonas aeruginosa

    .

    Инфекционный контроль Hosp Epidemiol

    2007

    ;

    28

    :

    1175

    80

    . 26.

    Ха

    К

    ,

    Кан

    CI

    ,

    Ким

    Дж

    и другие.

    Факторы риска и результаты лечения инфекции кровотока, вызванной устойчивыми к цефалоспоринам видами Enterobacter расширенного спектра у взрослых больных раком

    .

    Диагностика микробиологических инфекций

    2014

    ;

    78

    :

    172

    7

    0,27.

    Лабби

    кДж

    ,

    Гарно-Цодикова

    S

    .

    Стратегии преодоления действия ферментов, модифицирующих аминогликозиды, для лечения устойчивых бактериальных инфекций

    .

    Future Med Chem

    2013

    ;

    5

    :

    1285

    309

    . 28.

    Кадена

    Дж

    ,

    Sreeramoju

    ,

    Наир

    S

    ,

    Энао-Мартинес

    А

    ,

    Йоргенсен

    Дж

    ,

    Паттерсон

    JE

    .

    Устойчивый к клиндамицину, устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus : эпидемиологические и молекулярные характеристики и связанные с ними клинические факторы

    .

    Диагностика микробиологических инфекций

    2012

    ;

    74

    :

    16

    21

    ,29.

    Falagas

    ME

    ,

    Matthaiou

    DK

    ,

    Карвели

    EA

    ,

    Пеппас

    G

    .

    Мета-анализ: рандомизированные контролируемые испытания клиндамицина / аминогликозида по сравнению с монотерапией бета-лактамом для лечения внутрибрюшных инфекций

    .

    Алимент Фармакол Тер

    2007

    ;

    25

    :

    537

    56

    .30.

    Уилсон

    SE

    ,

    Турпин

    RS

    ,

    Кумар

    РН

    и другие.

    Сравнительная стоимость эртапенема и цефотетана для профилактики при плановой колоректальной хирургии

    .

    Хирургическая инфекция

    2008

    ;

    9

    :

    349

    56

    .31.

    Соломкин

    JS

    ,

    Mazuski

    JE

    ,

    Брэдли

    JS

    и другие.

    Диагностика и лечение осложненных внутрибрюшных инфекций у взрослых и детей: рекомендации Общества хирургических инфекций и Общества инфекционных болезней Америки

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    2021 © Все права защищены.
    Версия 5.1 Общий переход на антибиотик для общего имени SEP-1
    .
    MATS WG Рекомендации Общее название
    .
    Аминогликозиды
    Амикацин Амикацин
    Garamycin Удалены
    Гентамицин Гентамицин
    канамицин канамицин
    Kantrex Удалены
    Nebcin Удалены
    тобрамицина тобрамицина
    Азтреонам
    Azactam Удалены
    Азтреонам Азтреонам
    Цефалоспорины
    Анцеф Удалено
    Цефазолин Цефазолин
    Цефотан Удалено
    Цефотетан Удалены
    Cefoxitin Cefoxitin
    Ceftin Удалены
    Цефуроксим Цефуроксим
    Mefoxin Удалены
    Ципрофлоксацин
    Ципро Удалено
    Ciprobay Удалено
    Ципрофлоксацин Удалено

    Клиндамицин Клиндамицин
    Даптомицин
    Кубицин Удалено
    Даптомицин
    гликопептидах
    Targocid Удалены
    Тейкопланин Тейкопланин
    Телаванцина Телаванцина
    Vancocin Удалено
    Ванкомицин Ванкомицина
    Vibativ Удалено
    Линезолид
    Линезолид Линезолид
    Zyvox 9045 9045 Удалено7 9045 9045

    9045 9045

    9045 9469

    Эритроцин Удалено
    Эритромицин Удалено
    Erythroped Удалено
    Кетек Удалено
    Сумамед Удалено
    Телитромицин Удалено
    Зитрон 41
    9045

    Пенициллины
    Ампициллин Ампициллин
    Нафциллин Нафциллин
    Оксациллин G0746

    Оксациллин Оксациллин 7469
    MATS WG Рекомендации Общее название
    .
    Аминогликозиды
    Амикацин Амикацин
    Garamycin Удалены
    Гентамицин Гентамицин
    канамицин канамицин
    Kantrex Удалены
    Nebcin Удалены
    тобрамицина тобрамицина
    Азтреонам
    Azactam Удалены
    Азтреонам Азтреонам
    Цефалоспорины
    Анцеф Удалено
    Цефазолин Цефазолин
    Цефотан Удалено
    Цефотетан Удалены
    Cefoxitin Cefoxitin
    Ceftin Удалены
    Цефуроксим Цефуроксим
    Mefoxin Удалены
    Ципрофлоксацин
    Ципро Удалено
    Ciprobay Удалено
    Ципрофлоксацин Удалено

    Клиндамицин Клиндамицин
    Даптомицин
    Кубицин Удалено
    Даптомицин
    гликопептидах
    Targocid Удалены
    Тейкопланин Тейкопланин
    Телаванцина Телаванцина
    Vancocin Удалено
    Ванкомицин Ванкомицина
    Vibativ Удалено
    Линезолид
    Линезолид Линезолид
    Zyvox 9045 9045 Удалено7 9045 9045

    9045 9045

    9045 9469

    Эритроцин Удалено
    Эритромицин Удалено
    Erythroped Удалено
    Кетек Удалено
    Сумамед Удалено
    Телитромицин Удалено
    Зитрон 41
    9045

    Пенициллин
    Ампициллин Ампициллин
    Нафциллин Нафциллин
    Оксациллин Оксациллин
    Оксациллин Оксациллин